創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的組蛋白修飾機(jī)制

張縈倩 趙光義 韓雨薇 張靜怡 曹成琦 王 力 張昆林

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的組蛋白修飾機(jī)制

張縈倩 趙光義 韓雨薇 張靜怡 曹成琦 王 力 張昆林

(中國科學(xué)院心理研究所心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100101) (中國科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系, 北京 100049)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是一種具有復(fù)雜病因?qū)W的精神疾病, 多發(fā)生于個(gè)體受到重大創(chuàng)傷事件后。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)生發(fā)展過程受到環(huán)境和遺傳易感性的共同作用, 存在著較大的個(gè)體差異; 而表觀遺傳學(xué)作為一門研究多變環(huán)境因素調(diào)控基因表達(dá)的可遺傳變化的學(xué)科, 近年來在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的研究中受到越來越多的重視。表觀遺傳機(jī)制之一——組蛋白修飾機(jī)制在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)生中起著重要作用, 并且由于組蛋白修飾可以受到多種酶的調(diào)控, 其靈活的可逆化和精細(xì)調(diào)控為相應(yīng)的藥物研發(fā)提供了可能性和便利。因此, 深入探討創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的組蛋白修飾機(jī)制, 對(duì)于相關(guān)疾病的臨床治療及藥物研發(fā)具有十分重要的意義。當(dāng)前創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的組蛋白修飾研究主要使用動(dòng)物模型, 臨床研究較少; 組蛋白的類型則主要關(guān)注組蛋白H3和H4乙?；? 此外, 同以往的研究結(jié)果一致, 組蛋白修飾水平的變化主要發(fā)生在前額葉、海馬體和杏仁核區(qū)域, 參與免疫系統(tǒng)、血清素系統(tǒng)和神經(jīng)肽Y能系統(tǒng)等相關(guān)通路的調(diào)節(jié)。當(dāng)前PTSD組蛋白修飾的研究結(jié)果間還存在較大的異質(zhì)性, 未來的研究應(yīng)采用更加一致和實(shí)用的分析和報(bào)道方法, 以最大限度地發(fā)揮研究的影響。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙, 組蛋白修飾, PTSD嚙齒動(dòng)物模型, 藥物研發(fā)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder, PTSD)發(fā)生在創(chuàng)傷事件暴露之后, 是一種具有復(fù)雜病因的綜合征。在美國精神病協(xié)會(huì)編制的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第五版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed., DSM-5) (American Psychiatric Association, 2013)中, PTSD的癥狀表現(xiàn)包括闖入(如闖入性思維、噩夢(mèng)等)、主動(dòng)回避(回避創(chuàng)傷相關(guān)的思想和可以提示創(chuàng)傷的線索)、認(rèn)知和情緒的負(fù)性改變(如持續(xù)的負(fù)性情緒狀態(tài)、喪失興趣等)和高喚起(如過度警覺、睡眠問題)。PTSD會(huì)降低患者的生活質(zhì)量, 病患的自殺率高于普通人群, 同時(shí)還會(huì)給患者家庭和社會(huì)造成極大的負(fù)擔(dān)(Schnurr et al., 2009; Wang et al., 2012)。世界衛(wèi)生組織在24個(gè)國家中開展的調(diào)查顯示, 一般民眾的PTSD終身患病率為3.9%; 一生至少會(huì)經(jīng)歷一次創(chuàng)傷性事件的個(gè)體超過70% (Benjet et al., 2016), 而PTSD患病人群占其5.6% (Koenen et al., 2017); PTSD的發(fā)病率還存在性別差異, 女性的患病率約為男性的兩倍(Yehuda et al., 2015)。

盡管大多數(shù)人都會(huì)經(jīng)歷創(chuàng)傷事件, 但只有少部分個(gè)體會(huì)最終罹患PTSD, 這表明PTSD的發(fā)生發(fā)展存在著較大的個(gè)體差異(Heinzelmann & Gill, 2013), 同時(shí)受到遺傳和環(huán)境因素的影響(Afifi et al., 2010)。例如, 雙生子和家系研究估計(jì)PTSD的遺傳度(heritability)為0.3～0.4 (Afifi et al., 2010), 全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(genome-wide association studies, GWAS)基于單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)估計(jì)的遺傳度為0.1～0.2 (Nievergelt et al., 2018, Preprint)。另一方面, 環(huán)境因子在PTSD的發(fā)生發(fā)展過程中占據(jù)著不可忽視的地位。已有研究表明, 創(chuàng)傷類型、發(fā)生創(chuàng)傷的頻率和強(qiáng)度(Breslau et al., 1998), 以及經(jīng)歷創(chuàng)傷的年齡階段(Nemeroff et al., 2006; Widom, 1999)等環(huán)境變量在PTSD的發(fā)病機(jī)理中起到了決定性作用。此外, 基因?環(huán)境交互作用研究進(jìn)一步為遺傳和環(huán)境因素在PTSD發(fā)生發(fā)展中所起的共同作用提供了實(shí)證證據(jù)(Li et al., 2019; Uddin et al., 2013)。

總的說來, PTSD的發(fā)生發(fā)展在很大程度上受到環(huán)境因素與遺傳易感性共同的影響, 研究環(huán)境與基因交互作用的表觀遺傳學(xué)因而引起了研究者的重視。表觀遺傳學(xué)是研究在不改變基因核苷酸序列的情況下, 調(diào)控基因表達(dá)的可遺傳變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。該類研究為闡明環(huán)境對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的持久性影響與PTSD發(fā)病的關(guān)系提供了方向, 近年來已受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。例如, 當(dāng)前有許多研究報(bào)告了軍人或大屠殺幸存人群中創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者與健康對(duì)照組的表觀遺傳調(diào)控的差異, 以研究大型災(zāi)難事件對(duì)PTSD發(fā)生發(fā)展的影響(Bam et al., 2016b; Conrad et al., 2018; Hammamieh et al., 2017; Logue et al., 2020; D. Mehta et al., 2019); 一些研究者則致力于探索PTSD的代際遺傳效應(yīng)(Moser et al., 2015; Schechter et al., 2017; Serpeloni et al., 2019); 還有一些研究者則專注于研究童年創(chuàng)傷史對(duì)PTSD表觀遺傳機(jī)制的影響(Marinova et al., 2017; D. Mehta et al., 2013; Parade et al., 2017)。

誘發(fā)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙并影響其發(fā)展的創(chuàng)傷類型多種多樣, 促使研究者將環(huán)境多樣性納入PTSD病因?qū)W研究的考量中, 表觀遺傳學(xué)研究的重要性也由此凸顯。本研究想就表觀遺傳機(jī)制之一的組蛋白修飾與PTSD間的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行歸納整理, 以小窺大, 以期從中尋找PTSD表觀遺傳學(xué)研究的一些共性, 為今后的PTSD生物通路研究或相關(guān)的治療應(yīng)用探明道路。

