漢防己甲素對(duì)放射性肺炎的干預(yù)作用及對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 和白細(xì)胞介素-6 的影響

朱 諾 肖 餠 楊 玖

南京市胸科醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院放療科，江蘇南京 210029

放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）是胸部腫瘤、尤其是肺癌放療后常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為5%～15%[1-3]。目前，RP 的臨床治療方式主要是激素（糖皮質(zhì)激素、類固醇等）、抗生素，輔以平喘、吸氧等，但療效不佳[4]。漢防己甲素是從防己科植物中分離的一種雙芐基異喹啉類生物堿，作為鈣離子拮抗劑可以通過(guò)調(diào)控不同信號(hào)通路中鈣通道發(fā)揮抗炎、抗氧自由基、抗過(guò)敏、抗纖維化等藥理活性，可用于治療結(jié)核病、高血糖癥、瘧疾、癌癥和發(fā)燒等疾病[5]。炎癥因子如血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和聚集，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。既往研究證實(shí)TGF-β1、IL-6 水平與放射性肺炎具有明顯的相關(guān)性[6]。目前，漢防己甲素對(duì)放射性肺炎的干預(yù)作用鮮有報(bào)道，本研究探究漢防己甲素對(duì)放射性肺炎的干預(yù)作用及對(duì)TGF-β1 和IL-6 的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年6 月至2020 年9 月南京市胸科醫(yī)院放療科收治的75 例肺癌經(jīng)常規(guī)放療后出現(xiàn)放射性肺炎的患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（37 例）和試驗(yàn)組（38 例）。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合2 級(jí)以上放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②病理學(xué)診斷為肺癌；③既往接受過(guò)放療；④卡氏功能狀態(tài)量表評(píng)分≥60 分[8]；⑤年齡45～70 歲；⑥生存期預(yù)計(jì)≥6 個(gè)月；⑦患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴肝腎功能不全、心腦血管疾病、造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)障礙；②肺纖維化晚期；③慢性阻塞性肺病急性加重、藥物性肺炎等放療不相關(guān)肺部疾??；④存在重大疾病。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予吸氧、激素、維生素、抗生素及支氣管擴(kuò)張劑常規(guī)治療，靜脈點(diǎn)滴注射用甲基潑尼松龍（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20060054，規(guī)格：40 mg）40 mg，2 次/d，癥狀改善后逐漸減量；靜脈點(diǎn)滴注射用12 種復(fù)合維生素（山西普德藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：12141238）1 支，1 次/d；靜脈點(diǎn)滴注射用頭孢唑肟鈉（西南藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：081004）2.0 g，1 次/12 h；靜脈點(diǎn)滴注射多索茶堿注射液（意大利ABC Farmaceutici SPA 公司，生產(chǎn)批號(hào)：130221），0.3 g/次，1 次/d，療程為2 周。

試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服漢防己甲素片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20100811，規(guī)格：20 mg×12 片），40 mg/次，3 次/d，療程為2 周。

1.5 觀察指標(biāo)

①參照《國(guó)際抗癌聯(lián)盟放射性肺炎療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]，根據(jù)臨床表現(xiàn)和胸部CT 檢查結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行臨床療效判定，治愈：臨床癥狀完全消失，CT 檢查恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：癥狀基本消失，CT 檢查病變區(qū)域減少50%以上；未愈：癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，CT 顯示肺部陰影無(wú)吸收或出現(xiàn)纖維化改變，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭死亡?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②肺功能檢查，使用MasterScreen PFT System 肺功能儀（德國(guó)耶格公司）檢測(cè)患者肺活量（vital capacity，VC）、第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）；③TGF-β1、IL-6 水平檢測(cè)，采集患者血液，檢測(cè)血清TGF-β1、IL-6 水平，ELISA 試劑盒（美國(guó)Sigma-Aldrich公司，型號(hào)：RAB0460，RAB0306）；④記錄治療過(guò)程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）來(lái)描述，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比來(lái)描述，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比較

治療前，兩組VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組VC、FEV1較治療前升高，TGF-β1、IL-6 較治療前降低，且試驗(yàn)組TGF-β1、IL-6 低于對(duì)照組（P ＜0.05），VC、FEV1高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比較（）

表3 兩組治療前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比較（）

注：VC：肺活量；FEV1：第1 秒用力呼氣量；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1；IL-6：白細(xì)胞介素-6

2.3 安全性評(píng)價(jià)

兩組均未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

既往研究表明，RP 的發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激異常、免疫系統(tǒng)失調(diào)以及肺泡和內(nèi)皮細(xì)胞損傷等相關(guān)[10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，5%～20%接受放射治療的胸部惡性腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)放射性肺損傷[11-12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在臨床治療RP 中一般以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)，雖然可以減輕炎癥損傷和抑制肺纖維化進(jìn)展，但可能引起二次感染、消化道出血、免疫抑制、電解質(zhì)紊亂甚至導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移，引起病情發(fā)展，且復(fù)發(fā)率高[13]。因此，臨床亟需尋找溫和、安全、有效的藥物治療RP。

粉防己是我國(guó)傳統(tǒng)中草藥，具有利水消腫、祛風(fēng)止痛等功效，臨床用于治療風(fēng)濕痹痛、小便不利、水腫腳氣及濕疹瘡毒等病癥[14]。近年研究表明，漢防己甲素可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、自噬和細(xì)胞周期阻滯，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗腫瘤活性[15]。Jiao 等[16]研究顯示，漢防己甲素通過(guò)抑制核因子-κB p65、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 途徑降低炎癥因子、纖維化相關(guān)標(biāo)志物水平，從而減輕高氧血癥對(duì)新生大鼠的肺損傷。Su 等[17]研究顯示，漢防己甲素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物可減輕肺纖維化模型大鼠的炎癥反應(yīng)和纖維化，減少肺中羥脯氨酸的積累，改善術(shù)后生存率。廖辰等[18]研究顯示，漢防己甲素可以有效預(yù)防非小細(xì)胞肺癌患者放療后放射性肺損傷的發(fā)生。

本研究結(jié)果提示，漢防己甲素可以顯著改善放射性肺炎患者的臨床癥狀，與柏會(huì)明等[19]的研究結(jié)果相近。電離輻射導(dǎo)致DNA 損傷和活性氧生成，活性氧促進(jìn)TGF-β1 產(chǎn)生和激活，TGF-β1 刺激成纖維細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)肺纖維化[20-21]。炎癥因子如IL-6 等的表達(dá)和分泌促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，引起肺部炎癥反應(yīng)的加重[22]。Zhou 等[23]研究顯示，SD 大鼠經(jīng)放射治療導(dǎo)致肺損傷，血清TGF-β1、IL-6 水平顯著升高。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血清TGF-β1、IL-6水平相較對(duì)照組顯著降低，提示漢防己甲素可以減輕放射性肺炎患者肺部的炎癥反應(yīng)，延緩肺纖維化。PaCO2、PaO2是反映呼吸狀況和呼吸性酸堿平衡障礙的重要指標(biāo)[24]。白云靜等[25]研究顯示，間質(zhì)性肺疾病患者經(jīng)漢防己甲素治療后，PaO2顯著升高。

綜上，漢防己甲素在胸部放療中使用安全，對(duì)放射性肺炎癥狀具有改善效果，并可降低放療引起的TGF-β1、IL-6 高表達(dá)。