帕金森病伴發(fā)抑郁患者抑郁與認(rèn)知功能的相關(guān)性*

陳靜，徐鵬飛，周沛然，鄒濤**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 精神科，貴州 貴陽 550001；2.蒲江縣人民醫(yī)院，四川 成都 611600；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 電生理中心，貴州 貴陽 550001)

帕金森病(parkinson's disease，PD)是全球第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，嚴(yán)重影響中老年人群的身體健康及生活質(zhì)量[1]。PD伴發(fā)抑郁(depression in Parkinson disease，dPD)是最常見的非運動癥狀，dPD不僅會造成患者情緒的改變，也會明顯影響患者的認(rèn)知功能[2]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀越重、認(rèn)知功能損害也越嚴(yán)重，尤其是執(zhí)行功能[3]。認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量，而且即使是細微的認(rèn)知能力下降，也可對生活質(zhì)量造成負面影響[4]。目前對于PD抑郁與認(rèn)知關(guān)系方面的的研究較少，兩者之間的關(guān)系尚未完全澄清。事件相關(guān)電位P300對受試者認(rèn)知功能改變的十分敏感，可以在認(rèn)知損傷早期通過電波的變化表現(xiàn)出來，是反映認(rèn)知功能障礙的可靠指標(biāo)[5]，本研究通過執(zhí)行功能量表及事件相關(guān)電位P300檢查，探討PD患者抑郁與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年10月—2018年12月神經(jīng)內(nèi)科門診和病房接受治療的原發(fā)性PD患者59例進行問卷調(diào)查。在取得病人知情同意的情況下，收集dPD患者29例(分為dPD組)，其中男10人、女19人，39～80歲、平均(64.59±11.48)歲；PD非抑郁(nondepression in Parkinson disease，nPD)患者30例(分為nPD組)，其中男18人、女12人，40～81歲、平均(65.80±11.34)歲。dPD組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PD的診斷符合英國PD協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)Hoehn-Yahr分級2～4級;(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評分>17分。nPD入組標(biāo)準(zhǔn)：符合除dPD組納入標(biāo)準(zhǔn)(2)外的指標(biāo)且HAMD評分<7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和中毒、顱腦創(chuàng)傷等疾病導(dǎo)致的帕金森綜合征的患者；(2)多系統(tǒng)萎縮(MSA)、進行性核上性麻痹(PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)、路易體癡呆(DLB)等帕金森疊加綜合征的患者；(3)接受過PD外科手術(shù)治療的患者；(4)伴有嚴(yán)重心、腦、腎、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤的患者；(5)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或有精神分裂癥、雙相情感障礙等精神障礙的患者；(6)近3個月曾接受抗抑郁治療的患者。本研究中抑郁癥狀的判斷由精神科副高以上醫(yī)生按照CCMD-3標(biāo)準(zhǔn)進行診斷，相關(guān)評定量表由經(jīng)過培訓(xùn)的專人進行，排除人為操作所致的誤差。

1.2 研究工具

1.2.1一般資料調(diào)查問卷 自制一般資料調(diào)查問卷，包括姓名、性別、年齡、受教育時間及病程等。

1.2.2統(tǒng)一帕金森病評定量表(unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS) UPDRS是目前使用的最常見的帕金森病評定量表，是PD癥狀評定的黃金標(biāo)準(zhǔn)[6]。UPDRS由4部分組成，包含42個項目，每個項目分有5個選項(0=正常、1=輕微、2=輕微、3=中等、4=嚴(yán)重)，本研究選用UPDRSⅢ對PD患者的運動功能障礙進行評判。

1.2.3Hoehn and Yahr(H-Y)分期量表 H-Y量表是國際上最廣泛使用的PD病情分期量表[7]，共分為5個階段：階段1，僅單側(cè)受累，通常具有最小/無功能障礙；階段2，雙側(cè)或中線受累而沒有損害平衡；階段3，雙側(cè)疾病、輕度至中度殘疾，伴有體位反射受損；階段4，嚴(yán)重致殘疾病，但仍然能夠獨立行走/站立；階段5，完全依賴別人幫助。H-Y量表被廣泛使用，與運動損傷，殘疾和生活質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化量表具有高度相關(guān)性。

1.2.417項漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale, HAMD-17) HAMD是衡量抑郁癥狀嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，并已被廣泛用于抑郁癥患者的臨床評估中[9]。本研究使用的是17項的HAMD，總分<7分評定為無抑郁,總分7～17分評定為可能有抑郁癥，總分在18～24分評定為肯定有抑郁癥，總分>24評定為嚴(yán)重抑郁癥。