1 組蛋白修飾

組蛋白修飾是受到廣泛關(guān)注和研究的表觀遺傳機(jī)制之一。表觀遺傳機(jī)制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA調(diào)控三類。DNA甲基化是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)的作用下將甲基選擇性地添加到胞嘧啶上形成5-胞嘧啶的過程。DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān), 去甲基化常與基因激活或表達(dá)量增加相關(guān)。RNA調(diào)控是通過RNA干擾等機(jī)制, 實(shí)現(xiàn)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。如微小RNA (microRNA, miRNA)可以阻遏靶標(biāo)基因的翻譯, 也可以導(dǎo)致mRNA降解, 在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平影響基因表達(dá); 長(zhǎng)非編碼RNA (long non-coding RNA, lncRNA)可以通過參與DNA甲基化、組蛋白修飾等方式進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控(Ha & Kim, 2014)。組蛋白修飾則是通過添加一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)(如乙酰基、甲基、泛素、磷、核糖等)對(duì)組蛋白進(jìn)行修飾, 組蛋白修飾可以引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變和基因轉(zhuǎn)錄活性變化, 進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控。不同的組蛋白修飾類型對(duì)轉(zhuǎn)錄效果有著高變異性, 如組蛋白乙酰化打開染色質(zhì)構(gòu)象以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄; 組蛋白磷酸化通常是DNA損傷的標(biāo)志; 甲基化的轉(zhuǎn)錄效果也會(huì)受到修飾的組蛋白影響(Fairlie & Sweet, 2012; Yun et al., 2011)。

在這些表觀遺傳機(jī)制中, 組蛋白修飾可能是最為復(fù)雜的一種。組蛋白是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中最主要的蛋白組成部分, 組蛋白多樣性的修飾及其時(shí)間和空間上的組合與生物學(xué)功能的關(guān)系被稱為“組蛋白密碼”, 擴(kuò)展了DNA序列自身包含的遺傳信息, 構(gòu)成了重要的表觀遺傳學(xué)標(biāo)志(Strahl & Allis, 2000)。組蛋白起著廣泛的翻譯后修飾作用(Zhou et al., 2011), 主要包括了乙?；c去乙?；⒓谆c去甲基化、磷酸化和去磷酸化、泛素化和去泛素化等動(dòng)態(tài)可逆的共價(jià)修飾過程：(1)組蛋白乙?；c去乙?；畛Ｒ姷男揎椀孜锸墙M蛋白H3和H4, 主要發(fā)生在賴氨酸殘基上, 分別由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase, HAT)和組蛋白去乙?；?histone deacetylase, HDAC)來完成, 這兩種酶類通過對(duì)核心組蛋白進(jìn)行可逆修飾來調(diào)節(jié)核心組蛋白的乙酰化水平, 從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄的起始與延伸。乙?；亲钤绫话l(fā)現(xiàn)并得到深入研究的組蛋白修飾, 一般來說, 組蛋白乙?；龠M(jìn)轉(zhuǎn)錄, 而去乙?；种妻D(zhuǎn)錄(Brownell et al., 1996; Taunton et al., 1996)。(2)組蛋白甲基化與去甲基化最常見的修飾底物也是組蛋白H3和H4, 主要發(fā)生在賴氨酸與精氨酸兩種殘基上, 由組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferase, HMT)和組蛋白去甲基化酶(histone demethylase, HDM)催化完成(Biel et al., 2005)。賴氨酸甲基化修飾包括單甲基化、二甲基化和三甲基化, 精氨酸甲基化修飾則包括單甲基化、對(duì)稱和非對(duì)稱甲基化(Martin & Zhang, 2005)。組蛋白甲基化修飾是一種重要的基因調(diào)節(jié)方式, 賴氨酸與精氨酸雙位點(diǎn)修飾以及不同甲基化個(gè)數(shù)修飾的特點(diǎn)增加了組蛋白甲基化的多樣性, 使得其調(diào)節(jié)功能更為復(fù)雜精細(xì)。(3)組蛋白磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸或蘇氨酸, 分別由蛋白激酶(kinase)和蛋白磷酸酶(phosphatase)催化磷酸基團(tuán)的偶聯(lián)和去除。組蛋白磷酸化不僅是某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要中間步驟, 參與基因表達(dá)的調(diào)控, 而且常與其他類型的修飾互相作用, 共同參與細(xì)胞分裂、影響細(xì)胞周期(Oki et al., 2007)。(4)H2A和H2B是被泛素化修飾最多的組蛋白, 組蛋白泛素化修飾是通過泛素激活酶(ubiquitin- activating enzyme, E1)、泛素結(jié)合酶(ubiquitin- conjugating enzyme, E2)和泛素連接酶(ubiquitin- protein ligase, E3)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)將泛素分子偶聯(lián)到組蛋白賴氨酸上(Pickart, 2001)。H2A、H2B泛素化通常與DNA損害反應(yīng)有關(guān)。

近年來, 研究者發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。PTSD的發(fā)生發(fā)展通常與創(chuàng)傷事件相關(guān)的非適應(yīng)性恐懼記憶有關(guān), 持續(xù)的恐懼記憶是PTSD發(fā)病的重要基礎(chǔ), 而組蛋白修飾則是恐懼記憶鞏固和消退的重要中介。研究表明海馬、杏仁核和前額皮質(zhì)中的組蛋白乙?；?、磷酸化和甲基化等在一系列條件作用范式中對(duì)嚙齒動(dòng)物恐懼記憶的鞏固與消退發(fā)揮著關(guān)鍵作用(Maddox, Watts, & Schafe, 2013; Mahan et al., 2012; Monsey et al., 2011; Vieira et al., 2014; Zovkic et al., 2013); 此外, 研究者在人類創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的外周血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了組蛋白不同賴氨酸位點(diǎn)的甲基化差異, 提示了組蛋白甲基化對(duì)PTSD的調(diào)節(jié)作用(Bam et al., 2016a)。近年來, 研究者們相繼研究了不同腦區(qū)中組蛋白修飾在恐懼記憶的鞏固、再鞏固與消退學(xué)習(xí)過程中發(fā)揮的作用(見表1), 這些研究強(qiáng)調(diào)了組蛋白修飾在恐懼記憶形成和消退的不同階段存在的組織特異性。

