Ⅰ型子宮腺肌病患者放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)前應(yīng)用不同劑量米非司酮預(yù)處理療效比較

陳紅霞，陳 霞，丁雪松，劉夢(mèng)竹，楊靜秀

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港東方醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 連云港 222042)

子宮腺肌病(adenomyosis，AM)是婦科高發(fā)病,近年來(lái),AM在我國(guó)乃至亞洲地區(qū)的發(fā)病率逐年升高,且趨于年輕化。根據(jù)磁共振成像圖像上顯示的AM病灶的位置將其分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型，其中Ⅰ型與Ⅱ型較多見(jiàn)。Ⅱ型患者適宜在腹腔鏡下進(jìn)行AM病灶切除；Ⅰ型患者如無(wú)生育要求可行子宮內(nèi)膜切除，同時(shí)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；有生育要求、圍絕經(jīng)期、拒絕手術(shù)治療的患者只能采用非手術(shù)療法，單純的長(zhǎng)期藥物治療，不良反應(yīng)較多，療效不佳[1]。近年來(lái)，宮腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療AM的療效已被臨床醫(yī)師廣泛認(rèn)可，成為臨床一線治療方案[2-3]。但子宮明顯增大(宮腔深度>9 cm)的AM患者放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)后容易脫落，且易發(fā)生帶器妊娠[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，先應(yīng)用藥物縮小子宮，使宮腔深度≤8 cm時(shí)再放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)可減少其脫落的發(fā)生率[5-6]。目前，臨床上常用于縮小子宮的藥物有促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa)和米非司酮。GnRHa可降低患者的骨密度及雌激素，誘發(fā)骨質(zhì)疏松、血栓，增加體質(zhì)量，甚至導(dǎo)致卵巢早衰等，患者滿意度下降，且價(jià)格昂貴，患者不易接受[7]。徐肖文等[8]研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮(每日12.5 mg)可有效縮小AM患者子宮體積，療效與GnRHa相當(dāng)，且不影響骨密度，價(jià)格低廉，口服方便，患者容易接受。但關(guān)于使用米非司酮預(yù)處理來(lái)縮小子宮時(shí)如何選擇劑量和療程，國(guó)內(nèi)外學(xué)者尚未達(dá)成共識(shí)。因此，本研究采用不同劑量的米非司酮對(duì)子宮明顯增大的Ⅰ型AM患者放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)前進(jìn)行預(yù)處理，并進(jìn)行療效比較，以期為合理選擇米非司酮?jiǎng)┝刻峁﹨⒖肌?/p>

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2019 年5月連云港市市立東方醫(yī)院婦科門(mén)診及病房收治的子宮明顯增大且不愿接受手術(shù)治療的Ⅰ型AM患者150例為研究對(duì)象，按照數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為A組、B組和C組，每組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版中AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)Ⅰ型 AM[10]；(3)查體子宮大于孕 8 周，陰道超聲測(cè)量并行宮腔探測(cè)宮腔深度>9 cm；(4)診斷性刮宮病理組織學(xué)檢查排除子宮內(nèi)膜癌前病變和癌變；(5)經(jīng)產(chǎn)婦要求保留生育功能，無(wú)應(yīng)用米非司酮及宮內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)的禁忌證，自愿接受左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療；(6)患者神志清楚，無(wú)言語(yǔ)功能障礙；(7)自愿參加本次研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性痛經(jīng)，需要手術(shù)治療的Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型AM；(2)入組前6個(gè)月內(nèi)服用過(guò)免疫抑制劑及激素類(lèi)藥物或?qū)π约に赜杏绊懙乃幬铮蚣韧駻M接受過(guò)子宮病灶切除術(shù)者；(3)合并子宮肌瘤(直徑≥3 cm)、子宮內(nèi)膜息肉、宮頸口松弛、嚴(yán)重宮頸裂傷、子宮脫垂、先天性子宮異常；(4)有盆腔炎性疾病、下生殖道感染；(5)有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全或高血壓、糖尿病、血液病、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌或代謝性疾病、惡性腫瘤、精神病、意識(shí)障礙或言語(yǔ)交流障礙等病史；(6)妊娠期、哺乳期患者；(7)對(duì)米非司酮過(guò)敏者。3組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、痛經(jīng)時(shí)間、經(jīng)期、產(chǎn)次及人工流產(chǎn)次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港東方醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 3組患者基線資料的比較

