Graves病合并甲狀腺毒癥性心臟病的影響因素及其預(yù)測價(jià)值

覃 苑，李冰川，孫文忠

（廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1.內(nèi)分泌代謝科；2.耳鼻咽喉－頭頸外科，柳州 545000；3.廣西甲狀腺腫瘤精準(zhǔn)防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，柳州 545000)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）80%以上由彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves 病）引起，高水平甲狀腺素對(duì)心臟機(jī)能產(chǎn)生毒性作用，引發(fā)甲狀腺毒癥性心臟病（thyrotoxic heart disease，THD）。THD 占甲亢患者的5%～10%，是導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]?，F(xiàn)有的研究已證實(shí)肌酸激酶、肌鈣蛋白、鈉尿肽水平可直接反映心肌損傷、心功能失代償程度[2-3]，但此時(shí)心臟往往已發(fā)生器質(zhì)性病變，治療效果不佳。在心肌損傷代償早期的眾多病理生理機(jī)制中，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激在心肌細(xì)胞的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)中起重要作用[4]。研究發(fā)現(xiàn)血尿酸、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,NLR）、紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width,RDW）作為炎性反應(yīng)的標(biāo)志物是主要心血管事件、心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-7]。高水平的甲狀腺素是否直接或間接地通過炎癥應(yīng)激途徑損傷心肌，目前相關(guān)的研究較少。本文旨在分析Graves 病合并THD 的影響因素及其預(yù)測價(jià)值，以期為THD的早期干預(yù)提供臨床指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、病例對(duì)照研究。選擇2017 年6 月至2020 年9 月廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的Graves 病合并THD 的患者為病例組（n=86 例），同時(shí)選擇同時(shí)期在本院收治的單純Graves 病患者為對(duì)照組（n=120 例）。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)照組符合Graves 病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，同時(shí)無原發(fā)性或繼發(fā)性的心臟疾??；（2）病例組符合美國心臟病協(xié)會(huì)制定的THD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（3）年齡≥18 周歲；（4）1個(gè)月內(nèi)未使用經(jīng)驗(yàn)證可影響本研究指標(biāo)的治療（如：抗心律失常藥物、碘造影劑、利尿劑、放射碘等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤、多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤、伴瘤內(nèi)分泌綜合征等疾病；（2）冠心病、肺心病、風(fēng)濕性心臟病等其他原因引起的心臟??；（3）血液疾病、風(fēng)濕免疫疾病、藥物、放化療、脾功能亢進(jìn)、急性感染、輸血等引起的，或不明原因引起的血細(xì)胞數(shù)量、分布異常；（4）妊娠、精神疾病患者；（5）臨床資料不完整者。本研究患者均已簽署知情同意書并經(jīng)過廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料收集與定義 收集患者性別、年齡、既往病史、體格檢查資料以及實(shí)驗(yàn)室檢查資料等?；颊咭话阗Y料通過本院電子病歷系統(tǒng)收集?？崭共杉庵莒o脈血，測定相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目[載脂蛋白A（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoA2）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）；促甲狀腺激素（TSH）；抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）；血尿酸；中性粒細(xì)胞；淋巴細(xì)胞；紅細(xì)胞分布寬度（RDW）]，需排除有溶血、凝血及脂血等情況的血液標(biāo)本，所有檢驗(yàn)項(xiàng)目及心電圖、心臟B 超及胸片等器械檢查由廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院相應(yīng)檢驗(yàn)科、醫(yī)技科室嚴(yán)格按照操作技術(shù)規(guī)程完成，并準(zhǔn)確記錄檢驗(yàn)時(shí)間及結(jié)果。NLR=中性粒細(xì)胞絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。心功能評(píng)估參照NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 3.5.1（https://www.r-project.org/）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25～P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析影響Graves病合并THD的因素，將單因素Logistic回歸分析P＜0.15的因素及專業(yè)上認(rèn)為可影響Graves 病合并THD 的因素納入多因素Logistic 回歸，并執(zhí)行逐步回歸。采用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評(píng)估各影響因素對(duì)Graves 病合并THD 的預(yù)測價(jià)值，計(jì)算ROC 曲線下面積（AUC）、準(zhǔn)確性、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入206 例患者進(jìn)行分析，其中病例組86例（41.7%），男女比例為：1∶3.29，平均（48.02±14.07）歲；對(duì)照組120 例（58.3%），男女比例為：1∶1.32，平均（45.31±11.39）歲。兩組臨床資料比較發(fā)現(xiàn)，無論是對(duì)照組還是病例組，女性占比均高于男性。性別、血尿酸、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR 和RDW 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 Graves 病合并THD 的影響因素分析 單因素Logistic 回歸結(jié)果顯示，性別、血尿酸、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR和RDW是影響Graves病合并THD的潛在因素（P＜0.05），見表2。將單因素分析中P＜0.15 的因素納入多因素Logistic 回歸，并執(zhí)行逐步回歸，發(fā)現(xiàn)年齡大（OR=1.06，95%CI:1.02～1.10，P=0.007）及血尿酸（OR=1.03,95%CI:1.02～1.04，P＜0.001）、NLR（OR=2.00,95%CI:1.27～3.16,P=0.003）和RDW（OR=1.66,95%CI:1.21～2.27，P=0.002）水平升高是Graves病合并THD的危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 影響Graves病合并THD的單因素Logistic回歸