可以看出, 不同組織的多種組蛋白修飾類型對(duì)PTSD病因?qū)W的調(diào)控機(jī)理存在著多樣性。盡管以往的研究結(jié)果存在著較高的異質(zhì)性, 研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些針對(duì)組蛋白修飾的靶點(diǎn)及相關(guān)藥物能夠緩解創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀, 這表明了研究組蛋白修飾在PTSD發(fā)生發(fā)展和臨床治療過程中起著重要的作用。受限于目前研究PTSD相關(guān)組蛋白修飾調(diào)控機(jī)制的文獻(xiàn)還較少, 我們接下來對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了較為完整的闡述, 包括與組蛋白修飾研究相關(guān)的技術(shù)手段和方法, 以及涉及各腦區(qū)組蛋白修飾調(diào)控PTSD的具體結(jié)果, 以期能將各類信息進(jìn)行分別匯總, 梳理組蛋白修飾參與的PTSD病理生理學(xué)機(jī)制, 為后來的研究提供可行的實(shí)驗(yàn)方案和具有潛力的研究方向。

2 PTSD組蛋白修飾研究方法與技術(shù)

當(dāng)前PTSD的組蛋白修飾研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面存在著較大的差異。從表1可以看出, 各研究在被試、創(chuàng)傷類型(嚙齒動(dòng)物中采用的PTSD模型)、提取組織、組蛋白修飾鑒定技術(shù)等方面的選取上不盡相同, 這也造成了當(dāng)前的研究異質(zhì)性較大、結(jié)果難以統(tǒng)一的現(xiàn)狀。

2.1 組蛋白修飾的研究技術(shù)

傳統(tǒng)的組蛋白修飾鑒定技術(shù)如酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)、免疫組化(immunocytochemistry)等免疫測(cè)定法和Edman 降解法(Edman degradation)因其所需樣品量大、實(shí)驗(yàn)流程繁瑣或精度不高等原因, 正在漸漸被淘汰。當(dāng)前, 常用的組蛋白修飾的檢測(cè)技術(shù)包括了以抗體技術(shù)為基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)印跡(Western Bloting, 或稱免疫印跡immunoblotting)技術(shù)和染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)(chromatin immune- precipitation, ChIP), 其中, 后者可以研究組蛋白的各類修飾與基因表達(dá)的關(guān)系, 該技術(shù)主要利用特異性抗體來分析組蛋白在特定基因組位點(diǎn)或全基因組上的富集, 常與定量PCR (quantitative PCR, qPCR)技術(shù)、DNA微陣列(DNA microarray, CHIP)技術(shù)或深度測(cè)序(deep sequencing, Seq)技術(shù)等相結(jié)合。然而基于抗體技術(shù)的鑒定方法存在著幾點(diǎn)不足, 如特異性抗體的開發(fā)和驗(yàn)證困難且昂貴; 特異性抗體可能與相似的組蛋白修飾發(fā)生交叉反應(yīng); 表位閉塞, 即靶向特定組蛋白修飾的抗體被預(yù)期外的翻譯后修飾阻擋。上述提到的鑒定技術(shù)在PTSD組蛋白修飾研究中得到了較多的應(yīng)用; 值得注意的是, 盡管鮮少見于PTSD研究中, 近年來質(zhì)譜(mass spectrometry, MS)分析因其無偏倚性和高分辨率等優(yōu)勢(shì)已被視為組蛋白修飾研究的重要工具而得到了廣泛的應(yīng)用。質(zhì)譜技術(shù)不僅可以探索新的組蛋白修飾、對(duì)組蛋白修飾進(jìn)行定量檢測(cè), 還能鑒定組蛋白變體以及組蛋白的組合式翻譯后修飾等(Britton et al., 2011; Janssen et al., 2017; Karch et al., 2013; Kimura, 2013; 王維等, 2012; 甄艷, 施季森, 2012)。

表1 PTSD組蛋白修飾研究中的研究方法與技術(shù)

注: SD: Sprague-Dawley; PBMCs: peripheral blood mononuclear cells; SPS: single prolonged stress; IFS: inescapable foot shock; SEFL: stress?enhanced fear learning; ChIP: chromatin immunoprecipitation; qPCR: quantitative PCR; ELISA: enzyme- linked immunosorbent assay

2.2 PTSD的組蛋白修飾研究方法

想在人類患者中研究創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及其相關(guān)腦區(qū)的組蛋白水平的變化是難以實(shí)現(xiàn)的, 因此, 眾多研究者主要通過PTSD動(dòng)物模型來研究大腦中組蛋白修飾與PTSD的關(guān)系; 同時(shí)PTSD動(dòng)物模型還能為研究者觀察各類藥物緩解PTSD癥狀的功效提供便利。鑒于嚙齒類動(dòng)物中大鼠和小鼠繁殖快、數(shù)量大、來源廣泛, 且便于完成基因工程操作, 因此研究者多采用PTSD嚙齒類動(dòng)物模型來模擬創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙, 相關(guān)的癥狀可以由嚙齒類動(dòng)物的恐懼條件反射和各類壓力源誘發(fā)。目前已經(jīng)有許多成熟的PTSD嚙齒類動(dòng)物模型可供研究者使用(Blouin et al., 2016; Zovkic et al., 2013)。

當(dāng)前的組蛋白修飾研究中主要用到的PTSD嚙齒類動(dòng)物模型包括了電擊模型、社會(huì)應(yīng)激模型和單刺激應(yīng)激模型等(見表1)。電擊模型基于巴甫洛夫恐懼條件反射原理, 一般采用電擊(如足底電擊和尾部電擊)來誘發(fā)動(dòng)物的恐懼反應(yīng), 是常用的研究創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙動(dòng)物模型。如Maddox等人(2013)采用巴甫洛夫恐懼反射作用訓(xùn)練PTSD大鼠模型(Maddox, Watts, Doyere, & Schafe, 2013), 另一些研究者則采用足底電擊的方式使動(dòng)物產(chǎn)生恐懼記憶和應(yīng)激行為(Sase et al., 2019; Siddiqui et al., 2017; Siddiqui et al., 2019)。社會(huì)應(yīng)激模型主要采用壓力源模擬心理而非生理的壓力, 如天敵模型, 讓應(yīng)激動(dòng)物直接面對(duì)饑餓的捕食動(dòng)物或聞嗅帶有捕食動(dòng)物氣味的物品等, 使動(dòng)物對(duì)個(gè)體生存感到威脅而產(chǎn)生極大的恐懼(Wilson et al., 2014); 如社會(huì)應(yīng)激挫敗模型, 則可以使動(dòng)物在面對(duì)具有攻擊性的同類時(shí)遭遇挫敗而表現(xiàn)出強(qiáng)烈恐懼。單一延長(zhǎng)刺激(single prolonged stress, SPS)模型屬于單刺激應(yīng)激模型的一種, 是目前常用的PTSD動(dòng)物模型, 該模型會(huì)使動(dòng)物出現(xiàn)空間記憶或者注意力缺陷, 還能夠較好地模擬PTSD樣動(dòng)物中下丘腦?垂體?腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary- adrenal axis, HPA axis)參與的抑郁癥狀, 并伴隨有與PTSD患者類似的行為學(xué)反應(yīng)(Liberzon et al., 1997; Liberzon et al., 1999)。單一延長(zhǎng)刺激模型在研究組蛋白修飾與PTSD的關(guān)系時(shí)被廣泛應(yīng)用, 其常與恐懼記憶形成與消退訓(xùn)練相結(jié)合, 以研究動(dòng)物的行為學(xué)反應(yīng)和生物分子水平的變化; 研究者也會(huì)對(duì)SPS動(dòng)物進(jìn)行藥物注射或喂服, 觀察藥物治療對(duì)動(dòng)物組蛋白水平變化的影響以及對(duì)恐懼等癥狀的改善作用(Ahmed et al., 2020; Alzoubi et al., 2019; Alzoubi et al., 2018; Matsumoto et al., 2013; Takei et al., 2011)。