1.2.5簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE) MMSE是目前世界上使用最廣泛的認(rèn)知障礙篩查工具之一[10]，已被大量應(yīng)用于PD患者的認(rèn)知檢查當(dāng)中[11-12]。該量表分?jǐn)?shù)值與受試者受教育水平有關(guān)，文盲≤17分、小學(xué)程度≤20分、中學(xué)或以上程度≤24分被認(rèn)為有認(rèn)知功能缺陷、>24分為正常。

1.2.6執(zhí)行功能行為評定量表成人版(BRIEF-A) BRIEF-A是專門為評估18～90歲成年人執(zhí)行功能的行為表現(xiàn)而制定的標(biāo)準(zhǔn)化評定量，各項得分之和為總評分，總評分越高表示執(zhí)行功能受損程度越重[13]。

1.2.7事件相關(guān)電位P300記錄 事件相關(guān)電位是一種特殊的腦誘發(fā)電位，它反映了認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理的變化，也被稱為認(rèn)知電位。P300為事件相關(guān)電位中重要的內(nèi)源性成分，其反映在大腦的認(rèn)知過程和涉及集中注意力、工作記憶、信號檢測和決策過程[5]。P300應(yīng)答可以根據(jù)特定疾病中的神經(jīng)遞質(zhì)變化而變化，特別是額葉區(qū)域的多巴胺能缺乏會影響電生理反應(yīng)[14]。PD主要病理變化是大腦多巴胺合成的減少，故P300能在一定程度上反映PD的病情變化。該檢測由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)電生理技師操作，采用意大利產(chǎn)MYTOPRO型肌電-誘發(fā)電位儀，在安靜狀態(tài)下采用聽覺Oddball程序測定P300，記錄P300的潛伏期和波幅。

1.3 觀察指標(biāo)

采用統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)和漢密爾頓抑郁量(HAMD-17)評估兩組患者的運動功能受損情況和抑郁程度；通過簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、執(zhí)行功能行為評定量表(BRIEF)評測以及事件相關(guān)電位P300檢查來評估實驗對象的認(rèn)知功能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計，對計數(shù)資料比較采用χ2檢驗, 計量資料比較采用獨立樣本t檢驗分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。采用Pearson相關(guān)分析對各量表評分進行相關(guān)性分析，并進一步進行相關(guān)回歸分析，確定其影響程度。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組患者的性別、病程比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者的年齡、受教育時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 dPD組和nPD組患者的性別、年齡、病程與受教育時間比較

2.2 抑郁、運動功能障礙評分

與nPD組比較，dPD組患者的HAMD評分、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ評分上均增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 dPD組和nPD組患者的HAMD評分、HY分期及UPDRS-Ⅲ評分比較分)

2.3 認(rèn)知功能障礙評分

與nPD組比較，dPD組患者的BRIEF評分、P300潛伏期、P300波幅均減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 dPD組和nPD組在MMSE、BRIEF評分及P300比較分)

2.4 抑郁、認(rèn)知功能以及運動障礙的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PD伴發(fā)抑郁患者HAMD評分與BRIEF評分、UPDRS-Ⅲ、P300潛伏期呈正相關(guān)(r=0.651、0.640、0.569，P<0.05)，與MMSE評分、P300波幅呈負相關(guān)(r=-0.416、-0.545，P<0.05)。見表4。

表4 PD患者的HAMD評分、MMSE評分、UPDRSⅢ評分、P300之間的相關(guān)性(r)

2.5 PD伴發(fā)抑郁患者認(rèn)知功能影響因素的回歸分析

以PD伴發(fā)抑郁患者MMSE評分為因變量，以HAMD評分、UPDRS-Ⅲ評分為自變量，進行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示僅有HAMD評分被納入方程，提示抑郁對認(rèn)知功能損害有正向預(yù)測作用(R2=0.173，P<0.05)。以PD伴發(fā)抑郁患者BRIEF評分為因變量，結(jié)果顯示HAMD評分和UPDRS-Ⅲ評分被納入方程，提示抑郁和運動障礙對執(zhí)行功能損害有正向預(yù)測作用(R2=0.606，P<0.05)。見表5。

