高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影響

冉 麗 郭志偉 周 亮 李鐘梅 母其文,

1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院 南充市中心醫(yī)院影像科，四川南充 637000；2.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于大腦正常老化與阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）之間的過(guò)度狀態(tài)[1]，我國(guó)60 歲以上人群MCI 患病率約15.5%[2]，這些患者向癡呆發(fā)展的年轉(zhuǎn)化率為10%～15%[3]。關(guān)注AD 臨床前期、實(shí)現(xiàn)早診斷早治療延緩進(jìn)展是目前的研究重點(diǎn)和可能的治療關(guān)鍵[4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）近年來(lái)在康復(fù)治療領(lǐng)域得到了廣泛研究。它通過(guò)誘發(fā)感應(yīng)電流改變神經(jīng)細(xì)胞的興奮性調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)[5]。較多臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，rTMS 治療可以改善MCI 患者記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行等認(rèn)知功能[6-7]，但rTMS 對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的影響尚不明確。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）通過(guò)測(cè)量水分子的彌散各向異性參數(shù)來(lái)定量顯示白質(zhì)纖維束[8]。因此，本研究采用高頻rTMS 治療MCI 患者并結(jié)合DTI 探究其對(duì)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019 年1 月至7 月在四川省南充市社區(qū)篩查的MCI 人群40 例。入組標(biāo)準(zhǔn)參照Petersen[9]及2018 年中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南[10]：①具有認(rèn)知下降的主訴或者被知情者證實(shí)；②量表評(píng)分證明具有一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域功能損害；③日常生活能力未受嚴(yán)重影響；④尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有影響MRI 檢查和rTMS 治療的禁忌證；②嚴(yán)重視聽(tīng)障礙，無(wú)法完成量表評(píng)估；③患有其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的病變，如腦卒中、癲癇、帕金森病。采用雙盲平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，按隨機(jī)數(shù)字分組法將受采用雙盲平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，按隨機(jī)數(shù)字分組法將受試者分為真、偽刺激組各20 例。其中真刺激組男9 例，女11 例，年齡（65.42±2.85）歲；偽刺激組男6 例，女14 例，年齡（62.54±4.38）歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。實(shí)驗(yàn)最終排除未完成治療和圖像不達(dá)標(biāo)者，納入真刺激組17 例，偽刺激組12 例。該實(shí)驗(yàn)遵守赫爾辛基宣言，由四川省南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 rTMS 治療

采用丹麥Tonica 公司生產(chǎn)的MagPro R30 磁刺激儀測(cè)量靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，RMT），RMT 為患者放松時(shí)引起對(duì)側(cè)肢體拇短展肌收縮的最小刺激強(qiáng)度。囑患者平臥于治療床，治療靶點(diǎn)位于右側(cè)DLPFC，線圈與頭皮呈切線位，治療參數(shù)如下：頻率10 Hz，強(qiáng)度90%RMT，每天30 個(gè)刺激串，每個(gè)刺激串50 個(gè)脈沖，共1500 個(gè)脈沖，每個(gè)刺激串間隔25 s，總共治療10 d。偽刺激組采用偽刺激線圈無(wú)法進(jìn)行有效刺激，其他治療參數(shù)完全一致。

1.3 量表評(píng)分

所有患者在治療前后由專業(yè)醫(yī)師行量表評(píng)估，患者及評(píng)估者都不告知分組情況。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）：用于認(rèn)知功能篩查使用最為廣泛的量表之一，對(duì)AD 篩查具有較好的價(jià)值，總分30 分，文盲、小學(xué)、初中的界值分別為19、22、24 分[11]。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）：是目前針對(duì)MCI 快速篩查最常用的量表，敏感度優(yōu)于MMSE，總分30 分，文盲、小學(xué)、初中界值分別為13、19、24 分[11]。兩種量表涵蓋對(duì)執(zhí)行、回憶、語(yǔ)言、定向力、計(jì)算、視空間、命名、注意等認(rèn)知域的測(cè)評(píng)，評(píng)分越高提示總體認(rèn)知能力越好。有研究證明兩種量表聯(lián)合使用可以達(dá)到互補(bǔ)作用[12]。