1.2 治療方法3組患者均于月經(jīng)周期第1～3天開(kāi)始口服米非司酮(北京法莫斯達(dá)制藥科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143063)進(jìn)行預(yù)處理，每晚睡前服用1次。A組、B組和C組患者服用米非司酮的劑量分別為6.25、12.50、25.00 mg。用藥期間于月經(jīng)第3～5天來(lái)醫(yī)院進(jìn)行超聲檢查，測(cè)量宮腔深度及子宮體積，當(dāng)宮腔深度≤8 cm時(shí)，由專人在宮腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140088)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效分別于預(yù)處理前及預(yù)處理3 個(gè)月后監(jiān)測(cè)3組患者的宮腔深度、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量及痛經(jīng)疼痛程度。宮腔深度及子宮內(nèi)膜厚度由專人應(yīng)用SIEMEN400 型陰道超聲(美國(guó)ACUSON 公司)測(cè)量。子宮內(nèi)膜厚度于非出血期(在當(dāng)月月經(jīng)干凈1～3 d內(nèi))或閉經(jīng)患者B 超檢查卵泡<10 mm時(shí)(相當(dāng)于卵泡早期時(shí))進(jìn)行，應(yīng)用陰道超聲檢查縱切面測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度 (內(nèi)膜厚度指雙層厚度)。子宮體積(cm3)= π/6×子宮長(zhǎng)徑×前后徑×橫徑[11]；月經(jīng)量采用Higham推薦的月經(jīng)失血圖(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)評(píng)分法[12]進(jìn)行評(píng)定，依據(jù)每條衛(wèi)生巾血染的面積及月經(jīng)期間所用衛(wèi)生巾的數(shù)量來(lái)計(jì)算。血染面積占衛(wèi)生巾面積：≤1/3計(jì)1分，1/3～3/5計(jì)5分，>3/5計(jì)10分。遺失的血塊大?。盒∮?元硬幣為小血塊計(jì)1分，1元硬幣及以上為大血塊計(jì)5分。記錄每張衛(wèi)生巾的評(píng)分、使用數(shù)量，合計(jì)PBAC評(píng)分，評(píng)分越高表示月經(jīng)量越多，每月評(píng)分≥100分為月經(jīng)量過(guò)多[13]。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)[14]評(píng)估患者的痛經(jīng)程度，評(píng)分0～10 分，0分表示無(wú)痛，10分表示劇烈疼痛，分值越高表示疼痛越劇烈。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分別于預(yù)處理前及預(yù)處理3 個(gè)月后檢測(cè)3組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。有月經(jīng)患者于月經(jīng)第 3～5天清晨空腹采集外周靜脈血10 mL，3 000 r·min-1離心10 min后留取血清，置于-80 ℃冷藏室內(nèi)待檢。采用Olympus AU400全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀及相關(guān)試劑盒(日本OLYMPUS光學(xué)株式會(huì)社)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中雌二醇、孕酮、促卵泡生成素及糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。抽取患者空腹外周血1 mL，置于雅培血細(xì)胞分析儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)上測(cè)血紅蛋白水平。

1.3.3 藥物預(yù)處理時(shí)間及藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)每位患者藥物預(yù)處理時(shí)間，即口服米非司酮片后宮腔測(cè)定達(dá)到放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)(宮腔深度≤8 cm)所用的時(shí)間。門(mén)診或電話隨訪患者在服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能。

