陳靜,徐鵬飛,周沛然,鄒濤**
(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 精神科,貴州 貴陽 550001;2.蒲江縣人民醫(yī)院,四川 成都 611600;3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 電生理中心,貴州 貴陽 550001)
帕金森病(parkinson's disease,PD)是全球第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,嚴(yán)重影響中老年人群的身體健康及生活質(zhì)量[1]。PD伴發(fā)抑郁(depression in Parkinson disease,dPD)是最常見的非運動癥狀,dPD不僅會造成患者情緒的改變,也會明顯影響患者的認(rèn)知功能[2]。研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥狀越重、認(rèn)知功能損害也越嚴(yán)重,尤其是執(zhí)行功能[3]。認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量,而且即使是細微的認(rèn)知能力下降,也可對生活質(zhì)量造成負面影響[4]。目前對于PD抑郁與認(rèn)知關(guān)系方面的的研究較少,兩者之間的關(guān)系尚未完全澄清。事件相關(guān)電位P300對受試者認(rèn)知功能改變的十分敏感,可以在認(rèn)知損傷早期通過電波的變化表現(xiàn)出來,是反映認(rèn)知功能障礙的可靠指標(biāo)[5],本研究通過執(zhí)行功能量表及事件相關(guān)電位P300檢查,探討PD患者抑郁與認(rèn)知功能的關(guān)系。
選取2016年10月—2018年12月神經(jīng)內(nèi)科門診和病房接受治療的原發(fā)性PD患者59例進行問卷調(diào)查。在取得病人知情同意的情況下,收集dPD患者29例(分為dPD組),其中男10人、女19人,39~80歲、平均(64.59±11.48)歲;PD非抑郁(nondepression in Parkinson disease,nPD)患者30例(分為nPD組),其中男18人、女12人,40~81歲、平均(65.80±11.34)歲。dPD組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)PD的診斷符合英國PD協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)Hoehn-Yahr分級2~4級;(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評分>17分。nPD入組標(biāo)準(zhǔn):符合除dPD組納入標(biāo)準(zhǔn)(2)外的指標(biāo)且HAMD評分<7分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和中毒、顱腦創(chuàng)傷等疾病導(dǎo)致的帕金森綜合征的患者;(2)多系統(tǒng)萎縮(MSA)、進行性核上性麻痹(PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)、路易體癡呆(DLB)等帕金森疊加綜合征的患者;(3)接受過PD外科手術(shù)治療的患者;(4)伴有嚴(yán)重心、腦、腎、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤的患者;(5)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或有精神分裂癥、雙相情感障礙等精神障礙的患者;(6)近3個月曾接受抗抑郁治療的患者。本研究中抑郁癥狀的判斷由精神科副高以上醫(yī)生按照CCMD-3標(biāo)準(zhǔn)進行診斷,相關(guān)評定量表由經(jīng)過培訓(xùn)的專人進行,排除人為操作所致的誤差。
1.2.1一般資料調(diào)查問卷 自制一般資料調(diào)查問卷,包括姓名、性別、年齡、受教育時間及病程等。
1.2.2統(tǒng)一帕金森病評定量表(unified Parkinson's disease rating scale,UPDRS) UPDRS是目前使用的最常見的帕金森病評定量表,是PD癥狀評定的黃金標(biāo)準(zhǔn)[6]。UPDRS由4部分組成,包含42個項目,每個項目分有5個選項(0=正常、1=輕微、2=輕微、3=中等、4=嚴(yán)重),本研究選用UPDRSⅢ對PD患者的運動功能障礙進行評判。
1.2.3Hoehn and Yahr(H-Y)分期量表 H-Y量表是國際上最廣泛使用的PD病情分期量表[7],共分為5個階段:階段1,僅單側(cè)受累,通常具有最小/無功能障礙;階段2,雙側(cè)或中線受累而沒有損害平衡;階段3,雙側(cè)疾病、輕度至中度殘疾,伴有體位反射受損;階段4,嚴(yán)重致殘疾病,但仍然能夠獨立行走/站立;階段5,完全依賴別人幫助。H-Y量表被廣泛使用,與運動損傷,殘疾和生活質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化量表具有高度相關(guān)性。
