恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡夫酯片治療慢性乙型肝炎及其肝硬化的效果比較

付廣雙 申恩華 王茉莉 李欣杉 袁藝萌 吳 陽

吉林省一汽總醫(yī)院感染科，吉林長春 130011

[關(guān)鍵字] 恩替卡韋；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；血鈣；血磷；估算腎小球濾過率；骨密度

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的傳染性疾病，治療不規(guī)范可演變成乙肝肝硬化甚者肝癌[1]。其中流行病學顯示[2]，我國感染乙型肝炎病毒人數(shù)過億，患者的經(jīng)濟負擔沉重。近年來，臨床治療以2019 年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]為指導(dǎo)，目的是最大限度地抑制病毒復(fù)制，減輕肝細胞炎癥及肝纖維化，及肝硬化、原發(fā)性肝癌、骨質(zhì)疏松癥[4]等并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間?？共《舅幬镏械暮塑眨ㄋ幔╊愃莆?，包括恩替卡韋（Entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）、丙酚替諾福韋等，根據(jù)指南推薦、療效、藥物安全性及經(jīng)濟考慮[5-7]，臨床上首選ETV、TDF 較多。核苷（酸）類似物抑制病毒復(fù)制能力強，被廣泛接受，但隨著藥物的長期和廣泛應(yīng)用，也帶來了許多不良反應(yīng)，肌病、周圍神經(jīng)病、高乳酸血癥、乳酸性酸中毒等，但是對抗病毒治療中對腎臟安全性及骨密度改變的研究相對較少，本研究就吉林省一汽總醫(yī)院收治乙型肝炎及肝硬化109 例患者進行估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血 鈣（blood calcium，Ca）、血磷（blood phosphorus，P）及骨密度（bone mineral density，BMD）分析研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集吉林省一汽總醫(yī)院自2018 年12 月至2020 年12 月收治的乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化患者109 例。診斷標準：參照2019 年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：①符合上述診斷標準；②首次接受治療；③接受為期96 周的治療和檢查；④簽署知情同意書。排除標準：①治療不適應(yīng)或會加重病情；②其他嗜肝病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、血吸蟲性肝纖維化、自身免疫性肝病等；③妊娠期；④存在包括腎臟疾病的重大臟器等疾??；⑤已經(jīng)接受其他藥物或者手術(shù)治療。

1.2 研究方法及檢測指標

根據(jù)治療方法將患者分為兩組，ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號：AAU4786，0.5 mg/片）組55 例[0.5 mg/（次·d）]及TDF（葛蘭素史克有限公司，生產(chǎn)批號：16099 5131，300 mg/片）組54 例[300 mg/（次·d）]，分別于治療前（T0）、治療24 周（T1）、48 周（T2）、96 周（T3）后進行一次檢測eGFR、Ca、P 以及BMD 指標變化并記錄。使用日本OLYMPUS AU2700 全自動生化分析儀檢測肝腎功能、Ca、P；參考值范圍P（0.85～1.51 mmol/L為正常），Ca（2.11～2.52 mmol/L 為正常），eGFR（＞90 ml/min為正常）。應(yīng)用美國HOLOGIC 公司的Discovery A 雙能X 線骨密度儀檢測骨密度。骨密度應(yīng)用T 值（一個相對值）判斷，骨密度正常：T＞-1；骨量減少：-2.5＜T≤-1；骨質(zhì)疏松：T≤-2.5。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 進行統(tǒng)計學處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；不同時間點的測量，采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

注：ETV：恩替卡韋；TDF：富馬酸替諾福韋二吡呋酯；HBeAg：乙型肝炎病毒e 抗原；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil：總膽紅素；ALB：白蛋白；INR：國際標準化比值；HBV DNA：乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸

2.2 兩組不同時間點Ca、P 和eGFR 比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組Ca 時間點差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。P 在時間點、組間及交互作用差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。eGFR 的時間點、交互作用，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），組間差異無統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：Ca 在T3較T0降低，eGFR 在TDF 組T1、T2、T3較T0比較均下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組不同時間點Ca、P、eGFR 比較（）