表3 影響Graves病合并THD的多因素Logistic回歸分析

2.3 影響因素的診斷價(jià)值 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，年齡、血尿酸、NLR 和RDW 的截?cái)嘀捣謩e為47.5、368.0、1.323、13.65，相對(duì)應(yīng)的AUC 分別為0.569（95%CI:0.487～0.650）、0.924（95%CI:0.887～0.961）、0.726（95%CI:0.657～0.796）和0.708（95%CI:0.636～0.781），進(jìn)一步將年齡、血尿酸、NLR 和RDW 聯(lián)合診斷Graves 病合并THD，其診斷效能有所提高（AUC=0.960,95%CI:0.937～0.984），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4、圖1。

圖1 年齡、血尿酸、NLR 和RDW 預(yù)測Graves 病合并THD的ROC曲線

表4 年齡、血尿酸、NLR和RDW預(yù)測Graves病合并THD的價(jià)值

3 討論

目前臨床上，Graves 病患者符合THD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]時(shí)，心臟往往已發(fā)生惡性心律失常、心臟擴(kuò)大、心功能不全等不可逆轉(zhuǎn)的改變。若能及時(shí)診斷和治療，絕大多數(shù)的心臟病變可緩解甚至恢復(fù)正常。探尋早期預(yù)測THD的指標(biāo)，為臨床早期干預(yù)提供證據(jù)支持顯得尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡大及血尿酸、NLR和RDW水平高是THD的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），均對(duì)預(yù)測THD的發(fā)生有一定的價(jià)值，聯(lián)合這些因素可進(jìn)一步提高其預(yù)測效能。

甲亢狀態(tài)下腺苷三磷酸消耗量增加，產(chǎn)生大量腺嘌呤核糖核苷酸，通過嘌呤代謝造成尿酸水平升高；另外高水平的甲狀腺素通過抑制腎小管功能，降低尿酸的排泄量，進(jìn)一步升高血尿酸水平[10]，細(xì)胞內(nèi)過度累積的尿酸作為一種促氧化劑，激活I(lǐng)L-1β、IL-6、TNF-γ 等誘發(fā)心肌細(xì)胞溶解、凋亡及纖維化，導(dǎo)致心律失常及心肌重構(gòu)[4]。本研究的多因素Logistic 回歸分析也表明，血尿酸的升高是THD 的危險(xiǎn)因素，ROC曲線分析顯示，單一指標(biāo)中AUC最高的為血尿酸（AUC=0.924），是預(yù)測THD發(fā)生的可靠指標(biāo)。本研究對(duì)照組的血尿酸水平不高（本院參考值范圍：142～416 μmol/L），這與以往大多數(shù)研究結(jié)果不一致。產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能為：首先，本研究納入樣本量較少，未收集健康對(duì)照組進(jìn)行比較。其次，我們推測甲亢狀態(tài)與持續(xù)時(shí)間造成的缺氧應(yīng)激環(huán)境，可加速黃嘌呤氧化酶和脫氫酶的催化速度[11]，從而影響尿酸水平。Sato 等[12]研究曾發(fā)現(xiàn)Graves 病患者的腎血流明顯增加、尿酸清除率升高，血尿酸清除率增加可能會(huì)造成甲亢早期血尿酸水平一過性的正常。本研究顯示血尿酸的最佳截?cái)嘀禐?68.0 μmol/L，有較高的特異度和良好的敏感度。該結(jié)果提示血尿酸＞368.0 μmol/L的甲亢患者有可能是THD的潛在風(fēng)險(xiǎn)人群，單次心電圖的正常結(jié)果尚不能完全排除陣發(fā)性心律失常，若進(jìn)一步完善24 h動(dòng)態(tài)心電圖、心臟B超等檢查，可能會(huì)更加及時(shí)地評(píng)估心臟是否存在電重構(gòu)和心肌重構(gòu)的相關(guān)病變。此類患者臨床隨訪中，除了定期復(fù)查甲狀腺功能，亦要嚴(yán)密監(jiān)測血尿酸及重視心臟病變的篩查。