1.4 DTI 掃描

治療前后采用美國(guó)GE 公司1.5T 磁共振采集DTI 等序列。b=1000 s/mm2，敏感梯度=30。將DTI 原始圖像經(jīng)過(guò)dcm2nii 軟件轉(zhuǎn)換成3D NIFTI hdr/img 格式，采用SPM8 工具包對(duì)轉(zhuǎn)換格式后的DTI 圖像預(yù)處理，以B0 圖像為參照，進(jìn)行頭動(dòng)渦流矯正。然后采用Diffusion Toolkit 重建得到彌散各向異性分?jǐn)?shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）參數(shù)圖，基于插值流線算法和全腦纖維束追蹤技術(shù)對(duì)所有患者DTI 圖像進(jìn)行追蹤，停止條件為：FA＜0.20 或追蹤角度＜40°。最后行空間標(biāo)準(zhǔn)化及平滑濾波處理。比較兩組內(nèi)及組間的FA值，記錄具有顯著性差異腦區(qū)的信息并選擇為感興趣區(qū)（region of interest，ROI），用REST軟件提取真刺激組ROI 內(nèi)的FA 值，并分析與認(rèn)知評(píng)分的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較

治療前，兩組MoCA 及MMSE 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。治療后，真刺激組MoCA 及MMSE 評(píng)分高于治療前，偽刺激組MoCA 評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療后，兩組各評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組rTMS 治療前后量表評(píng)分比較（分，）

表1 兩組rTMS 治療前后量表評(píng)分比較（分，）

注：rTMS：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表；MMSE：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表

2.2 兩組治療前后FA 值的改變

治療后真刺激組雙側(cè)額上中回、右側(cè)楔前葉的FA 值高于治療前，且雙側(cè)額上回、楔前葉、右側(cè)額中回、右側(cè)頂枕葉FA 值高于偽刺激組，左側(cè)海馬、丘腦、舌回、顳中回的FA 值低于偽刺激組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；偽刺激組無(wú)FA 值顯著改變的腦區(qū)（P ＞0.05）。見(jiàn)圖1～2（封四）。

2.3 兩組治療后認(rèn)知評(píng)分與FA 值相關(guān)性分析

真刺激組治療后MMSE 評(píng)分與左側(cè)枕葉、海馬FA值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.590，P=0.013；r=-0.518，P=0.034）。見(jiàn)圖3～4。

圖3 真刺激組治療后MMSE 分值與左側(cè)枕葉FA 值的相關(guān)性分析

圖4 真刺激組治療后MMSE 分值與左側(cè)海馬FA 值的相關(guān)性分析

3 討論

本研究基于高頻rTMS 產(chǎn)生興奮性效應(yīng)的原理使用10 Hz rTMS 刺激MCI 患者右背外側(cè)前額葉，發(fā)現(xiàn)真刺激組MoCA 及MMSE 評(píng)分，偽刺激組MoCA 評(píng)分均有顯著提升，提示高頻rTMS 刺激右側(cè)前額葉可以改善MCI 患者的認(rèn)知功能。前額葉是認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域，參與多種認(rèn)知加工過(guò)程[13]。目前大部分MCI 的rTMS 治療均將刺激位點(diǎn)定于左側(cè)，然而鮮有研究報(bào)道rTMS 作用于右側(cè)是否具有療效。Habib 等[14]認(rèn)為雙側(cè)前額葉對(duì)記憶的最終形成均至關(guān)重要，只是左側(cè)側(cè)重于記憶編碼，而右側(cè)側(cè)重于記憶提取。王思思等[15]發(fā)現(xiàn)右背外側(cè)前額葉在視空間工作記憶加工中比左側(cè)更具優(yōu)勢(shì)。相關(guān)研究[16-17]運(yùn)用rTMS 治療MCI 患者的雙側(cè)前額葉，發(fā)現(xiàn)治療組認(rèn)知評(píng)分明顯高于對(duì)照組。因此，右側(cè)前額葉對(duì)于認(rèn)知調(diào)控或許也具有重要作用，本研究也與此相符。

偽刺激組雖然采用了偽刺激線圈，但治療后的MoCA 評(píng)分有所增加，且真?zhèn)未碳そM間治療后評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。安慰劑效應(yīng)或許是解釋這一結(jié)果的原因之一。Strafella 等[18]研究顯示偽刺激會(huì)誘導(dǎo)大腦紋狀體釋放多巴胺產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)，并且被試者癥狀越嚴(yán)重時(shí)對(duì)癥狀緩解期待越大，引發(fā)安慰劑效應(yīng)也將更容易。Jiang 等[19]在一項(xiàng)關(guān)于原發(fā)性失眠的rTMS 治療薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)73.5%的治療效應(yīng)來(lái)源于安慰劑效應(yīng)。在一項(xiàng)rTMS 治療抑郁癥薈萃分析中，61 個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)了顯著安慰劑效應(yīng)[20]。由此可見(jiàn)，rTMS 可能產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)引起腦區(qū)功能活動(dòng)的改變。但關(guān)于安慰劑效應(yīng)的作用及具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探究，為rTMS 的治療提供更加合理準(zhǔn)確的方案。