1.2.417項漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale, HAMD-17) HAMD是衡量抑郁癥狀嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)[8],并已被廣泛用于抑郁癥患者的臨床評估中[9]。本研究使用的是17項的HAMD,總分<7分評定為無抑郁,總分7~17分評定為可能有抑郁癥,總分在18~24分評定為肯定有抑郁癥,總分>24評定為嚴(yán)重抑郁癥。
1.2.5簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE) MMSE是目前世界上使用最廣泛的認(rèn)知障礙篩查工具之一[10],已被大量應(yīng)用于PD患者的認(rèn)知檢查當(dāng)中[11-12]。該量表分?jǐn)?shù)值與受試者受教育水平有關(guān),文盲≤17分、小學(xué)程度≤20分、中學(xué)或以上程度≤24分被認(rèn)為有認(rèn)知功能缺陷、>24分為正常。
1.2.6執(zhí)行功能行為評定量表成人版(BRIEF-A) BRIEF-A是專門為評估18~90歲成年人執(zhí)行功能的行為表現(xiàn)而制定的標(biāo)準(zhǔn)化評定量,各項得分之和為總評分,總評分越高表示執(zhí)行功能受損程度越重[13]。
1.2.7事件相關(guān)電位P300記錄 事件相關(guān)電位是一種特殊的腦誘發(fā)電位,它反映了認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理的變化,也被稱為認(rèn)知電位。P300為事件相關(guān)電位中重要的內(nèi)源性成分,其反映在大腦的認(rèn)知過程和涉及集中注意力、工作記憶、信號檢測和決策過程[5]。P300應(yīng)答可以根據(jù)特定疾病中的神經(jīng)遞質(zhì)變化而變化,特別是額葉區(qū)域的多巴胺能缺乏會影響電生理反應(yīng)[14]。PD主要病理變化是大腦多巴胺合成的減少,故P300能在一定程度上反映PD的病情變化。該檢測由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)電生理技師操作,采用意大利產(chǎn)MYTOPRO型肌電-誘發(fā)電位儀,在安靜狀態(tài)下采用聽覺Oddball程序測定P300,記錄P300的潛伏期和波幅。
采用統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)和漢密爾頓抑郁量(HAMD-17)評估兩組患者的運動功能受損情況和抑郁程度;通過簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、執(zhí)行功能行為評定量表(BRIEF)評測以及事件相關(guān)電位P300檢查來評估實驗對象的認(rèn)知功能。
采用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計,對計數(shù)資料比較采用χ2檢驗, 計量資料比較采用獨立樣本t檢驗分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。采用Pearson相關(guān)分析對各量表評分進行相關(guān)性分析,并進一步進行相關(guān)回歸分析,確定其影響程度。
兩組患者的性別、病程比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組患者的年齡、受教育時間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
表1 dPD組和nPD組患者的性別、年齡、病程與受教育時間比較
與nPD組比較,dPD組患者的HAMD評分、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ評分上均增高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 dPD組和nPD組患者的HAMD評分、HY分期及UPDRS-Ⅲ評分比較分)
與nPD組比較,dPD組患者的BRIEF評分、P300潛伏期、P300波幅均減少,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組患者MMSE評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
表3 dPD組和nPD組在MMSE、BRIEF評分及P300比較分)
Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,PD伴發(fā)抑郁患者HAMD評分與BRIEF評分、UPDRS-Ⅲ、P300潛伏期呈正相關(guān)(r=0.651、0.640、0.569,P<0.05),與MMSE評分、P300波幅呈負相關(guān)(r=-0.416、-0.545,P<0.05)。見表4。
表4 PD患者的HAMD評分、MMSE評分、UPDRSⅢ評分、P300之間的相關(guān)性(r)
