基于數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療肛竇炎用藥規(guī)律

于大遠(yuǎn) 劉 薇 李 雪 劉仍海

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院肛腸科，北京 100078

肛竇炎，又稱之為肛隱窩炎，指的是肛竇、肛門瓣和肛門腺內(nèi)發(fā)生的急性或慢性炎癥性疾病，常伴有肛乳頭水腫、增生和肥大等。此外，肛竇炎是一種潛在的感染病灶。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上超過(guò)86.5%的其他肛腸疾病（如肛乳頭肥大、肛瘺、肛周濕疹、直腸息肉等）皆與該疾病具一定的相關(guān)性，該疾病對(duì)患者的身心健康和生活質(zhì)量[1-3]影響較為嚴(yán)重。因此，及時(shí)有效地治療肛竇炎具有重要意義。而今肛竇炎的種種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法仍存在痛苦大、費(fèi)用高、療效欠佳及并發(fā)癥和后遺癥多等缺點(diǎn)。中醫(yī)藥治療該疾病有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘在各文獻(xiàn)中治療肛竇炎確有療效的方劑，分析用藥的四氣、五味、歸經(jīng)、藥物使用頻次、組方規(guī)律和潛在的新方組合，得到中醫(yī)治療肛竇炎的組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源及檢索

納入的處方全部來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。選取建庫(kù)至2021 年2 月中醫(yī)藥治療肛竇炎的文獻(xiàn)，將檢索詞設(shè)定為“肛竇炎”或“肛隱窩炎”，分別與“中醫(yī)”“中藥”及“中醫(yī)藥”組合進(jìn)行主題詞檢索及全文檢索。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷為肛竇炎；②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；③使用中醫(yī)藥治療肛竇炎的名家醫(yī)案中的處方；④名家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①方劑藥物記錄不完整或僅出現(xiàn)方名而無(wú)明確方藥的文獻(xiàn)；②綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等類型文獻(xiàn)；③聯(lián)合西藥、中成藥，或手術(shù)、微波、針灸等非藥物療法，且不能證實(shí)中藥具有明確治療作用的文獻(xiàn)（不包含單獨(dú)使用上述療法設(shè)為對(duì)照組與在此基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療的RCT）；④口服中藥與中藥局部外用（灌腸或熏洗）相結(jié)合，且二者非同一處方；⑤文獻(xiàn)中治療所用的中成藥；⑥重復(fù)方劑僅錄入1 次。

根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)2 位研究者分別獨(dú)立進(jìn)行篩選后，摘錄有效處方。

1.3 分析軟件

本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

參照中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版的全國(guó)高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學(xué)》（第十版）[4]為標(biāo)準(zhǔn)，將涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，并統(tǒng)一命名。如將“生地”統(tǒng)一為“生地黃”、將“玄明粉”“元明粉”統(tǒng)一為“芒硝”、將“川連”統(tǒng)一為“黃連”、將“元胡”統(tǒng)一為“延胡索”輸入等。若文獻(xiàn)里中藥名稱中帶有炮制方法，且炮制后對(duì)其性味歸經(jīng)和功效未產(chǎn)生本質(zhì)區(qū)別，為了便于觀察、統(tǒng)計(jì)和總結(jié)配伍和處方用藥規(guī)律，處理時(shí)將其名稱統(tǒng)一，如將“酒當(dāng)歸”轉(zhuǎn)換為“當(dāng)歸”、將“鹽黃柏”轉(zhuǎn)換為“黃柏”輸入。若炮制后對(duì)其性味歸經(jīng)和功效產(chǎn)生影響，如熟大黃、酒大黃和生大黃等藥物則按帶有炮制方法的全稱錄入。

1.5 建立數(shù)據(jù)庫(kù)

釆用雙人雙次將收集整理好的49 首處方藥物依次錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，建立獨(dú)立數(shù)據(jù)庫(kù)。所有數(shù)據(jù)錄入完成后，由專人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核與校對(duì)，為數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果提供可靠保障。

