Ⅲ期胃癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征及預(yù)后影響因素*

李紅羽，夏英，韋四喜，杜洪，袁婷，金泳，黃海，***

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550004；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，貴州 貴陽(yáng) 550001；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 臨床檢驗(yàn)中心，貴州 貴陽(yáng) 550004)

胃癌(gastric cancer，GC)是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球的發(fā)病率及死亡率分別位居惡性腫瘤第5位及第3位[1]。有研究顯示，超過(guò)80%的GC患者在診斷時(shí)已被確診為進(jìn)展期GC[2]。目前，GC根治術(shù)仍是GC有效的治療方式，基于D2擴(kuò)大淋巴結(jié)切除術(shù)(the extended lymphadenectomy，D2)的GC根治術(shù)作為進(jìn)展期GC的主要外科治療手段，可提高患者生存率[3-4]。早期GC根治術(shù)后5年生存率可達(dá)90%左右[5]，但Ⅲ期GC患者術(shù)后生存率及預(yù)后因素尚不明確。因此，本研究選取181例Ⅲ期GC患者的臨床病理資料，探討影響Ⅲ期GC患者根治術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素及預(yù)后影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月—2020年11月胃腸外科收治的經(jīng)手術(shù)、術(shù)后病理確診的Ⅲ期GC患者為研究對(duì)象，要求符合：(1)術(shù)前經(jīng)胃鏡、病理組織學(xué)檢查明確診斷GC；(2)術(shù)前經(jīng)上腹部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或增強(qiáng)CT等檢查明確無(wú)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移且腫瘤未侵犯胰腺、肝臟、脾臟及結(jié)腸等臨近臟器；(3)均行GCD2根治術(shù)；(4)術(shù)后病理診斷符合Tumor-Node-Metastasis(TNM)分期為Ⅲ期的GC患者；(5)臨床資料及數(shù)據(jù)完整；(6)無(wú)術(shù)前放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)殘GC；(2)合并結(jié)直腸癌等其他惡性腫瘤；(3)胃間質(zhì)瘤；(4)臨床及隨訪資料缺失；(5)合并血液系統(tǒng)疾病、慢性肝病等基礎(chǔ)慢性疾病患者。共納入Ⅲ期GC患者181例，男性117例(65%)、女性64例(35%)，年齡33～88歲、平均(61.51±11.42)歲。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料 收集Ⅲ期GC患者一般臨床資料，性別、年齡、TNM分期、病理N分期、腫瘤部位等。

1.2.2臨床指標(biāo)檢測(cè) 分別于D2根治術(shù)前1周、術(shù)后明確診斷轉(zhuǎn)移時(shí)采集Ⅲ期GC患者空腹靜脈全血3～5 mL，采用邁瑞6800血球分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)全血樣本中的白細(xì)胞(white blood cells，WBC)、紅細(xì)胞(red blood cells，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelets，PLT)；外周靜脈全血以3 000 r/min低溫離心10 min，取上層血清采用羅氏Cobas c702全自動(dòng)生化分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]檢測(cè)血清總蛋白(total protein，TP)和白蛋白(albumin，ALB)；采用羅氏 Cobas e602發(fā)光免疫分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]檢測(cè)血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153，CA153)、糖類抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)。

1.2.3隨訪信息 隨訪方法包括Ⅲ期GC患者門診定期復(fù)查、電話隨訪及住院電子病例系統(tǒng)查閱等，內(nèi)容包括復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與否[根據(jù)胃鏡檢查、腹水脫落細(xì)胞檢查、影像學(xué)檢查(腹部增強(qiáng)CT或全身PET-CT)或開(kāi)腹探查病理結(jié)果做出臨床診斷]、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位和時(shí)間、生存狀態(tài)和時(shí)間(手術(shù)時(shí)間至死亡或截止隨訪時(shí)間)；隨訪截止日期為2020年12月31日，隨訪時(shí)間范圍2～80個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間