以PD伴發(fā)抑郁患者MMSE評分為因變量,以HAMD評分、UPDRS-Ⅲ評分為自變量,進行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示僅有HAMD評分被納入方程,提示抑郁對認(rèn)知功能損害有正向預(yù)測作用(R2=0.173,P<0.05)。以PD伴發(fā)抑郁患者BRIEF評分為因變量,結(jié)果顯示HAMD評分和UPDRS-Ⅲ評分被納入方程,提示抑郁和運動障礙對執(zhí)行功能損害有正向預(yù)測作用(R2=0.606,P<0.05)。見表5。
表5 PD伴發(fā)抑郁患者MMSE評分及BRIEF評分影響因素的回歸分析
本研究發(fā)現(xiàn)dPD患者較nPD患者病程更長、運動癥狀更嚴(yán)重、殘疾程度更高,提示隨著病程的延長、運動癥狀加重及疾病導(dǎo)致的肢體殘疾程度越高,患者發(fā)生抑郁的可能性也隨之增高。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),女性PD患者伴發(fā)抑郁的比例較男性更高,雖然我們的樣本量小,但也有同樣的發(fā)現(xiàn),這可能與女性的個性特點有關(guān),女性相比男性更容易體驗到生活事件的負面情緒[15]。PD患者除情緒障礙外,還常伴有認(rèn)知功能障礙,認(rèn)知功能障礙的總體發(fā)病率約為PD總數(shù)的25%~30%,并且隨著年齡的增長而急劇增加[16]。本研究發(fā)現(xiàn)PD患者的抑郁和認(rèn)知障礙有明顯的相關(guān)性,dPD較nPD患者的認(rèn)知損害更明顯,回歸分析也表明抑郁對認(rèn)知功能的損害有預(yù)測作用。近年來越來越多的研究[17]支持抑郁損害認(rèn)知功能,增加疾病后期患癡呆的風(fēng)險,甚至可能是癡呆的一個先兆[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)治療抑郁,將有助于改善患者認(rèn)知功能[19]。
目前對于PD伴抑郁及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機制尚無定論。研究表明PD患者腦內(nèi)存在多種神經(jīng)元損害,多巴胺(DA)不足可引起執(zhí)行障礙、輕度認(rèn)知功能受損,并可能導(dǎo)致抑郁[20];去甲腎上腺素(NE)功能下降可導(dǎo)致注意力受損;5-HT神經(jīng)元受損可導(dǎo)致抑郁;膽堿能通路的損傷可導(dǎo)致記憶力和額葉功能損害。另外,PD伴抑郁的患者由于注意力不集中,主動性差,認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)更明顯。
既往臨床對認(rèn)知功能的評估主要依賴于眾多的神經(jīng)心理學(xué)量表等來進行,其檢測效能受文化程度、年齡、性別和種族等因素影響,常不能夠真實地反映患者早期的認(rèn)知損害。此次研究過程中試圖用MMSE量表對dPD與nPD患者認(rèn)知功能的差異做出比較,但結(jié)果顯示MMSE量表評分之間沒有差異性,而BRIEF量表及P300都有顯著的改變,這說明BRIEF量表及P300對認(rèn)知功能的評測較MMSE量表更加靈敏和有效。
執(zhí)行功能是屬于高級認(rèn)知功能,通常指個體在實現(xiàn)某一特定目標(biāo)時,以靈活、優(yōu)化的方式控制多種認(rèn)知加工過程協(xié)同操作的認(rèn)知神經(jīng)機制[21],執(zhí)行功能損害被認(rèn)為是PD認(rèn)知損害、癡呆的核心癥狀[22]。本研究通過BRIEF量表對兩組PD患者的執(zhí)行功能進行比較,發(fā)現(xiàn)dPD較nPD患者的執(zhí)行功能評分更低,抑郁可能對PD患者認(rèn)知功能發(fā)揮單獨或聯(lián)合的負性影響,抑郁越重,認(rèn)知損害也越重,這與既往的研究結(jié)果相一致[4]。本研究通過回歸分析發(fā)現(xiàn),抑郁情緒及運動障礙對BRIEF量表評分均有預(yù)測作用,說明執(zhí)行功能除了受情緒影響,同時運動障礙也會加重PD患者執(zhí)行功能損害,這可能與運動障礙導(dǎo)致PD患者行動不便,產(chǎn)生退縮、依賴心理,從而影響其對問題的決策能力有關(guān)。
事件相關(guān)電位P300能客觀地反映患者認(rèn)知功能損害的程度,隨著認(rèn)知功能的下降,P300的潛伏期逐漸延長,波幅逐漸降低[5]。本研究發(fā)現(xiàn)HAMD評分與P300潛伏期呈正相關(guān)性,與P300波幅呈負相關(guān)。即患者的抑郁情緒越重,P300潛伏期和波幅的改變程度就越大。同時發(fā)現(xiàn)PD患者MMSE評分尚在正常范圍,P300已出現(xiàn)明顯異常。說明P300檢測能反映早期輕微的認(rèn)知功能改變,對發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙更敏感。
本研究表明,伴發(fā)抑郁的PD患者的認(rèn)知功能損害更明顯,BRIEF量表及P300檢測對輕微認(rèn)知功能改變較敏感,可作為PD認(rèn)知功能障礙有效的篩查工具,對PD病人的抑郁情緒及時識別和積極干預(yù),可以減少認(rèn)知功能進一步惡化甚至進展為癡呆的風(fēng)險。