1.4 隨訪在置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)后第1次月經(jīng)來(lái)潮后來(lái)門(mén)診隨診，之后，在置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)后 6 個(gè)月內(nèi)每2個(gè)月隨診1次。每次行超聲探查宮內(nèi)左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)的位置，了解左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)有無(wú)移位、脫落，并記錄患者陰道有無(wú)出血情況。如左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)上緣至宮底內(nèi)膜的距離≥1 cm定義為下移，可在宮腔鏡直視下或超聲監(jiān)視下復(fù)位；如左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)縱臂超過(guò)子宮頸外口定義為脫落，則應(yīng)該取出[2]。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)置入后，如患者突然出現(xiàn)下腹疼痛或陰道出血量增加，應(yīng)警惕左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)移位或脫落。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較結(jié)果見(jiàn)表2。預(yù)處理前3組患者的宮腔深度、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評(píng)分及痛經(jīng)VAS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。預(yù)處理3個(gè)月后3組患者的宮腔深度、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評(píng)分及痛經(jīng)VAS評(píng)分低于預(yù)處理前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。預(yù)處理3個(gè)月后，B組和C組患者的宮腔深度、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評(píng)分及痛經(jīng)VAS評(píng)分均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組與C組各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 3組患者預(yù)處理前及預(yù)處理3個(gè)月后臨床療效的比較

2.2 3組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表3。預(yù)處理前3組患者的雌二醇、孕酮、促卵泡生成素、CA125及血紅蛋白水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者預(yù)處理3個(gè)月后的雌二醇、孕酮、促卵泡生成素、CA125水平低于預(yù)處理前，血紅蛋白水平高于預(yù)處理前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。預(yù)處理3個(gè)月后，B組和C組患者的雌二醇、孕酮、促卵泡生成素及CA125水平低于A組，血紅蛋白高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組患者的雌二醇、孕酮、促卵泡生成素及CA125水平低于B組，血紅蛋白高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 3組患者預(yù)處理前及預(yù)處理3個(gè)月后各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 3組患者米非司酮預(yù)處理時(shí)間比較A組、B組、C組患者米非司酮預(yù)處理時(shí)間分別為(211.7±23.0)、(171.7±24.6)、(164.6±17.2)d。A組患者米非司酮預(yù)處理時(shí)間長(zhǎng)于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.377、11.581，P<0.05)；B組與C組患者米非司酮預(yù)處理時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.679，P>0.05)。

2.4 3組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較米非司酮預(yù)處理過(guò)程中，A組患者出現(xiàn)潮熱出汗1例，肝功能異常1例，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為4.0%(2/50)；B組患者出現(xiàn)潮熱出汗2例，惡心2例，下腹痛1例，頭暈1例，乏力1例，肝功能異常2例，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為18.0%(9/50)；C組患者出現(xiàn)潮熱出汗5例，惡心4例，嘔吐1例，下腹痛3例，頭暈2例，乏力2例，肝功能異常4例，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為42.0%(21/50)。A組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.005，P<0.05)；B組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.857，P<0.05)。

2.5 3組患者使用左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)置入后6個(gè)月內(nèi)，A組患者發(fā)生陰道點(diǎn)滴出血10例，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)下移4例，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)脫落3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為34.0%(17/50)；B組患者發(fā)生陰道點(diǎn)滴出血5例，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)下移1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.0%(6/50)；C組患者發(fā)生陰道點(diǎn)滴出血3例，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)下移1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%(4/50)。B組和C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.832、10.187，P<0.05)；B組與C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.444，P>0.05)。

3 討論

AM為侵入子宮肌層的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)在性激素作用下反復(fù)出血、肌纖維結(jié)締組織增生形成的彌漫性或局限性病變[15]，多發(fā)于育齡期女性，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量過(guò)多、經(jīng)期延長(zhǎng)、月經(jīng)失調(diào)、進(jìn)行性痛經(jīng)、子宮增大且質(zhì)硬伴有壓痛、不育等。目前，雖然子宮切除術(shù)可避免復(fù)發(fā)，但其創(chuàng)傷較大，無(wú)法保留子宮。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)為軟而小巧的聚乙烯T型支架，其縱臂圓柱體儲(chǔ)藥庫(kù)內(nèi)含有左炔諾孕酮52 mg，置入宮腔后其表面被覆的二甲基硅氧烷膜可控制其穩(wěn)定地釋放低劑量左炔諾孕酮(20 μg·d-1)，使子宮內(nèi)膜對(duì)血液循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化和萎縮，從而使月經(jīng)量減少、痛經(jīng)得到緩解，已逐步成為治療AM的優(yōu)選方案[16]。但對(duì)于子宮明顯增大(宮腔深度>8 cm)的AM患者放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)前需要進(jìn)行縮小子宮的預(yù)處理。米非司酮作為一種強(qiáng)效孕激素受體拮抗劑，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合子宮內(nèi)膜的孕酮受體而達(dá)到阻斷孕酮的作用，阻斷子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的反應(yīng)，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分裂及腺上皮細(xì)胞增生，進(jìn)而導(dǎo)致在位或異位內(nèi)膜萎縮，并可縮小子宮體積[17]，可用于放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)前的預(yù)處理；其還對(duì)下丘腦、垂體、卵巢有可逆性的抑制作用，可抑制體內(nèi)雌二醇、孕酮的產(chǎn)生和釋放，抑制卵泡發(fā)育和排卵，繼而減少子宮動(dòng)脈及內(nèi)膜的血流量，達(dá)到控制子宮出血的目的[18]。但大劑量或長(zhǎng)期服用米非司酮會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)， 如潮熱出汗、惡心、嘔吐、下腹痛、頭暈、乏力及肝功能異常等。