表2 兩組不同時間點Ca、P、eGFR 比較（）

注：與本組T0 比較，aP ＜0.05。ETV：恩替卡韋；TDF：富馬酸替諾福韋二吡呋酯；Ca：血鈣；P：血磷；eGFR：估算腎小球濾過率

2.3 兩組不同時間點股骨頸及腰椎骨密度比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組股骨頸骨密度時間比較及腰椎骨密度時間、組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組間比較：腰椎骨密度TDF組在T2、T3時低于ETV 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組不同時間點股骨頸及腰椎骨密度比較（）

表3 兩組不同時間點股骨頸及腰椎骨密度比較（）

注：與ETV 組同期比較，aP ＜0.05。ETV：恩替卡韋；TDF：富馬酸替諾福韋二吡呋酯

3 討論

隨著乙肝疫苗的逐漸推廣，慢性乙型肝炎患病率逐年下降，但是一些不發(fā)達地區(qū)[8]感染率仍較高。而治療的不及時和不規(guī)范，極易誘導(dǎo)肝纖維組織增生和肝硬化的形成。乙型肝炎治療中抗病毒治療是關(guān)鍵，由于已失去干擾素治療時機，乙型肝炎肝硬化患者大多只能選擇口服核苷類抗病毒治療[9]。根據(jù)指南推薦、療效、藥物安全性及經(jīng)濟考慮，慢性乙型肝炎及肝硬化患者在臨床上首選ETV、TDF 較多。ETV 為鳥嘌呤核苷類似物，進入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變成三磷酸核苷類似物，對乙肝病毒多聚酶具有強大的抑制作用，從而阻止乙肝病毒核酸合成與病毒的復(fù)制，實現(xiàn)保護肝組織的作用[10-11]。TDF 因母嬰阻斷中的安全性、耐藥復(fù)發(fā)患者的挽救治療和降低肝癌的發(fā)生率得到了越來越多的認可[12-16]。本研究通過觀察發(fā)現(xiàn)隨著治療時間延長兩組患者P及Ca 均值輕度下降，其均值都在正常范圍，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05），只有Ca 在治療96 周時較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05），此結(jié)果與部分研究者結(jié)果一致[17-19]。兩組患者eGFR 的均值均在正常范圍值，只有TDF 組較治療前明顯下降，不同治療時間eGFR 差異有統(tǒng)計學意義（F=9.20，P ＜0.01），與其他研究者結(jié)果一致[18-22]。本研究中兩種藥物治療慢性乙型肝炎及肝硬化患者的骨密度隨著治療時間延長其均值逐漸降低，TDF 組較ETV 組高，與部分學者觀點一致[23]。國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染時，機體處于慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，一些炎癥因子持續(xù)刺激破骨細胞活性、提高骨保護素水平或降低1，25-雙羥維生素D3的合成，影響骨代謝調(diào)節(jié)。臨床上發(fā)現(xiàn)部分乙型肝炎肝硬化患者常伴有膽汁淤積，同時脂肪攝入減少共同影響脂溶性維生素D的吸收，最終造成骨密度下降[24-26]。慢性乙型肝炎及肝硬化患者應(yīng)用核苷類抗病毒藥物后可有效控制和消除持續(xù)性炎癥狀態(tài)，改善肝內(nèi)膽汁淤積，對維持正常的骨代謝有一些積極的作用。本研究中兩組患者骨密度均值隨著時間延長逐漸降低，時間主效應(yīng)兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義（P <0.05），考慮可能與積極抗病毒治療有關(guān)。

綜上所述，ETV 及TDF 在治療乙型肝炎及肝硬化患者時，2 種藥物對Ca、P 影響不明顯，TDF 治療患者隨治療時間延長eGFR 影響大，TDF 治療骨密度較ETV 高，兩者骨密度均值隨著治療時間延長有降低，影響不明顯，為臨床醫(yī)生長期規(guī)范抗病毒治療提供依據(jù)。