由于在人類研究中一般只能將外周血或唾液作為研究組織; 而組蛋白修飾作為一種更精細(xì)復(fù)雜的、具有組織特異性的基因表達(dá)微調(diào)方式, 在人類被試中研究其動(dòng)態(tài)變化具有較大的滯后性和局限性, 因此, 目前只有少量研究在PTSD患病人群中探索了組蛋白修飾對(duì)PTSD發(fā)病的影響。例如, Bam等人檢測(cè)了全基因組上PTSD患者外周血單核細(xì)胞的組蛋白甲基化和DNA甲基化(Bam et al., 2016a)。

3 PTSD組蛋白修飾研究進(jìn)展

我們?cè)赑ubMed、PsychINFO和PsychArticles數(shù)據(jù)庫中對(duì)PTSD組蛋白修飾的相關(guān)文章進(jìn)行了檢索, 檢索時(shí)間截至2020年10月1日, 最終選取了16篇文獻(xiàn)進(jìn)行較為詳細(xì)的整理、闡述和討論(見表2和表3)。近年來的研究表明, 組蛋白修飾的整體作用與PTSD的發(fā)病和相關(guān)藥物治療效果緊密相關(guān); 特別地, 組蛋白修飾在PTSD發(fā)病機(jī)制中還重點(diǎn)參與了炎癥信號(hào)通路、氧化應(yīng)激信號(hào)通路、5-羥色胺能系統(tǒng)(對(duì)HPA軸調(diào)控起重要作用)和神經(jīng)肽Y能系統(tǒng)以及NMDA受體(N-methyl-D- aspartic acid receptor, N-甲基-D-天冬氨酸受體)相關(guān)通路等。

3.1 PTSD組蛋白修飾的整體作用

組蛋白修飾的整體作用影響著PTSD的發(fā)生發(fā)展過程(見表3)。有研究者報(bào)告了采用捕食者暴露模型后, 富集條件下小鼠的焦慮性行為減少, 這一現(xiàn)象伴隨著組蛋白H3和H4乙酰化水平升高、組蛋白去乙酰化酶相關(guān)基因表達(dá)水平下調(diào)以及5-羥色胺能系統(tǒng)和神經(jīng)肽Y能系統(tǒng)的一系列相關(guān)信號(hào)分子水平的變化(Ragu Varman & Rajan, 2015); Siddiqui等(2019)則更為詳細(xì)地闡述了在對(duì)大鼠進(jìn)行了恐懼記憶鞏固和消退訓(xùn)練后, 組蛋白去乙?；傅膮^(qū)域特異性表達(dá)引起的組蛋白H3和H4乙酰化水平的變化(Siddiqui et al., 2019), 他們發(fā)現(xiàn)在對(duì)大鼠進(jìn)行恐懼記憶學(xué)習(xí)和消退訓(xùn)練的不同階段, 大鼠的組蛋白H3K9和H4K5乙?；?、組蛋白去乙?；? (Histone Deacetylase 1, HDAC1)和組蛋白去乙?；?(Histone Deacetylase 2, HDAC2)的表達(dá)量在杏仁核(基底核團(tuán)(basal amygdala, BA)、外側(cè)核團(tuán)(lateral amygdala, LA)、中央外側(cè)杏仁核(centrolateral amygdala, CeL)、中央內(nèi)側(cè)杏仁核(centromedial amygdala, CeM))和前額皮質(zhì)(邊緣下區(qū)(infralimbic prefrontal cortex, IL-PFC)、前邊緣皮層(prelimbic prefrontal cortex, PL-PFC))各亞區(qū)中呈現(xiàn)出不同的變化。具體說來, 恐懼記憶鞏固訓(xùn)練后, 在大鼠的杏仁核中, 組蛋白H3K9和H4K5乙?；虷DAC1的表達(dá)水平在杏仁核各亞區(qū)呈上升趨勢(shì), HDAC2的表達(dá)水平呈下降趨勢(shì); 在大鼠的前額皮質(zhì)中, 組蛋白H3K9和H4K5乙?；皆赑L呈上升趨勢(shì), 相應(yīng)的HDAC1的表達(dá)水平在PL呈下降趨勢(shì), HDAC2的表達(dá)水平在PL和IL呈現(xiàn)下降趨勢(shì)?？謶钟洃浵擞?xùn)練后, 在大鼠的杏仁核中, 組蛋白H3K9和H4K5乙?；皆谛尤屎烁鱽唴^(qū)(除CeM)呈上升趨勢(shì), 相應(yīng)的HDAC1的表達(dá)水平呈上升趨勢(shì), HDAC2的表達(dá)水平(除CeM)呈下降趨勢(shì); 在大鼠的前額皮質(zhì)中, 組蛋白H3K9和H4K5乙?；皆贗L呈上升趨勢(shì), 相應(yīng)的HDAC1表達(dá)水平在IL呈下降趨勢(shì), HDAC2的表達(dá)水平在PL呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。這些結(jié)果也再次證實(shí)了他們?cè)?017年得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)論(Siddiqui et al., 2017)。

表2 靶向基因的PTSD組蛋白修飾研究

注: TrkB: Tyrosine Kinase receptor B; BDNF: brain-derived neurotrophic factor; Cdk5: cyclin-dependent kinase 5; IFNG: Interferon Gamma; TBX-21: T-Box Transcription Factor 21; IL-12: Interleukin 12B; B2m: beta2-microglobulin; Fkbp5: FKBP Prolyl Isomerase 5; Th: Tyrosine Hydroxylase; Fos: Fos Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Subunit; Arc: Activity Regulated Cytoskeleton Associated Protein; Gadd45b: Growth Arrest And DNA Damage Inducible Beta. ↑表示上升; ↓表示下降。