1.6 數(shù)據(jù)分析

將整理好的方劑錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的數(shù)據(jù)管理模板中，建立肛竇炎治療的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，分別對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：①藥物頻次；②藥物性味歸經(jīng)；③組方規(guī)律；④新處方。最后將結(jié)果導(dǎo)出。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)記錄47 篇。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被篩選出的49 首處方中包含的118 味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻率最高達(dá)26 次。其中頻次≥6 的中藥共21 味，排名前7 位的分別是黃柏、甘草、黃連、當(dāng)歸、苦參、赤芍、地榆，見表1。按功效分析，其中清熱藥的比重最多，共出現(xiàn)164 次（見圖1）。

表1 治療肛竇炎處方中出現(xiàn)頻次≥6 的藥物

圖1 治療肛竇炎處方中不同功效藥物頻次

2.2 藥物氣味歸經(jīng)

點(diǎn)擊“方劑統(tǒng)計(jì)”，在“西醫(yī)疾病”欄中統(tǒng)一輸入“肛竇炎”，對(duì)本病用藥的“四氣、五味、歸經(jīng)”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中寒性藥（202 次）占比最多，超過(guò)溫性（77 次）、涼性（20 次）、熱性（4 次）之和。治療肛竇炎藥物的四氣以寒性藥為主。其中甘味藥為150 次、苦味藥為263 次、辛味藥為109 次、酸味藥為53 次、咸味藥為11 次。藥物的五味以苦、甘為主，咸味藥和酸味藥所占比例很小。四氣、五味情況分別見于圖2 和圖3。所用藥物中歸肝經(jīng)占145 次、脾經(jīng)占132 次、胃經(jīng)占107 次、肺經(jīng)占99 次、心經(jīng)占92 次、大腸經(jīng)占84 次，以肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、心徑、大腸經(jīng)為主。歸經(jīng)情況見于圖4。

圖2 治療肛竇炎處方中藥物四氣各自所占比例

圖3 治療肛竇炎處方中藥物五味所占比例

圖4 治療肛竇炎所用藥物歸經(jīng)占比

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

在“組方規(guī)律”單元中，設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為5（即在文獻(xiàn)中藥物組合出現(xiàn)的次數(shù)＞10%），設(shè)置“置信度”為0.8，分析得出35 對(duì)藥物組合，將所得結(jié)果的藥物組合出現(xiàn)頻次按從大到小的順序降序排序（見表2），其中包含黃柏、黃連、生地黃、甘草、苦參、當(dāng)歸等19 味藥物。繼而分析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，共得到16 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，所涉及17 味中藥，見表3。在“網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洹眴卧?，分析得出所涉及核心藥物?9 味，網(wǎng)絡(luò)化展示結(jié)果見圖5。

圖5 核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表2 治療肛竇炎處方中出現(xiàn)頻次≥5 的藥物組合

表3 治療肛竇炎處方中出現(xiàn)頻次≥0.8 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)化熵聚類的核心組合及新方組合

運(yùn)用熵聚類迸行聚類分析，設(shè)相關(guān)度為6，演化出6 味藥的核心藥物組合為6 個(gè)。見表4。

表4 用于新方聚類的核心組合

3 結(jié)論

肛竇炎臨床癥狀主要表現(xiàn)為肛周疼痛、瘙癢、肛門部墜脹不適感、異物感及排便不盡感等。部分患者伴有焦慮或抑郁等兼癥?，F(xiàn)今治療肛竇炎的方法眾多，治療主要采用以抗生素局部或者全身使用、手術(shù)治療、微波理療、激光，存在痛苦大、費(fèi)用高、療效欠佳及并發(fā)癥和后遺癥多等缺點(diǎn)。

肛竇炎歸屬中醫(yī)“臟毒”和“酒痔”范疇[5]。本病多因飲食不節(jié)，過(guò)食煎炸食物、辛辣、醇醪、膏粱厚味之物，致使內(nèi)生濕熱，濕性重濁，易趨于下，肛門在人體的下部，故濕濁下注肛門，濕性重濁，所致肛門部墜脹不適[6]。如高庭錦《瘍科心得集》中論述，“瘍科之證，……在下部者，俱屬濕火濕熱，水性下趨故也”。此病或因濕毒熱結(jié)，大便干燥，用力努責(zé)，肛管損傷染毒而成，或因脾、肺、腎虧虛，濕熱乘虛下注，郁久蘊(yùn)釀而成。局部濕熱蘊(yùn)結(jié)，氣血凝滯，不通則痛[7]。因此從中醫(yī)角度，肛竇炎的致病因素包括濕、熱、毒、瘀。因此治療時(shí)主要運(yùn)用清熱燥濕、涼血解毒、活血止痛之法。肛竇炎患者因?yàn)榧膊》磸?fù)纏綿難愈，容易引起焦慮、抑郁等負(fù)面心理，這些負(fù)面的情緒會(huì)導(dǎo)致肝木不疏，從而影響脾胃的運(yùn)化，脾胃運(yùn)化不利，則濕邪內(nèi)生，加重病情，從而造成惡性循環(huán)。針對(duì)此類患者，治療時(shí)通常配合調(diào)肝健脾之法[8]。

