帕博麗珠單抗致肺肉瘤樣癌超進(jìn)展1例

宋忠全 郭桂芳 朱燕梅 郭濤 韓強(qiáng)

肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC)是一種罕見、低分化、進(jìn)展迅速、具有高度侵襲性的、治療手段有限、放化療不敏感、惡性程度極高、預(yù)后極差的腫瘤。高表達(dá)PD-L1、高腫瘤突變負(fù)荷的患者可以從免疫治療中獲益。本文報(bào)道的PSC為高表達(dá)PD-L1、帕博麗珠單抗治療后超進(jìn)展性疾病(hyperprogressive disease，HPD)。

病例資料

患者男性，60歲，因胸背部疼痛1月余入院?；颊呷朐呵?月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸背部持續(xù)性鈍痛，咳嗽、深呼吸時(shí)加重，伴陣發(fā)性咳嗽，咳少量白粘痰，余無(wú)不適，未予重視，后癥狀逐漸加重，于2020年10月1日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸部CT示：右肺上葉高密度灶，腫瘤可能性大；左腎上腺腫塊，考慮轉(zhuǎn)移；雙肺間質(zhì)性改變、肺氣腫、肺大泡、慢性支氣管炎。遂以肺腫物入住我科?；疾∫詠?，飲食、睡眠差，大小便正常，近1月體重減輕約3～4公斤。既往2型糖尿病病史10余年，平素服用二甲雙胍緩釋片、阿卡波糖；冠心病、支架植入術(shù)后半年余，平素服用阿司匹林片、瑞舒伐他汀、氫氯吡格雷；否認(rèn)高血壓及其他病史。吸煙40余年，每日約30支；飲酒40余年，每日約250g，婚育史、家族史無(wú)特殊。入院查體：體溫:36.7℃，血壓:133/90mmHg，神志清，精神可，胸廓對(duì)稱，雙肺聽診呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音；心、腹查體無(wú)異常。初步診斷：肺腫物性質(zhì)待診：肺惡性腫瘤？冠心病，心功能I級(jí)；2型糖尿病；間質(zhì)性肺炎；慢性支氣管炎；冠脈支架植入術(shù)后。積極完善相關(guān)檢查，結(jié)果回示：血常規(guī)：WBC 16.63×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(GRAN) 14.07×109/L，Hb 101 g/L；CRP 71.5 mg/L；PCT 0.29 ng/mL；肝功：ALT 128U/L，AST 87U/L，白蛋白 27.5g/L；乳酸脫氫酶(LDH)212 U/L(參考范圍：103～198 U/L)；腫瘤標(biāo)志物(CY211 5.37 ng/mL，NSE、CEA、CA72-4未見異常)，腎功、電解質(zhì)、血脂、D二聚體、血糖、凝血常規(guī)、尿常規(guī)、心臟彩超等均未見明顯異常，治療上暫給予抗感染、化痰、保肝、調(diào)脂、降糖等治療。并積極完善頸+胸+腹+盆腔CT平掃+強(qiáng)化(圖1～4)：右肺上葉占位，伴縱隔淋巴結(jié)多發(fā)腫大，考慮周圍型肺Ca可能大；左側(cè)腎上腺占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤；右腎囊腫、右腎結(jié)石。全身骨掃描、顱腦MR未見轉(zhuǎn)移征象。停用抗凝藥物1周后，于2020年10月9日完善CT引導(dǎo)下肺穿刺，病理(圖5)回示：肺肉瘤樣癌(PD-L1<腫瘤細(xì)胞+，90%>)。期間多次復(fù)查血常規(guī)、肝功示：紅細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白進(jìn)行性降低，轉(zhuǎn)氨酶正常，考慮腫瘤消耗。進(jìn)一步完善基因檢測(cè)(EGFR、ALK、ROS1、KRAS)未見突變?；颊咴\斷明確，臨床分期cT4N0M1b ⅣA期，無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，機(jī)體功能欠佳，可行抗血管生成聯(lián)合免疫治療及局部粒子植入治療。家屬同意行免疫治療，完善免疫前檢查：皮質(zhì)醇、TSPOT、甲功、BNP、ACTH均未見明顯異常，2020年10月15日給予帕博利珠單抗 200mg治療，后出現(xiàn)發(fā)熱，給與積極對(duì)癥處理，體溫降至正常，病情穩(wěn)定出院。院外仍咳嗽、咳痰，間斷發(fā)熱，無(wú)明顯胸痛，于2020年11月7日再次就診我科行下一周期治療，入院評(píng)估病情PS=1分，完善血常規(guī)：WBC 17.64×109/L，GRAN 15.19×109/L，Hb 84 g/L；白蛋白 31.0 g/L；CRP 103.4 mg/L；PCT 0.72 ng/mL；D-二聚體 3.3 mg/L；LDH 319 U/L,余腎功、甲功、血脂、BNP、腫瘤標(biāo)志物等較前無(wú)明顯變化，給予抗感染、化痰等對(duì)癥治療。進(jìn)一步完善胸部CT平掃+強(qiáng)化(圖6～8)示：右肺癌，左腎上腺轉(zhuǎn)移治療后復(fù)查，較前片進(jìn)展；新發(fā)右腎上腺占位，考慮轉(zhuǎn)移。遂于次日行CT引導(dǎo)下粒子植入術(shù)(圖9)，后出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱。多次復(fù)查WBC、PCT、CRP進(jìn)行性上升，耐藥菌感染不除外，給予利奈唑胺聯(lián)合比阿培南抗感染，并輔以激素抗炎治療，體溫恢復(fù)正常；期間復(fù)查WBC最高達(dá)38.65×109/L，余炎性指標(biāo)好轉(zhuǎn)，完善骨髓穿刺考慮反應(yīng)性血細(xì)胞增多。無(wú)明顯禁忌，2020年11月24日再次給予帕博利珠單抗治療，病情穩(wěn)定出院。出院后仍有咳嗽、咳痰，反復(fù)發(fā)熱，伴右側(cè)胸背部持續(xù)性疼痛，較前加重，偶有胸悶、憋氣，活動(dòng)后為著，于2020年12月14日就診我科，入院病情評(píng)估PS=2分，血常規(guī)：WBC 14.91×109/L，GRAN 13.30×109/L，Hb 70 g/L；白蛋白 20.5 g/L；CRP 45.6 mg/L、PCT 0.88 ng/mL；余較前無(wú)明顯變化。胸部CT平掃+強(qiáng)化(圖10～12)示：右肺癌、雙腎上腺轉(zhuǎn)移治療后復(fù)查，較前片進(jìn)展；新增左肺上葉結(jié)節(jié)。給予對(duì)癥治療，癥狀改善可。CT示病灶進(jìn)一步擴(kuò)大，于2020年12月16日再次行CT引導(dǎo)下粒子植入術(shù)，并給予帕博麗珠單抗行第3周期治療，病情穩(wěn)定出院。出院10天后隨訪，患者胸痛、憋喘明顯，反復(fù)高熱，5天后死亡。

