細菌溶解產(chǎn)物聯(lián)合乙酰半胱氨酸對支氣管擴張癥患者氣道功能、炎癥反應的影響

王蘭 曹丹丹 李杰 唐良法 劉澄英

支氣管擴張[1]是一種持續(xù)性、進展性疾病，其特征是支氣管壁破壞和氣道擴張，常伴有咳嗽、咳痰等癥狀。隨著病程進展和反復的急性發(fā)作,可給患者帶來更嚴重的臨床癥狀，影響生活質(zhì)量和肺功能。其病理生理機制包括持續(xù)性細菌感染、免疫反應失調(diào)、黏液纖毛清除障礙和氣道阻塞[2]。這些機制可以相互作用并自我延續(xù)，隨著時間的推移導致肺功能受損。支氣管擴張作為一種氣道疾病，最常見的原因是慢性氣道感染和炎癥，作為患者氣道炎癥反應的結(jié)果，特別是在反復炎癥損傷的情況下，氣道上的纖毛上皮受到損害，黏液纖毛清除機制遭到破壞，患者的黏液纖毛清除功能處于功能障礙狀態(tài)，導致進一步的氣道阻塞，隨著持續(xù)氣道炎癥過程的逐漸加重，這種炎癥機制可能最終導致氣道壁各個組成部分損傷，促進支氣管擴張進一步的發(fā)展[3-4]。目前支氣管擴張反復急性加重住院是臨床治療的難點。細菌溶解產(chǎn)物是由多種細菌提取物組成的免疫調(diào)節(jié)劑，能夠在支氣管擴張治療中顯示出一定的效果。乙酰半胱氨酸具有抗氧化及較強的粘液溶解作用，降低痰液的粘滯性。本研究旨在研究細菌溶解產(chǎn)物、吸入用乙酰半胱氨酸聯(lián)合基礎治療應用于反復加重的支氣管擴張癥患者的臨床效果，對其臨床應用價值進行進一步探討。

資料與方法

一、一般資料

選擇2018年2月至2020年12月在東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院住院的反復急性加重的支氣管擴張癥患者共100例，采用隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，其中觀察組50例，男21例，女29例，年齡48～75歲，平均年齡為(52.45±4.88)歲，病程2～28年，平均病程為(7.35±3.65)年。對照組50例，男24例，女26例，年齡50～76歲，平均年齡為(53.13±3.58)歲，病程3～30年，平均病程為(8.35±4.21)年。兩組在年齡、基礎肺功能等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病例納入標準：①根據(jù)2012年《成人支氣管擴張癥診治專家共識》中支氣管擴張的診斷標準[5]。②患者愿意接受配合本研究的治療，簽署知情同意書，且所有受試患者能夠配合隨訪調(diào)查。排除標準：①患者合并嚴重的臟器功能不全；②溝通能力障礙；③生活無法自理；④嚴重的精神障礙；⑤對本研究藥物過敏者；⑥合并自身免疫性疾病者。符合納入標準者，符合醫(yī)院負責人體試驗委員會所制定的倫理學標準，并通過醫(yī)院倫理委員會審核(批件號：〔2018〕倫審研第(006)號)

二、方法

對照組患者根據(jù)痰細菌培養(yǎng)結(jié)果予抗感染、吸氧、止咳化痰等常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎上加用細菌溶解產(chǎn)物及吸入用乙酰半胱氨酸進行治療。其中細菌溶解產(chǎn)物(OM PHARMA SA公司)用法用量為：每日空腹一粒7mg細菌溶解產(chǎn)物，每月連用10天，連續(xù)使用3個月為一療程。即：連服10天，停20天；再服10天，停20天；再服10天。吸入用乙酰半胱氨酸(Zambon S.p.A.s公司)用法用量為：0.3g bid吸入，霧化治療時間與口服細菌溶解產(chǎn)物時間相同，10天為一個療程，共六個療程。兩組患者觀察時間為6個月，治療結(jié)束后進行療效評價。療效評價指標，包括治療前后PaO2、PaCO2和SaO2變化；治療前后肺功能指標，包括FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值%變化情況；治療前后外周血中炎癥介質(zhì)包括IL-6、IL-8、TNF-α變化情況；統(tǒng)計治療后24h痰液體積、痰液細菌負荷≥103cfu/mL的陽性率、LCQ問卷總評分改善>1.3單位患者比例。