具體分析挖掘結(jié)果，“熱者寒之”，故治療肛竇炎以寒性藥為多，然濕熱之邪為寒涼所迫，易深伏于內(nèi)，因此同時(shí)需佐以一定比例的溫性藥防止因涼遏太過(guò)而冰伏濕熱之邪。所用藥的五味以苦、甘、辛為主，“苦者，能瀉，能燥，能堅(jiān)”（《金匱要略心典》），甘味藥具有緩急止痛的功效，《素問(wèn)·至真要大論》 提到“以甘緩之，以辛散之”，辛味藥能行能散，具有行氣活血之功。藥物歸經(jīng)以肝、脾、胃經(jīng)為主，其次是肺、心、大腸經(jīng)。肛竇炎患者容易焦慮、抑郁，故治療時(shí)疏肝尤為重要?！爸T濕腫滿，皆屬于脾”（《素問(wèn)·至真要大論》）“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺”（《素問(wèn)·經(jīng)脈別論篇》），肺、脾、胃為水濕代謝的主要臟腑，因此祛濕常從這3 個(gè)臟腑論治。“諸痛癢瘡，皆屬于心”（《素問(wèn)·至真要大論第七十四》），肛竇炎患者疼痛、瘙癢可以從心論治。從藥物的使用頻次來(lái)看，頻次統(tǒng)計(jì)在前5 位的藥物是黃柏、甘草、黃連、地榆、當(dāng)歸。黃柏具有清熱燥濕、瀉火解毒之功，為出現(xiàn)頻次最高的用藥，因其作用于下焦，故常用于肛門疾病，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其主“腸痔”。當(dāng)歸《本經(jīng)》言其主“諸惡瘡瘍金瘡”，因當(dāng)歸其氣輕而辛，故能行血，而當(dāng)歸同時(shí)具有補(bǔ)血之功，活血而不傷血。研究發(fā)現(xiàn)黃柏水煎液對(duì)多種致病細(xì)菌和真菌有較好抑制作用，且具有抗?jié)?、瘡瘍的作用[9-10]；黃連有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛和抑菌作用，其對(duì)金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌、乙型鏈球菌作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌的抑制作用較弱[11]；陳紅宇等[12]通過(guò)大量文獻(xiàn)總結(jié)出地榆具有抗炎、抑制炎癥介質(zhì)釋放等藥理作用；甘草具有調(diào)和諸藥、緩急止痛，通過(guò)對(duì)現(xiàn)代研究進(jìn)行總結(jié)，甘草具有抗菌、抗氧化、抗炎等作用[13-14]；當(dāng)歸除了活血補(bǔ)血之外，還具有一定的抗炎、抗抑郁作用[15-17]。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)被納入的處方進(jìn)行分析，治療肛竇炎常用的藥對(duì)有當(dāng)歸-生地黃、甘草-枳殼、當(dāng)歸-甘草、黃柏-地榆、甘草-黃連、黃柏-桃仁、甘草-澤瀉、當(dāng)歸-澤瀉、黃柏-甘草等，從功效上分析，為清熱燥濕、清熱解毒、利水滲濕、清熱涼血、行氣活血、滋陰養(yǎng)血藥物的排列組合。此外還出現(xiàn)散風(fēng)升陽(yáng)-燥濕散寒（防風(fēng)-蒼術(shù)）等藥物組合。風(fēng)藥具有勝濕、止血、疏肝、升提等作用，防風(fēng)被為“風(fēng)家圣藥”，可祛腸道之風(fēng)；蒼術(shù)辛香發(fā)散，苦溫而燥，朱震亨言其“散風(fēng)益氣、總解諸郁”，二者合用祛濕之功增強(qiáng)，且可開郁滯、止疼痛，并防止處方過(guò)于寒涼而凝滯氣機(jī)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)防風(fēng)具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、止痛、抗驚厥和抗炎的作用，因其具有的止色酮類等物質(zhì)，止痛機(jī)制包括抗炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用和對(duì)肝臟代謝酶的抑制作用[18-19]。肛竇炎患者因?yàn)椴∏槔p綿難愈，容易引起焦慮、抑郁等負(fù)面心理，這些負(fù)面的情緒會(huì)導(dǎo)致肝木不疏，從而影響脾胃的運(yùn)化，內(nèi)生濕邪，加重病情，從而造成惡性循環(huán)。因此在治療時(shí)應(yīng)注重調(diào)節(jié)情志，常配以疏肝理氣的藥物，如防風(fēng)、柴胡等。