2020年10月3日

圖5 (右肺穿刺組織)惡性腫瘤，伴大片壞死，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化符合肉瘤樣癌。免疫組化結(jié)果：CK廣(+)、CK7(部分+)、ALK(-)、Syn(-)、CgA(-)、PD-1(-)、PD-L1(腫瘤細(xì)胞+，90%；間質(zhì)細(xì)胞+，5%)、TTF-1(-)、CK5/6(-)、P40(-)、CD56(-)、Ki-67指數(shù)(20%，變性壞死嚴(yán)重)(HE×400)

2020年11月7日

2020年12月15日

討 論

PSC早期以手術(shù)和圍手術(shù)期放化療為主，對(duì)放化療不敏感或不能手術(shù)的患者可行輔助放化療或靶向、免疫治療。近年來，研究報(bào)道PSC中有較高基因突變率：EGFR(3%～40%)[1]、KRAS(22%)[1]、MET(31.8%)，其中MET陽(yáng)性中14外顯子跳躍突變率為60%[2]，已有相應(yīng)靶向藥物用于PSC的研究。后報(bào)道，PSC的腫瘤突變負(fù)荷明顯高于非PSC的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[3]，且PD-L1在PSC中的表達(dá)明顯高于NSCLC[4]，提示PSC可能從PD-1/PD-L1通路抑制劑中獲益。目前PSC的免疫治療多為個(gè)案報(bào)道，如：Schrock等報(bào)道1例Ⅳ期PSC患者，應(yīng)用派姆單抗10個(gè)月，療效評(píng)估PR[5]；Salati等報(bào)道1例納武單抗治療腦轉(zhuǎn)移PSC，腦轉(zhuǎn)移灶完全消失，其它病灶部分緩解[6]。但本文患者首次行帕博利珠單抗治療后即出現(xiàn)超進(jìn)展。