NLR作為一種復(fù)合炎癥標(biāo)記物，綜合反應(yīng)了以中性粒細(xì)胞為主的快速免疫途徑和以淋巴細(xì)胞為主的長期免疫途徑。本研究結(jié)果顯示，NLR作為危險(xiǎn)因素，在THD 的診斷上有較高的預(yù)測價(jià)值（AUC=0.726）。Erdal 等[13]發(fā)現(xiàn)甲亢應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體分泌大量的內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇激素，引起中性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，當(dāng)活化的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的多種蛋白水解酶濃度過高時(shí)，會(huì)激發(fā)氧自由基致心肌損傷、心功能受損，NLR 與心衰病死率呈正相關(guān)。ROC 曲線分析顯示NLR 截?cái)嘀禐?.323，敏感度為0.837，且臨床數(shù)據(jù)易獲得，計(jì)算簡單，可作為一個(gè)便捷的THD 篩查、預(yù)測工具。Ma等[14]在對(duì)152例輕度認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中觀察到，葉酸可以降低患者外周血炎性細(xì)胞因子水平，補(bǔ)充葉酸能否降低甲亢患者NLR水平，有待后續(xù)臨床觀察證實(shí)。

RDW 是紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，Rebrova等[15]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下累積的脂質(zhì)過氧化物可抑制紅細(xì)胞膜質(zhì)子泵的活性，細(xì)胞發(fā)生腫脹最終導(dǎo)致RDW 升高。本研究中RDW 升高是THD 的危險(xiǎn)因素，甲亢高代謝狀態(tài)引起機(jī)體缺氧，RDW改變所致的微循環(huán)障礙進(jìn)一步介導(dǎo)TNF-α、IL-6 等炎癥細(xì)胞的大量釋放，造成心肌損傷。RDW 作為血常規(guī)中一個(gè)固定參數(shù)，可成為THD 預(yù)測的簡易標(biāo)記（AUC=0.708）。Mohamed 等[16]和Seo 等[17]最近的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗、高血壓可導(dǎo)致RDW 升高，高水平的甲狀腺素拮抗胰島素、促交感神經(jīng)興奮，引起糖耐量異常、血壓升高。本研究中RDW 的最佳截?cái)嘀担?3.65%）可精細(xì)臨床對(duì)甲亢患者血糖、血壓干預(yù)的切入值，及時(shí)干預(yù)異常的代謝狀態(tài)，降低心臟損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

隨著年齡增大，心臟對(duì)甲狀腺激素毒性作用耐受性下降。Otto等[18]研究發(fā)現(xiàn)正常人群隨著年齡的增長，血尿酸水平有遞增趨勢。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究證實(shí)雌激素水平下降可能是導(dǎo)致絕經(jīng)后女性高尿酸血癥的重要原因[19]。本研究顯示，年齡的增加與Graves 病合并THD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系（OR=1.06，95%CI:1.02～1.10，P=0.007），年齡的最佳截?cái)嘀担?7.5 歲）處于女性圍絕經(jīng)期，雌激素水平波動(dòng)對(duì)尿酸代謝起著至關(guān)重要的作用。甲亢狀態(tài)下炎癥氧化應(yīng)激效應(yīng)放大，血尿酸和NLR、RDW通過不同的機(jī)制損傷心肌功能，進(jìn)一步將上述危險(xiǎn)因素聯(lián)合預(yù)測THD，其診斷效能有所提高（AUC=0.960），陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別達(dá)0.894（95%CI:0.829～0.960）、0.917（95%CI:0.868～0.966）。

本研究存在局限性，以下問題還有待解決：（1）本研究為單中心的病例對(duì)照研究，收集納入的樣本量較少，后續(xù)可進(jìn)行多中心、大量本的數(shù)據(jù)驗(yàn)證。增設(shè)正常對(duì)照組和治療前后對(duì)照組，以觀察疾病控制情況。（2）有病例對(duì)照研究[20]和橫斷面研究[21]已證明，甲亢的持續(xù)時(shí)間、療程長短可能與心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。由于本回顧性研究未能全面收集這些因素，可能會(huì)高估或低估年齡、血尿酸、NLR、RDW 等因素與THD 的真實(shí)關(guān)聯(lián)，但基于這些因素構(gòu)建的診斷模型的AUC 高達(dá)0.960，表明本研究的結(jié)果仍有一定的價(jià)值。（3）性激素水平影響氧化應(yīng)激的效應(yīng)，女性按絕經(jīng)情況分層之后，有待進(jìn)一步探討。（4）本研究尚未對(duì)血尿酸進(jìn)行腎功能校正，后續(xù)增加腎臟尿酸排泄率測定，可能有助于指導(dǎo)降尿酸藥物種類的選擇。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)年齡大及血尿酸、NLR和RDW水平高是THD的危險(xiǎn)因素，均對(duì)預(yù)測THD的發(fā)生有一定的價(jià)值。血尿酸、NLR 和RDW 為臨床上易獲取的檢驗(yàn)指標(biāo)，更便于疾病的預(yù)測和早期診斷，通過干預(yù)體內(nèi)炎性應(yīng)激狀態(tài)，降低危險(xiǎn)因素，可能對(duì)降低THD的發(fā)生具有一定的作用。