表3 PTSD組蛋白研究的治療進(jìn)展

續(xù)表3

注: HDAC5: Histone Deacetylase 5; CBP: CSK-binding protein; GSH: glutathione; GSSG: glutathione disulfide; GPx: Glutathione peroxidase; TBARS: Thiobarbituric acid reactive substances; HDAC1: Histone Deacetylase 1; HDAC2: Histone Deacetylase 2; CREB: CAMP Responsive Element Binding Protein; NFκB: nuclear factor kappa-B; 5-HT: 5-hydroxytryptamine; SERT: Recombinant Serotonin Transporter; PP1: protein phosphatase 1; S10: serine 10; 5-HT1A: 5-Hydroxytryptamine Receptor 1A; CaMKII: Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; 5-HT2C: 5-Hydroxytryptamine Receptor 2C; NPY: Neuropeptide Y. ↑表示上升; ↓表示下降。

3.2 PTSD組蛋白修飾的靶向基因

一些候選基因啟動(dòng)子區(qū)域富集的組蛋白修飾在PTSD樣動(dòng)物的恐懼記憶鞏固和消退過程中起重要作用。當(dāng)前, 一些研究者主要將目光集中于基因和基因等(見表2)。

在參與恐懼記憶形成的基因中, 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)基因在突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮著重要作用, 靶向基因的組蛋白修飾因而得到較為廣泛的研究。Bredy等(2007)發(fā)現(xiàn)小鼠恐懼記憶的消退伴隨著前額皮質(zhì)中顯著增加的基因IV外顯啟動(dòng)子上的組蛋白H4乙?；?Bredy et al., 2007)。Lubin等人(2008)則發(fā)現(xiàn)在恐懼記憶鞏固階段, 小鼠海馬體BDNF轉(zhuǎn)錄水平上調(diào), 伴隨著基因IV外顯啟動(dòng)子的組蛋白H3磷酸化和乙?；降纳?Lubin et al., 2008)。Takei等人(2011)采用情境恐懼條件測(cè)試了SPS模型對(duì)大鼠恐懼記憶鞏固的誘發(fā)能力, 并分別檢測(cè)了SPS大鼠海馬體中總體和四個(gè)外顯子(I, II, IV, VI)的mRNA水平、蛋白水平和組蛋白乙?；郊捌淅野彼峒っ甘荏w B (Tyrosine Kinase receptor B, TrkB)受體蛋白的表達(dá)情況, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), SPS大鼠的恐懼記憶鞏固能力增強(qiáng), 海馬體中基因調(diào)控的總體mRNA水平、蛋白質(zhì)水平和TrkB蛋白水平均上升, 并伴隨著基因I和IV外顯啟動(dòng)子上的組蛋白H3和H4乙?；缴?Takei et al., 2011)。這表明,基因外顯啟動(dòng)子(主要為I和IV)的組蛋白修飾能夠調(diào)控BDNF及其受體TrkB的分子表達(dá)水平, 進(jìn)而對(duì)恐懼記憶的鞏固和消退過程產(chǎn)生影響。不同于以往研究報(bào)告的組蛋白類型(乙酰化和磷酸化)和橫向設(shè)計(jì)思路, Zhao等人(2020)主要報(bào)告了組蛋白H3K9二甲基化在基因啟動(dòng)子上的富集對(duì)青少年時(shí)期遭受創(chuàng)傷的大鼠的長(zhǎng)期影響。作者測(cè)量了暴露于足底電擊(inescapable foot shock (IFS) procedure)的青少年期大鼠及其成年后的行為學(xué)反應(yīng), 以及海馬體和前額皮質(zhì)中的神經(jīng)元形態(tài)變化、組蛋白H3K9二甲基化水平及其在基因啟動(dòng)子上的富集、BDNF mRNA及蛋白質(zhì)水平變化, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), IFS誘導(dǎo)了青少年期大鼠的類PTSD行為, 其海馬體和前額皮質(zhì)中的神經(jīng)元樹突分支減少、長(zhǎng)度縮短, 進(jìn)一步測(cè)量則發(fā)現(xiàn), IFS引起大鼠海馬體和前額皮質(zhì)中組蛋白H3K9二甲基化的整體水平上升, 同時(shí)在基因啟動(dòng)子上觀察到了組蛋白H3K9二甲基化的富集, 進(jìn)而導(dǎo)致表達(dá)水平降低; 這些變化均能持續(xù)到成年(Zhao et al., 2020)。盡管不同研究中關(guān)注的組織類型和組蛋白修飾類型均有差異, 但不可否認(rèn)的是, 靶向基因啟動(dòng)子的組蛋白修飾在PTSD的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。

細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5 (cyclin- dependent kinase 5, Cdk5)被多次證明是參與恐懼記憶鞏固和壓力相關(guān)行為的關(guān)鍵基因, 有研究發(fā)現(xiàn)在雄性小鼠的海馬體、紋狀體和前腦中的條件性缺失可以調(diào)控恐懼記憶和類抑郁表型(Hawasli et al., 2007; Su et al., 2013; Zhong et al., 2014)。另有證據(jù)表明, 雄性小鼠的重復(fù)應(yīng)激伴有海馬體中的激活、糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)的磷酸化和組蛋白去乙?；? (histone deacetylase 2, HDAC2)表達(dá)量的增加;啟動(dòng)子的組蛋白乙酰化會(huì)激活的表達(dá), 從而影響應(yīng)激(Rei et al., 2015)。基因在對(duì)恐懼記憶的調(diào)節(jié)中扮演了如此重要的角色, 吸引著研究者進(jìn)行靶向基因的組蛋白修飾研究。Sase等人(2019)通過靶向組蛋白乙酰化的方法系統(tǒng)地研究了基因?qū)π∈蟮目謶钟洃浱崛∧芰Φ恼{(diào)控作用, 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 在長(zhǎng)時(shí)恐懼記憶提取階段發(fā)生了性別特異性的行為表現(xiàn)和表觀調(diào)控。具體來說, 研究者首先在恐懼條件反射實(shí)驗(yàn)組當(dāng)中比較了雄性和雌性小鼠的行為表現(xiàn)及其相關(guān)的組蛋白修飾水平變化, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)雄性小鼠的長(zhǎng)時(shí)恐懼記憶提取能力更強(qiáng), 這與雄性小鼠特有的海馬CA1區(qū)啟動(dòng)子組蛋白H3賴氨酸9/14乙酰化(histone H3 lysine 9/14 acetylation, H3K9/14ac)的富集相關(guān); 隨后實(shí)驗(yàn)者將靶向表觀遺傳編輯應(yīng)用于小鼠CA1區(qū)中啟動(dòng)子H3K9/14的乙?；? 以觀察靶向基因的乙酰化對(duì)小鼠恐懼記憶提取能力的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 表觀遺傳編輯使得基因啟動(dòng)子的乙?；せ盍说谋磉_(dá); 在接受恐懼條件反射訓(xùn)練的實(shí)驗(yàn)組中, 相較于未接受表觀遺傳編輯的雌性小鼠來說, 進(jìn)行了表觀遺傳編輯的雌性小鼠的長(zhǎng)時(shí)恐懼記憶提取能力顯著下降(但這種現(xiàn)象不存在于雄性小鼠中, 這可能歸因于介導(dǎo)了雌性海馬區(qū)tau蛋白的過度磷酸化) (Sase et al., 2019)。由此可見, 盡管存在性別差異, 但靶向的組蛋白乙酰化對(duì)恐懼記憶的調(diào)控作用毋庸置疑, 未來需要更多研究以支持和驗(yàn)證現(xiàn)有結(jié)論, 并且在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索靶向的組蛋白修飾如何參與PTSD調(diào)控通路。