鑒于免疫治療的非常規(guī)反應(yīng)，當(dāng)實(shí)體腫瘤的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PD后，不再是選擇輕易停藥，繼續(xù)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)可能帶來56%有效率[7],在一定程度上改善患者的總生存，建議以8周為界進(jìn)行超進(jìn)展和假性進(jìn)展的鑒別。本例患者首次治療后評(píng)估為PD后未停藥，在為期2月的治療中出現(xiàn)原發(fā)病灶的進(jìn)行性增大及新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，證實(shí)為HPD。也有研究表明[8]，免疫治療進(jìn)展后，繼續(xù)單用免疫治療能帶來34%獲益率，或先局部治療后繼續(xù)免疫治療，其療效也是不錯(cuò)的。本例患者免疫治療2周期后證實(shí)為HPD，但患者的體力狀況惡化不能耐受化療，故繼續(xù)使用局部放射治療聯(lián)合免疫治療。目前對(duì)于“超進(jìn)展”具體機(jī)制不詳，多種因素可能參與其發(fā)生發(fā)展，隨后研究進(jìn)一步探討了ICI可能的負(fù)性因素，目前公認(rèn)的：⑴MDM2基因擴(kuò)增：MDM2作為一種癌基因，參與調(diào)控抑癌基因P53的表達(dá)；其幾乎不表達(dá)于正常組織中，若表達(dá)增加將促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[9]。Kato等[10]研究證實(shí)ICI使MDM2擴(kuò)增而引起HDP，其機(jī)制可能是ICI使IFN-γ升高, 激活JAK-STAT信號(hào)通路，使下游干擾素調(diào)節(jié)因子IRF-8表達(dá)增加,進(jìn)而結(jié)合MDM2啟動(dòng)子誘導(dǎo)MDM2表達(dá)；MDM2高表達(dá)致P53蛋白失活, 加速腫瘤進(jìn)展。⑵EGFR突變：研究報(bào)道[10]，EGFR突變患者在使用ICIs過程中有20%發(fā)生HPD。相關(guān)研究表明，PD-L1表達(dá)與EGFR突變呈負(fù)相關(guān)，且突變型EGFR可導(dǎo)致免疫抑制性微環(huán)境及低腫瘤突變負(fù)荷[11]。⑶LIPI評(píng)分為差：衍生中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(dNLR=中性粒細(xì)胞數(shù)/(白細(xì)胞數(shù)-中性粒細(xì)胞數(shù)))和LDH是反映機(jī)體抗腫瘤炎癥和腫瘤負(fù)荷的替代物，高dNLR患者通常具有較高水平的中性粒細(xì)胞依賴性炎癥和更低的CD8+、CD3+T細(xì)胞，于此Mezquita[12]等率先于2017年提出LIPI的概念，認(rèn)為基線dNLR和LDH可能與ICI療效有關(guān)。LIPI評(píng)分基線dNLR>3和LDH>正常上限，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)將患者分為3組：沒有風(fēng)險(xiǎn)因素(好)；1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(中)；2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(差)。隨后他們進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)，證實(shí)3組患者有不同的PFS和OS，故其可初步的評(píng)估免疫療效。而后研究[13]證實(shí)LIPI評(píng)分為差的患者接受ICI治療更傾向于進(jìn)展或HPD。⑷年齡>65歲、治療前超過2個(gè)轉(zhuǎn)移部位[14]、PS>2分[15]可能是HPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。PSC中KRAS和MET 14外顯子跳躍突變比例較高，相關(guān)研究表明MET擴(kuò)增與腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞相關(guān)，提示MET擴(kuò)增的PSC可能對(duì)ICI有高反應(yīng)[16]；而研究[17]顯示，KRAS突變不是ICIs療效的影響因素。本例患者未行全基因監(jiān)測(cè)進(jìn)而全面了解基因突變狀況及粒子植入時(shí)未做病理再評(píng)估是診治中的不足之處；同時(shí)，提示患者一般狀況惡化，有超進(jìn)展可能時(shí)，不推薦繼續(xù)使用ICI治療。

綜上所述，本例患者首次免疫治療后超進(jìn)展明確，患者年齡<65歲、EGFR無(wú)突變、MDM2及MET未知，但治療前轉(zhuǎn)移病灶>2、LIPI評(píng)分為差、體力狀況惡化、感染提示該患者的不良預(yù)后。