表5 PD伴發(fā)抑郁患者MMSE評分及BRIEF評分影響因素的回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)dPD患者較nPD患者病程更長、運動癥狀更嚴(yán)重、殘疾程度更高，提示隨著病程的延長、運動癥狀加重及疾病導(dǎo)致的肢體殘疾程度越高，患者發(fā)生抑郁的可能性也隨之增高。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，女性PD患者伴發(fā)抑郁的比例較男性更高，雖然我們的樣本量小，但也有同樣的發(fā)現(xiàn)，這可能與女性的個性特點有關(guān)，女性相比男性更容易體驗到生活事件的負面情緒[15]。PD患者除情緒障礙外，還常伴有認(rèn)知功能障礙，認(rèn)知功能障礙的總體發(fā)病率約為PD總數(shù)的25%～30%，并且隨著年齡的增長而急劇增加[16]。本研究發(fā)現(xiàn)PD患者的抑郁和認(rèn)知障礙有明顯的相關(guān)性，dPD較nPD患者的認(rèn)知損害更明顯，回歸分析也表明抑郁對認(rèn)知功能的損害有預(yù)測作用。近年來越來越多的研究[17]支持抑郁損害認(rèn)知功能，增加疾病后期患癡呆的風(fēng)險，甚至可能是癡呆的一個先兆[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)治療抑郁，將有助于改善患者認(rèn)知功能[19]。

目前對于PD伴抑郁及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機制尚無定論。研究表明PD患者腦內(nèi)存在多種神經(jīng)元損害，多巴胺(DA)不足可引起執(zhí)行障礙、輕度認(rèn)知功能受損，并可能導(dǎo)致抑郁[20]；去甲腎上腺素(NE)功能下降可導(dǎo)致注意力受損；5-HT神經(jīng)元受損可導(dǎo)致抑郁；膽堿能通路的損傷可導(dǎo)致記憶力和額葉功能損害。另外，PD伴抑郁的患者由于注意力不集中，主動性差，認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)更明顯。

既往臨床對認(rèn)知功能的評估主要依賴于眾多的神經(jīng)心理學(xué)量表等來進行，其檢測效能受文化程度、年齡、性別和種族等因素影響，常不能夠真實地反映患者早期的認(rèn)知損害。此次研究過程中試圖用MMSE量表對dPD與nPD患者認(rèn)知功能的差異做出比較，但結(jié)果顯示MMSE量表評分之間沒有差異性，而BRIEF量表及P300都有顯著的改變，這說明BRIEF量表及P300對認(rèn)知功能的評測較MMSE量表更加靈敏和有效。

執(zhí)行功能是屬于高級認(rèn)知功能，通常指個體在實現(xiàn)某一特定目標(biāo)時，以靈活、優(yōu)化的方式控制多種認(rèn)知加工過程協(xié)同操作的認(rèn)知神經(jīng)機制[21]，執(zhí)行功能損害被認(rèn)為是PD認(rèn)知損害、癡呆的核心癥狀[22]。本研究通過BRIEF量表對兩組PD患者的執(zhí)行功能進行比較，發(fā)現(xiàn)dPD較nPD患者的執(zhí)行功能評分更低，抑郁可能對PD患者認(rèn)知功能發(fā)揮單獨或聯(lián)合的負性影響，抑郁越重，認(rèn)知損害也越重，這與既往的研究結(jié)果相一致[4]。本研究通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，抑郁情緒及運動障礙對BRIEF量表評分均有預(yù)測作用，說明執(zhí)行功能除了受情緒影響，同時運動障礙也會加重PD患者執(zhí)行功能損害，這可能與運動障礙導(dǎo)致PD患者行動不便，產(chǎn)生退縮、依賴心理，從而影響其對問題的決策能力有關(guān)。

事件相關(guān)電位P300能客觀地反映患者認(rèn)知功能損害的程度，隨著認(rèn)知功能的下降，P300的潛伏期逐漸延長，波幅逐漸降低[5]。本研究發(fā)現(xiàn)HAMD評分與P300潛伏期呈正相關(guān)性，與P300波幅呈負相關(guān)。即患者的抑郁情緒越重，P300潛伏期和波幅的改變程度就越大。同時發(fā)現(xiàn)PD患者MMSE評分尚在正常范圍，P300已出現(xiàn)明顯異常。說明P300檢測能反映早期輕微的認(rèn)知功能改變，對發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙更敏感。

本研究表明，伴發(fā)抑郁的PD患者的認(rèn)知功能損害更明顯，BRIEF量表及P300檢測對輕微認(rèn)知功能改變較敏感，可作為PD認(rèn)知功能障礙有效的篩查工具，對PD病人的抑郁情緒及時識別和積極干預(yù)，可以減少認(rèn)知功能進一步惡化甚至進展為癡呆的風(fēng)險。