可以看出, 當(dāng)前的PTSD組蛋白修飾研究關(guān)注的候選基因遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于以往PTSD的GWAS研究所報(bào)告的數(shù)量(Zhang et al., 2017), 即便是靶向特定基因的PTSD組蛋白修飾機(jī)制研究, 其對(duì)不同的候選基因的青睞度仍不盡相同(例如, 以往研究報(bào)告的基因啟動(dòng)子的組蛋白修飾種類包括了乙?；⒓谆土姿峄? 而報(bào)告的啟動(dòng)子的組蛋白修飾種類卻比較單一)。的確, 我們不得不面對(duì)當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)技術(shù)及實(shí)際情況對(duì)研究的限制, 但研究更大范圍內(nèi)表觀基因組上的組蛋白修飾對(duì)PTSD發(fā)病機(jī)制的影響也是未來需要我們投入更多目光的方向。

顯然, 已經(jīng)有研究者在朝著這個(gè)方向努力。一項(xiàng)表觀基因組關(guān)聯(lián)分析研究(epigenome-wide association study, EWAS)另報(bào)告了組蛋白甲基化的整體作用和其在炎癥通路相關(guān)基因上的富集作為診斷PTSD人群癥狀的生物標(biāo)志物的潛能(Bam et al., 2016a)。研究者不僅報(bào)告了患病和健康人群全表觀基因組范圍上組蛋白H3的K4, K9, K27和K36三甲基化存在顯著差異, 還發(fā)現(xiàn)患病人群(Interferon Gamma)、(T-Box Transcription Factor 21)和(Interleukin 12B)基因啟動(dòng)子的顯著激活與組蛋白H3K4三甲基化(histone H3K4 trimethylation, H3K4me3)和DNA甲基化相關(guān)。值得一提的是, 研究者還進(jìn)一步探索了miRNA在調(diào)控這些促炎細(xì)胞因子的表達(dá)中扮演的角色, 他們發(fā)現(xiàn)在PTSD人群中許多miRNA的表達(dá)水平顯著下調(diào), 其中有部分miRNA靶向、或基因。該研究向我們展示了PTSD患病人群的促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平的升高受到了組蛋白修飾、DNA甲基化和miRNA的共同調(diào)節(jié)作用, 為PTSD發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學(xué)研究提供了一種較好的思路(但需要注意的是, 該研究采用的患者樣本量為PTSD患者17人, 對(duì)照組被試16人)。此外, Ramzan等人(2020)報(bào)告了一種組蛋白變體H2A.Z對(duì)恐懼記憶的調(diào)控作用。研究者發(fā)現(xiàn)海馬體中組蛋白變體H2A.Z與(beta2-microglobulin)、(FKBP Prolyl Isomerase 5)和(Tyrosine Hydroxylase)基因的結(jié)合在雌性小鼠中顯著高于雄性小鼠(這些基因與神經(jīng)可塑性和記憶功能相關(guān)); 當(dāng)對(duì)小鼠進(jìn)行條件性敲除H2A.Z后, 實(shí)驗(yàn)者僅在雄性小鼠中觀察到了恐懼記憶鞏固能力的增強(qiáng)(Ramzan et al., 2020)。盡管當(dāng)前的研究受限于各種因素而發(fā)展緩慢, 但我們不難從中看出在更大范圍內(nèi)探索多元化的組蛋白修飾對(duì)PTSD機(jī)制研究具有重要意義。

3.3 針對(duì)PTSD組蛋白修飾的相關(guān)藥物治療

組蛋白修飾對(duì)PTSD的調(diào)控較為靈活, 其可受多種酶類調(diào)節(jié), 因而具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值, 現(xiàn)有研究相繼報(bào)告了各類組蛋白修飾相關(guān)藥物對(duì)PTSD樣動(dòng)物的治療效果(見表3)。Matsumoto等人(2013)發(fā)現(xiàn)伏立諾他(一種組蛋白去乙?；敢种苿?只有在與消退訓(xùn)練相結(jié)合時(shí), 才能夠提高大鼠海馬體中的NMDA受體NR2B mRNA水平、NR2B和CaMKII的相關(guān)蛋白質(zhì)水平, 并且伴隨著組蛋白H3和H4乙酰化水平的升高, 進(jìn)而改善SPS大鼠的恐懼記憶消退障礙, 文章強(qiáng)調(diào)了藥物與消退訓(xùn)練結(jié)合的必要性, 以及NMDA受體相關(guān)通路在利用伏立諾他治療恐懼記憶時(shí)扮演的關(guān)鍵角色(Matsumoto et al., 2013); 盡管沒有具體闡述組蛋白修飾水平的變化, 但Wilson等人(2014)發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种苿┍焖?valproic acid, VA)能夠減輕捕食者暴露模型中大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng), 糾正神經(jīng)遞質(zhì)(兒茶酚胺和5-羥色胺)的異常分布, 促進(jìn)大鼠恐懼記憶的消退(Wilson et al., 2014); Alzoubi等(2018)利用抗氧化劑己酮可可堿(Pentoxifylline, PTX)減輕了SPS大鼠的記憶損傷, 其可能的生理機(jī)制是在海馬體中調(diào)節(jié)了氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物水平、提高組蛋白H3乙?；胶虰DNF轉(zhuǎn)錄水平, 從而改善記憶障礙(Alzoubi et al., 2018); Alzoubi等(2019)隨后又在另一篇文章中報(bào)告了選擇性磷酸二酯酶IV抑制劑依他唑酯(etazolate)可有效緩解SPS大鼠PTSD樣癥狀, 促使模型誘導(dǎo)的海馬體中氧化應(yīng)激水平變化、降低的BDNF水平和組蛋白H3乙?；秸；?Alzoubi et al., 2019); 維生素E也因其抗氧化特性而對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用, 研究者基于該種特性探討了維生素E對(duì)SPS大鼠的記憶障礙及其相關(guān)生物機(jī)制的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 維生素E可以預(yù)防PTSD樣大鼠的記憶損傷, 阻止PTSD樣大鼠海馬體中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平、BDNF水平及組蛋白H3乙酰化水平的降低(Ahmed et al., 2020); 另一項(xiàng)研究則報(bào)告了一種天然組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑garcinol可以減輕大鼠的恐懼記憶鞏固和再鞏固, 這一過程伴隨著外側(cè)杏仁核(lateral amygdala, LA)中組蛋白H3乙?；降南陆?Maddox, Watts, Doyere, & Schafe, 2013)。Zhao等人發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶小分子抑制劑Unc0642能夠緩解IFS誘導(dǎo)的青少年期大鼠及其成年后的一系列類PTSD行為, 調(diào)節(jié)神經(jīng)元形態(tài)變化、組蛋白甲基化和基因的表達(dá)。可以看出, 現(xiàn)有研究間存在較大的異質(zhì)性, 由于研究者使用的藥物類型和觀察的組織不同, 導(dǎo)致研究結(jié)果難以整合, 但這類藥物研究的結(jié)果充分表明了藥物調(diào)控組蛋白修飾水平的靈活性, 以及在未來治療人類PTSD癥狀的巨大前景。