181例行GC根治術(shù)的Ⅲ期GC患者于術(shù)后不同時(shí)間出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者30例(復(fù)發(fā)率16.57%)，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位分為局部復(fù)發(fā)4例、腹膜種植6例及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20例；局部復(fù)發(fā)包括吻合口3例、腹膜后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例，腹膜轉(zhuǎn)移包括腹膜腹腔轉(zhuǎn)移4例、盆腔轉(zhuǎn)移2例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20例(肝臟9例、肺臟1例、胰腺4例、腎上腺3例及骨3例)；患者復(fù)發(fā)時(shí)間結(jié)果表明，Ⅲ期GC患者于術(shù)后0～12個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)病例占50%，術(shù)后13～24個(gè)月復(fù)發(fā)占40%，24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)比例占90%。見(jiàn)表1。

表1 Ⅲ期GC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位和時(shí)間[n(%)]

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)術(shù)后是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，181例Ⅲ期GC患者分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=30)與無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=151)，結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)前血清TP、ALB水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組Ⅲ期GC患者轉(zhuǎn)移后血清CEA、CA125及CA199水平均高于轉(zhuǎn)移前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組Ⅲ期GC患者術(shù)前的血液生化指標(biāo)

表3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組Ⅲ期GC患者轉(zhuǎn)移前、后血清CEA、CA125及CA199水平[M(P25,P75)]

2.3 Ⅲ期GC術(shù)后生存預(yù)后因素分析

Cox單因素分析結(jié)果顯示，GCTNM分期(P=0.041)、病理N分期(P=0.033)、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(P<0.001)、術(shù)前血清CA125(P=0.002)、CA199(P=0.045)水平是影響Ⅲ期GC患者術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素；而患者性別、年齡、腫瘤部位、術(shù)前血清CA242、AFP、CEA水平不是影響Ⅲ期GC術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素(P>0.05)。多因素Cox分析結(jié)果則表明，術(shù)前血清CA125水平、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是Ⅲ期GC患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其中，術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的2.613倍(95%CI為 1.576～4.333)，患者術(shù)前血清CA125高水平(>35 kU/L)的死亡風(fēng)險(xiǎn)是較低水平患者(≤35 kU/L)的3.508倍(95%CI為 1.548～7.950)。見(jiàn)表4。

表4 Ⅲ期GC患者預(yù)后因素的Cox單因素及多因素分析

2.4 GC患者預(yù)后生存率

K-M生存曲線分析結(jié)果顯示，Ⅲ期GC患者術(shù)后1年、2年及3年總體生存率分別為74%、52%及 42%；進(jìn)一步分析結(jié)果表明TNM分期晚、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清CA125高水平GC患者與1年、2年及3年生存率相關(guān)(P<0.05或P<0.01)；術(shù)前血清CA125高水平(CA125>35 kU/L)和低水平(CA125≤35 kU/L)Ⅲ期GC患者的中位生存時(shí)間分別是6個(gè)月和34個(gè)月(P=0.001)，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移Ⅲ期GC患者的中位生存時(shí)間分別為16個(gè)月和36個(gè)月(P<0.001)。見(jiàn)表5和圖1。

表5 Ⅲ期GC術(shù)后患者臨床特征與生存率

注：A為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與否，B為術(shù)前CA125水平。

3 討論

早期GC發(fā)病隱匿，我國(guó)以進(jìn)展期GC多見(jiàn)，雖然近年來(lái)GC死亡率呈下降趨勢(shì)，但GC年齡標(biāo)準(zhǔn)化5年生存率僅為27.4%[6-7]。本研究探討了Ⅲ期GC患者根治術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征及預(yù)后危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明，部分Ⅲ期GC患者于術(shù)后不同時(shí)間出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為16.57%，且以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主；90%的Ⅲ期GC患者多見(jiàn)于術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后第1、2年復(fù)發(fā)率分別為50%和40%。關(guān)于GC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間的研究，Takahashi等[8]研究表明D2根治術(shù)后行S1單一輔助化療的Ⅱ、Ⅲ期GC患者中，術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)率為80%，術(shù)后無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)的生存時(shí)間僅19.5個(gè)月；Kim等[9]研究顯示，Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期GC患者術(shù)后中位復(fù)發(fā)時(shí)間依次為23.5、13及12個(gè)月，提示不同GC分期患者之間術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間存在差異，且Ⅲ期GC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)73.6%；徐曉燕等[10]研究表明GC根治術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為61.7%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為24.3個(gè)月。因此，GC根治術(shù)后2年是Ⅲ期GC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)時(shí)期，應(yīng)重視該時(shí)期GC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)檢查監(jiān)測(cè)及治療。