DTI 是一種新型神經(jīng)成像技術(shù)，通過(guò)反應(yīng)白質(zhì)纖維束的走行間接提示髓鞘的完整性。FA 值為描述各向異性最敏感的參數(shù)，數(shù)值越大意味著軸突越連貫，越低反映白質(zhì)完整性的喪失[21]。研究發(fā)現(xiàn)AD 和MCI 患者由于β 淀粉樣蛋白和tau 蛋白的沉積導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失，從而引起特定的腦萎縮和白質(zhì)損害。諸多研究證實(shí)了MCI 患者存在白質(zhì)的損害及FA 值下降。Chandra 等[22]發(fā)現(xiàn)在MCI 向AD 進(jìn)展中，腦白質(zhì)高信號(hào)增加，意味著脫髓鞘和軸突的丟失，且顳葉、枕葉和額葉白質(zhì)均有FA 顯著降低。Kumar 等[23]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MCI 患者具有胼胝體、額葉、穹隆的FA 值降低，并且與記憶功能及抽象思維等認(rèn)知評(píng)分關(guān)聯(lián)，由此猜測(cè)上述腦區(qū)纖維束損害可能是MCI 患者出現(xiàn)認(rèn)知受損的神經(jīng)機(jī)制。本研究真刺激組治療后雙側(cè)額上中回及右側(cè)楔前葉腦區(qū)具有FA 值的顯著增加，且真刺激組治療后雙側(cè)額上回、楔前葉、右側(cè)額中回、右側(cè)頂枕葉FA 值明顯高于偽刺激組。額葉、頂葉是構(gòu)成執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū)，而枕葉皮質(zhì)是重要的視覺(jué)中樞，上述區(qū)域FA 值的增加提示rTMS 治療改善了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生積極影響。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)真刺激組治療后左側(cè)丘腦、海馬、顳中回、舌回區(qū)域的FA 值顯著低于偽刺激組，且左側(cè)枕葉、海馬FA 值與MMSE 分值呈負(fù)相關(guān)。似乎真刺激組治療后反而使左側(cè)部分腦區(qū)FA 值下降，左右大腦FA 值的改變方向部分相反。以往腦卒中的研究中，一側(cè)大腦功能受損，健側(cè)興奮性相對(duì)增高，rTMS治療通過(guò)恢復(fù)雙側(cè)大腦半球的動(dòng)態(tài)平衡有助于功能重建。Liu 等[24]研究提示MCI 患者海馬旁回、鉤束、穹隆前弓僅右側(cè)具有FA 值降低或者右側(cè)相對(duì)于左側(cè)下降幅度更大。一項(xiàng)MCI 與非MCI 患者額葉皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)對(duì)比研究中[24]，MCI 組右側(cè)前扣帶和旁扣帶回FA值均低于非MCI 組，然而左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回兩組間FA 值卻無(wú)差異。以上研究提示，MCI 患者雙側(cè)大腦FA 值變化可能具有不對(duì)稱性。rTMS 可影響與刺激部位具有解剖、功能連接的腦區(qū)，可能經(jīng)胼胝體通路影響對(duì)側(cè)腦區(qū)，該平衡調(diào)節(jié)機(jī)制有助于對(duì)抗對(duì)側(cè)腦區(qū)的FA 值相對(duì)增加，本研究rTMS 組左側(cè)部分區(qū)域的FA 值降低及與量表評(píng)分的負(fù)相關(guān)關(guān)系可能也是平衡調(diào)節(jié)結(jié)果。

本實(shí)驗(yàn)存在一些不足：①由于部分被試未能完成實(shí)驗(yàn)，導(dǎo)致納入樣本量不足，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響；②治療周期較短，未能研究治療的長(zhǎng)期效應(yīng)。

綜上所述，高頻rTMS 治療可能調(diào)節(jié)MCI 患者部分受損腦區(qū)的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性，并導(dǎo)致相應(yīng)的認(rèn)知功能改善。