縱觀近年來的PTSD組蛋白修飾研究, 我們發(fā)現(xiàn), 不管是靶向特定基因抑或從表觀基因組范圍上進(jìn)行探究, 不管是對(duì)PTSD樣動(dòng)物進(jìn)行直接觀察抑或藥物治療, 絕大多數(shù)研究通常僅關(guān)注一種而非多種組蛋白修飾類型對(duì)PTSD的調(diào)節(jié)作用。的確, “組蛋白密碼”具有其復(fù)雜性, 不同的組蛋白修飾通常會(huì)協(xié)同作用, 以組合式的組蛋白修飾模式對(duì)基因表達(dá)和染色質(zhì)變化產(chǎn)生影響, 這一點(diǎn)無疑增大了研究難度, 限制了當(dāng)前我們對(duì)PTSD組蛋白修飾機(jī)制的認(rèn)識(shí); 組蛋白修飾同時(shí)又具有靈活性, 其在體內(nèi)的變化是動(dòng)態(tài)可逆的, 這同樣增大了研究難度, 但其因此具有的藥物治療價(jià)值不容忽視。因此, 我們應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識(shí)到組蛋白修飾機(jī)制的復(fù)雜性和重要性, 力爭(zhēng)從多基因、多種組蛋白修飾類型協(xié)同作用的角度對(duì)PTSD組蛋白修飾機(jī)制進(jìn)行更為全面和深入的探索。

3.4 PTSD組蛋白修飾的性別特異性

PTSD發(fā)病率存在著顯著的性別差異, 女性患病率約為男性的兩倍。但研究者為避免雌性生理周期對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性產(chǎn)生影響[NIH對(duì)此提出了質(zhì)疑和批評(píng)(Beery, 2018; Prendergast et al., 2014)], 目前大多數(shù)精神疾病(包括PTSD)相關(guān)的動(dòng)物研究中所使用的都是雄性被試, 從表2和表3中可以發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。Kokras和Dalla (2014)還針對(duì)此現(xiàn)象發(fā)表了一篇綜述, 闡述在以性別為導(dǎo)向的精神疾病預(yù)防、診斷和治療的實(shí)驗(yàn)研究中納入雄性和雌性動(dòng)物的必要性(Kokras & Dalla, 2014)。盡管當(dāng)前研究PTSD組蛋白修飾的性別差異的研究還較少, 但我們還是能從中對(duì)其涉及到的生物機(jī)制窺探一二。

上文中提到, Sase等人的研究表明對(duì)恐懼記憶的調(diào)控可以通過組蛋白乙?；M(jìn)行, 并且這些調(diào)控具有性別特異性; 組蛋白變體H2A.Z也被發(fā)現(xiàn)是一種性別特異性的表觀遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子(Ramzan et al., 2020)。另外, 在Maddox等人(2018)的研究中, 雖然沒有直接測(cè)量組蛋白修飾的水平, 但他們報(bào)告了PTSD女性被試和雌性小鼠中編碼組蛋白去乙?；?的(Histone Deacetylase 4)基因相關(guān)的生物分子水平變化。文章提到, PTSD女性患者全基因組上的甲基化水平受雌激素水平的調(diào)控, 其中基因的CpG位點(diǎn)甲基化水平高于正常被試, 研究者進(jìn)一步檢測(cè)了在恐懼條件反射實(shí)驗(yàn)中雌激素水平存在差異的小鼠杏仁核中Hdac4 mRNA水平, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠杏仁核中Hdac4 mRNA水平在受到恐懼條件刺激后上升, 而雌激素的存在則可以保護(hù)小鼠, 防止其創(chuàng)傷記憶的形成, 并使表達(dá)水平降低。研究表明雌激素可能介導(dǎo)了的表達(dá)調(diào)控, 從而增加了女性患創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的風(fēng)險(xiǎn)(Maddox et al., 2018)。

顯然, 由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性(包括性別選擇、癥狀模擬的有效性等)以及在人類實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行組蛋白修飾機(jī)制研究的困難性, 當(dāng)前對(duì)性別差異影響PTSD組蛋白修飾的生物調(diào)控過程的研究尚處于初步階段。未來, 更多關(guān)注到PTSD發(fā)病存在的性別差異, 采用更大樣本量的人類被試進(jìn)行EWAS研究, 或?qū)TSD樣動(dòng)物進(jìn)行表觀遺傳編輯以觀察雌性和雄性動(dòng)物的生物分子水平變化等研究, 都將對(duì)闡明PTSD組蛋白修飾中存在的性別差異起到良好的推動(dòng)作用。

4 討論與展望

可以看到, 當(dāng)前的PTSD組蛋白修飾研究多采用較為成熟的PTSD嚙齒動(dòng)物模型, 而很少在人類被試中進(jìn)行。這是因?yàn)镻TSD組蛋白修飾在相關(guān)腦區(qū)中存在著動(dòng)態(tài)精細(xì)的調(diào)節(jié)過程, 相對(duì)于人類被試只能提取被試的血液樣本或進(jìn)行尸體解剖的操作來說, 還能進(jìn)行藥物靶向治療研究的動(dòng)物模型體現(xiàn)出極大的優(yōu)良性和不可或缺的重要地位。但需要注意的是, 在使用動(dòng)物模型對(duì)人類PTSD的臨床癥狀進(jìn)行模擬時(shí), 我們應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待各類研究中采用的動(dòng)物模型所代表的意義。Chaouloff (2013)就曾在綜述“”中提到, 當(dāng)研究者把社會(huì)挫敗模型當(dāng)作抑郁癥的動(dòng)物模型來使用時(shí), 其主要的癥狀如社會(huì)回避也被報(bào)道存在于患有恐慌癥、社交恐懼癥或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者當(dāng)中; 并且有研究者在社會(huì)挫敗模型中還觀察到了驚跳反應(yīng)增強(qiáng)這一屬于PTSD的主要特征。Chaouloff建議研究者不把模型誘導(dǎo)的反應(yīng)作為整體去對(duì)應(yīng)某種疾病, 而是關(guān)注每個(gè)單獨(dú)的反應(yīng)本身, 將其作為疾病的某一維度去探索相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制(Chaouloff, 2013)。