為進(jìn)一步探討影響Ⅲ期GC患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，本研究通過(guò)比較Ⅲ期GC根治術(shù)后3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的術(shù)前血液生化指標(biāo)，結(jié)果顯示術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的術(shù)前血清ALB、TP低于無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組；這提示術(shù)前血清低TP、ALB水平是Ⅲ期GC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的潛在危險(xiǎn)因素。已有研究報(bào)道，術(shù)前低ALB水平可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)、即術(shù)前白蛋白水平降低的GC患者預(yù)后較差[11-12]。血清總蛋白、白蛋白水平通常是被用于評(píng)估機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，有研究證實(shí)，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與全胃切除GC患者預(yù)后相關(guān)，低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與預(yù)后不良相關(guān)[13]；同樣基于術(shù)前白蛋白水平及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的營(yíng)養(yǎng)預(yù)后指數(shù)的相關(guān)研究顯示，低營(yíng)養(yǎng)指數(shù)是GC術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且具有更低的生存率[14-15]；術(shù)前及術(shù)后1、3、6及12個(gè)月?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良是GC生存預(yù)后的不良因素[16-17]。本研究比較Ⅲ期GC患者轉(zhuǎn)移前、后血液生化指標(biāo)的變化趨勢(shì)，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者血清CEA、CA125及CA199較無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組明顯升高，提示血清CEA、CA125及CA199可作為GC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，這也與以往的研究結(jié)果相一致[18-19]。此外，增強(qiáng)CT是作為監(jiān)測(cè)GC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效工具，敏感性可達(dá)85%以上[20]。

本研究Cox多因素分析結(jié)果表明，術(shù)前血清CA125高水平、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響Ⅲ期GC術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究提示引起GC根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素與病理T分期、N分期、有無(wú)伴隨疾病及腫瘤部位等相關(guān)[21]；CA125和CA199是GC腹膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與GC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)[22-25]。手術(shù)可以提高GC患者生存率，本研究結(jié)果顯示Ⅲ期GC術(shù)后1、2及3年的總生存率依次為74%、52%及42%，提示GCTNM分期、N分期、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響Ⅲ期GC患者術(shù)后生存率；以的研究也表明GC淋巴結(jié)浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等是GC預(yù)后的不良因素，GC患者術(shù)后1、3及5年的生存率分別為82.5%、58.7%及52.6%[26]；Mokadem等[21]研究則表明淋巴結(jié)陽(yáng)性、少于15個(gè)淋巴結(jié)切除等是GC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；眾多研究均表明N分期即淋巴轉(zhuǎn)移是GC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間為(24±18)個(gè)月[27-28]。因此，這些研究結(jié)果提示應(yīng)加強(qiáng)對(duì)Ⅲ期GC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)管理，特別是在術(shù)后2年內(nèi)對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性GC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)。雖然手術(shù)是改善GC患者預(yù)后的有效治療方式，但術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然是威脅GC患者生命健康的危險(xiǎn)因素；GC患者手術(shù)后的高復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移導(dǎo)致GC患者總生存率的下降，仍然是當(dāng)今醫(yī)學(xué)所面臨的重大挑戰(zhàn)。研究GC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的疾病特點(diǎn)可以指導(dǎo)GC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效監(jiān)測(cè)，有利于GC術(shù)后疾病管理。

綜上，GC是一種高度異質(zhì)性疾病，不同人群、不同地域的GC發(fā)病特點(diǎn)也不盡一致，這也導(dǎo)致GC預(yù)后研究結(jié)果的差異，相關(guān)研究仍需不斷完善。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)根據(jù)國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，正逐漸形成中國(guó)GC診療指南，以求為更全面地認(rèn)識(shí)我國(guó)GC疾病特點(diǎn)、改善我國(guó)GC患者預(yù)后現(xiàn)狀。