本研究將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者分為3組，分別選用3種不同劑量的米非司酮進(jìn)行縮小子宮的預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B組和C組患者的雌二醇、孕酮、促卵泡生成素、CA125及血紅蛋白水平等各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均優(yōu)于A組，C組優(yōu)于B組，說(shuō)明米非司酮對(duì)AM患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響呈劑量依賴性，劑量越大，其對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響也越大。CA125為子宮內(nèi)膜與卵巢上皮細(xì)胞表面的膜抗原，AM患者的子宮內(nèi)膜可以分泌大量 CA125，血清 CA125水平可反映患者的療效及預(yù)后[19-20]。B組和C組患者的宮腔深度、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評(píng)分及痛經(jīng)VAS評(píng)分等臨床療效指標(biāo)均優(yōu)于A組，而B(niǎo)組與C組患者間各臨床療效指標(biāo)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示小劑量米非司酮(每日6.25 mg)對(duì)患者臨床療效指標(biāo)的改善不明顯；增加至B組日劑量后，上述療效指標(biāo)明顯改善；繼續(xù)增加至C組日劑量后，上述療效指標(biāo)并未發(fā)生明顯改善，這可能是因?yàn)檩^大劑量長(zhǎng)期服用米非司酮后表現(xiàn)出對(duì)抗孕激素作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生變厚，甚至誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌變[21]，該結(jié)果提示B組日劑量已經(jīng)達(dá)到了最佳劑量。本研究還發(fā)現(xiàn)，A組患者使用米非司酮預(yù)處理的時(shí)間長(zhǎng)于B組和C組，而B(niǎo)組與C組患者預(yù)處理的時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步說(shuō)明A組日劑量太小，增加至B組日劑量后，預(yù)處理時(shí)間有進(jìn)一步縮短的空間；繼續(xù)增加至C組日劑量后，預(yù)處理時(shí)間并無(wú)明顯縮短。但3組患者使用米非司酮產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率隨著日劑量的遞增而遞增，提示米非司酮的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，這與陳鋼等[22]的臨床研究相一致。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)置入后6個(gè)月內(nèi)，B組和C組患者因置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組，而B(niǎo)組與C組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證明A組日劑量太小，預(yù)處理療效不足；增加至B組日劑量后，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率下降；繼續(xù)增加至C組日劑量后，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率未進(jìn)一步降低。

綜上所述，對(duì)于Ⅰ型AM患者放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)前進(jìn)行藥物預(yù)處理，米非司酮每日6.25 mg的劑量太小，雖不良反應(yīng)較少，但療效得不到充分發(fā)揮；每日25.00 mg的劑量又太大，雖然療效明顯，但不良反應(yīng)較多。每日12.50 mg的劑量較為適宜，在保證充分療效的同時(shí)，不良反應(yīng)也能耐受，達(dá)到了療效與安全性的平衡。本研究存在以下不足：樣本含量較小，隨訪時(shí)限較短，置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)后并未繼續(xù)聯(lián)合應(yīng)用米非司酮等。置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)后繼續(xù)聯(lián)合應(yīng)用米非司酮是否會(huì)進(jìn)一步改善Ⅰ型AM患者的預(yù)后，減少或避免陰道點(diǎn)滴出血，降低左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)移位及脫落發(fā)生率，有待進(jìn)一步研究來(lái)探討。