對(duì)于低頻次高相關(guān)的組合，用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，按相關(guān)度6，得到了6 個(gè)核心組合。核心組合1 可以看作取五味消毒飲中金銀花、野菊花、蒲公英三味藥，配以甘草調(diào)和諸藥，黃柏清熱燥濕，因此此方適用于肛竇炎屬熱毒偏盛者。佐以五倍子之酸收，有利于止血止瀉，斂瘡生肌，《本草新編》言其主“大人五痔下血”。核心組合2 由澤瀉、黃柏、黃連、生地黃、當(dāng)歸、黃芩組成，可以拆分成去掉梔子的黃連解毒湯和去掉龍膽、梔子、柴胡、甘草的龍膽瀉肝湯，與其中的黃芩、黃連、黃柏三藥合用，苦寒直折，可以用于三焦火毒熱盛之證，澤瀉、當(dāng)歸、生地黃、黃芩為龍膽瀉肝湯。核心組合3 具有清熱涼血、瀉火解毒之功，此外生地黃、玄參可以滋陰潤(rùn)腸通便，可以防止肛管因大便干結(jié)而繼續(xù)損傷染毒。濕熱蘊(yùn)結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，病程日久，必生瘀血。黃連、黃柏、苦參可以清熱燥濕、瀉火解毒，大黃、赤芍具有清熱涼血、活血逐瘀之功，《神農(nóng)本草經(jīng)》言大黃“主下瘀血，血閉”，言芍藥“除血痹……止痛，佐以乳香辛溫行散性，加強(qiáng)該組合活血祛瘀止痛之力。核心組合5 與核心組合4 比較，都含有黃連、黃柏，因此都具有清熱燥濕、瀉火解毒之功。核心組合5 中無(wú)行血之藥，而有黃芪、柴胡、甘草，具有疏肝、托里、升陽(yáng)的作用，可用于治療中虛濕熱下注、氣機(jī)不暢導(dǎo)致的肛門下墜感。涼血之品選用味苦、酸，性微寒的地榆?！侗静菥V目》謂其能“除下焦熱，治大小便血證”?！侗静輩R言》所載“地榆，苦寒，涼血止血之藥也。達(dá)下焦，止腸風(fēng)下血、痔痢之紅，消熱腫，治諸瘺惡瘡、乳癰之疾”。藥理研究證明地榆具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抑制炎癥介質(zhì)釋放等藥理作用[20]。按中醫(yī)外科觀點(diǎn)，肛竇炎屬疾病初起未成膿或毒邪尚未擴(kuò)散階段，因此臨床上治療肛竇炎通常采用“消法”和“托法”。黃芪被稱為“創(chuàng)家圣藥”，是補(bǔ)托之法的常用藥之一。核心組合6 中薏苡仁、茯苓、澤瀉皆具有利水滲濕之功，且薏苡仁、澤瀉能清熱。黃連、苦參，起到清熱燥濕的作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、苦參這一藥物組合不僅具有抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)抗多種病原微生物，且對(duì)皮下毛細(xì)血管也有修復(fù)效用[21-22]。與此方適用于濕邪偏重者。

本文借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)中治療肛竇炎的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，初步歸納總結(jié)出中藥治療肛竇炎的組方用藥規(guī)律，即以清熱燥濕、涼血解毒、活血袪瘀為主。并通過(guò)熵層次聚類算法得到的6 個(gè)用于新方的核心組合，對(duì)于中藥治療肛竇炎具有一定的借鑒和參考意義。