三、 統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、 兩組患者治療前的基線水平：兩組患者在年齡、病程、FEV1、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2等方面比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者治療前基線水平比較

二、兩組治療前后血氣分析和痰液體積比較 治療前兩組基線PaO2、PaCO2、SaO2均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后觀察組PaO2、SaO2顯著高于對照組(P<0.01)，PaCO2兩組變化無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療前兩組基線24h痰量無統(tǒng)計學差異(P<0.05)，治療后觀察組較對照組痰量明顯減少，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)，提示細菌溶解產(chǎn)物及吸入用乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療組，能明顯改善支氣管擴張癥患者低氧血癥及減少患者痰液總量(見表2)。

表2 兩組患者治療前后血氣分析和24h痰液體積比較

三、兩組治療前后肺功能比較 治療前兩組基線肺功能指標無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后觀察組FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值%均明顯高于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表3)。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較

四、兩組治療前后血清炎癥介質(zhì)比較

治療前兩組炎癥介質(zhì)包括IL-6、IL-8、TNF-α無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后觀察組三個炎癥介質(zhì)均較對照組顯著降低，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表4)。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較

五、治療六個月后兩組痰液細菌負荷≥103cfu/mL(%)、LCQ總評分改善>1.3單位(%)。觀察組痰液細菌負荷≥103cfu/mL(%)為26%，對照組為58%，兩組對比有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01)；LCQ總評分改善>1.3單位(%) 觀察組為84%，而對照組僅為56%，兩組比較亦有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01)，提示觀察組能顯著減少患者痰液細菌量及改善患者咳嗽癥狀(見表5)。

表5 兩組液細菌負荷陽性率及LCQ總評分改善>1.3單位患者比例比較

討 論

支氣管擴張癥惡化表現(xiàn)為咳嗽、咳痰明顯加重，是支氣管擴張癥患者病程中的重要事件。每年病情惡化超過3次以上的患者健康狀況更差，住院時間更長，死亡率也更高。最重要的是，頻繁的病情惡化被確定為支氣管擴張癥的重要表型，和其預后差有顯著的相關(guān)性[6]。

生物膜的形成可能與許多感染有關(guān)，包括呼吸機相關(guān)性肺炎、囊性纖維化、支氣管擴張和上呼吸道感染。支氣管擴張癥感染加重期以銅綠假單胞菌感染為主[7]，銅綠假單胞菌感染常伴隨著生物被膜的產(chǎn)生,進而造成嚴重的慢性感染和持續(xù)性感染，逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，導致耐藥性的產(chǎn)生[8-9]。許多體外研究表明，乙酰半胱氨酸能有效地抑制生物膜的形成，破壞已形成的生物膜(包括初始生物膜和成熟生物膜)，降低生物膜中細菌的生存能力[10]，從而對支氣管擴張癥患者起到一定的治療作用。細菌溶解產(chǎn)物以非特異性的方式刺激機體的免疫功能，它們作用于非特異性防御機制，導致黏膜中A型抗體、吞噬活性和INF-γ產(chǎn)生增加。同時還可以刺激針對構(gòu)成制劑的細菌抗原的特異性抗體的產(chǎn)生[11]。在許多臨床試驗中，口服細菌溶解產(chǎn)物已被證明可將兒童和成人反復呼吸道感染的風險降至最低，并減少對抗生素的需要，顯著改善患者的預后[11]。本研究發(fā)現(xiàn)細菌溶解產(chǎn)物聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸能夠顯著提高PaO2，改善患者肺功能，減輕氣道內(nèi)炎癥反應，減少患者痰液量，改善臨床癥狀。LCQ[12]是由19個關(guān)于慢性咳嗽的自評生活質(zhì)量條目組成。它包含3個部分：生理部分(8個條目)，心理部分(7個條目)及社會部分(4個條目)?？傇u分為3至21分不等，分數(shù)越低表明由咳嗽所致的健康狀態(tài)越差。當差異最低值大于1.3個單位則具有臨床意義，對支氣管擴張癥患者癥狀變化具有高度的敏感性，另外對評估治療反應亦非常重要，本研究發(fā)現(xiàn)細菌溶解產(chǎn)物聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸能明顯提高LCQ分值，改善患者咳嗽癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，細菌溶解產(chǎn)物聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸治療反復加重的支氣管擴張癥患者，臨床效果好，癥狀改善顯著，提升患者肺功能及氧合狀態(tài)，具有良好的臨床應用前景。