此外, 當(dāng)研究者廣泛地采用PTSD嚙齒動(dòng)物模型來進(jìn)行模擬時(shí), 大多關(guān)注與恐懼相關(guān)的PTSD核心癥狀而極少報(bào)告組蛋白修飾與PTSD其他癥狀簇的關(guān)聯(lián)。例如, 越來越多的學(xué)者關(guān)注到了快感缺失在創(chuàng)傷性個(gè)體中扮演的重要角色, 他們發(fā)現(xiàn)快感缺失與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān), 并相繼報(bào)告了與快感缺失癥狀相關(guān)的腦區(qū)(如腹側(cè)和背側(cè)紋狀體、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層等)及其連通性(如鉤束完整性, 伏隔核和右背外側(cè)前額葉皮層的連通性等) (Fani et al., 2019; Frewen et al., 2012; Kashdan et al., 2006; N. D. Mehta et al., 2020; Olson et al., 2018; Risbrough et al., 2018)。但當(dāng)前的研究多報(bào)告腦區(qū)功能連接與PTSD患者快感缺失癥狀的相關(guān)性, 鮮少有研究者探索快感缺失相關(guān)腦區(qū)中發(fā)生的組蛋白修飾水平在PTSD發(fā)生發(fā)展過程中的作用, 而在快感缺失作為其核心癥狀的抑郁癥相關(guān)文章中該類研究則報(bào)告得較多(Dudek et al., 2020; Lepack et al., 2016; Pathak et al., 2017; Wilkinson et al., 2009), 這顯然也是一個(gè)值得研究者關(guān)注和探索的方向。

此外, 當(dāng)前有關(guān)PTSD組蛋白修飾研究的不足之處還在于動(dòng)物模型研究多采用雄性, 探索性別差異的研究較少; 由于各類因素限制, 只有少量文章報(bào)告了表觀遺傳機(jī)制如組蛋白修飾和DNA甲基化、miRNA等相互作用、共同參與調(diào)節(jié)PTSD發(fā)生發(fā)展的研究(Bam et al., 2016a), 但筆者認(rèn)為將目光著眼于此不會(huì)是件壞事, 單純研究某一類表觀遺傳機(jī)制而忽略各類機(jī)制的共同作用對(duì)PTSD發(fā)病的影響只會(huì)導(dǎo)致我們的思維局限。對(duì)于具有復(fù)雜病因?qū)W的PTSD研究來說, 隨著研究者們探索的逐漸深入, 也將敦促我們?nèi)ニ伎己脱芯勘碛^遺傳機(jī)制的協(xié)同或拮抗作用對(duì)PTSD發(fā)病的貢獻(xiàn); 值得一提的還有, 近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)除了經(jīng)典的孟德爾遺傳形式外, 代際遺傳能夠通過表觀遺傳機(jī)制對(duì)受創(chuàng)傷者的后代產(chǎn)生影響; 并且相較經(jīng)典遺傳學(xué)而言, 表觀遺傳學(xué)提供了一種更靈活的基因調(diào)控機(jī)制, 允許后代直接繼承父母的某些適應(yīng)性變化。Rodgers和Bale (2015)在綜述中詳細(xì)總結(jié)和探討了父母(特別是父系)經(jīng)受壓力對(duì)親代的影響及其相關(guān)的生殖細(xì)胞表觀遺傳標(biāo)記的作用和特征(Rodgers & Bale, 2015)。當(dāng)前探討組蛋白修飾在PTSD代際遺傳中作用的研究較少, 具有一定的研究潛力和價(jià)值。

總的說來, 研究者一般利用較為成熟的PTSD嚙齒動(dòng)物模型研究PTSD樣動(dòng)物體內(nèi)的組蛋白修飾水平變化, 這些變化存在組織特異性, 研究的組織則主要集中在杏仁核、海馬體和前額皮質(zhì)腦區(qū)。不同的研究間存在一些共通點(diǎn), 但是更多的是較大的異質(zhì)性, 組蛋白修飾的多樣性、靈活性和實(shí)驗(yàn)條件的局限性都使得想要研究PTSD相關(guān)組蛋白修飾及其相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制變得困難, 而想要將PTSD動(dòng)物模型的結(jié)果應(yīng)用到人類臨床研究中則有更長(zhǎng)的路要走。因此, 利用PTSD嚙齒動(dòng)物模型研究其中的組蛋白修飾機(jī)制在未來一段時(shí)間內(nèi)還將是主流手段。

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The mechanisms of histone modification in post-traumatic stress disorder

ZHANG Yingqian, ZHAO Guangyi, HAN Yuwei, ZHANG Jingyi, CAO Chengqi, WANG Li, ZHANG Kunlin

(CAS Key Laboratory of Mental Health, Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China)(Department of Psychology, University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a mental disorder with complex etiology, which mostly occurs after severe traumatic events. The genesis and development of PTSD involves complex interactions between environmental triggers and genetic susceptibility, resulting in great individual differences. As a discipline investigating the changes in gene expression regulated by environment factors, the role of epigenetics in PTSD is attracting more and more attention in recent years. Histone modification, as one of the epigenetic mechanisms, plays an important role in the biological pathways for PTSD. Since histone modification can be regulated by a variety of enzymes, its flexible reversibility and elaborate regulation provides the possibility and convenience for the corresponding drug development. Therefore, in-depth exploration of the histone modification for the clinical treatment and drug development of PTSD is of great significance. Current studies on histone modification in PTSD mainly use animal models, with few clinical studies, focusing on histone H3 and H4 acetylation. In addition, consistent with previous findings, the changes in histone modification mostly occurred in prefrontal cortex, hippocampus, and amygdala, involved in the regulation of related pathways including the immune system, serotonin system, and the neuropeptide Y system. Current findings about histone modification in PTSD showed great heterogeneity, future studies should adopt more consistent and practical methods of analysis and reporting, to maximize study impact.

post-traumatic stress disorder, histone modification, rodent model of PTSD, drug development

B845

2020-11-17

張昆林, E-mail: zhangkl@psych.ac.cn