抗腫瘤藥物主方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)展及統(tǒng)計(jì)考量*

高 珺 蘇麗文 袁 鷹 言方榮△

【提 要】 在精準(zhǔn)醫(yī)療的背景下，選擇性作用于腫瘤特定分子靶標(biāo)的靶向治療愈發(fā)受到重視，其作用機(jī)制也對(duì)臨床研究提出了新的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)往往忽略了患者的異質(zhì)性，而對(duì)患者按生物標(biāo)記物進(jìn)行篩選的富集設(shè)計(jì)則面臨效率低下、可行性低等問題。主方案設(shè)計(jì)是一種在同一試驗(yàn)結(jié)構(gòu)下評(píng)估多種藥物或腫瘤分子亞型的新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)，不僅能較好地處理患者異質(zhì)性問題，適應(yīng)靶向治療的作用機(jī)制，且有利于加快藥物研發(fā)，目前在國(guó)外已有一定應(yīng)用。本文旨在結(jié)合實(shí)際應(yīng)用案例，對(duì)籃式設(shè)計(jì)、傘式設(shè)計(jì)、平臺(tái)設(shè)計(jì)等主方案設(shè)計(jì)的基本特點(diǎn)和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

過去的二十年間，隨著生物信息學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，人們對(duì)癌癥相關(guān)的分子作用機(jī)制的理解更加深入，癌癥治療的策略開始從非特異性的化學(xué)療法轉(zhuǎn)向選擇性針對(duì)腫瘤分子機(jī)制的靶向治療，比如免疫治療[1]。分子靶向藥物(molecularly targeted agents，MTA)，包括免疫治療藥物，已成為乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等癌癥治療方案的組成部分[2]，具有廣闊的研發(fā)與應(yīng)用前景。當(dāng)前批準(zhǔn)上市的MTA已達(dá)50余種[3]，更多MTA尚處于臨床研究階段。在2008到2014年間發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊的I期臨床試驗(yàn)中，MTA占全部試驗(yàn)的49.8%[4]。

對(duì)于研究藥物為MTA的臨床試驗(yàn)，以往使用的試驗(yàn)方案存在諸多缺陷。傳統(tǒng)的試驗(yàn)方案通常針對(duì)腫瘤的特定組織學(xué)分型開展，然而，MTA試驗(yàn)更應(yīng)考慮的是腫瘤的分子分型[5]。同一類腫瘤的患者根據(jù)其基因表達(dá)情況可以被細(xì)分至不同的亞組，許多MTA僅對(duì)特定的患者亞組有效，而傳統(tǒng)的試驗(yàn)方案忽略了患者分子靶標(biāo)的異質(zhì)性，無法分離亞組對(duì)療效的效應(yīng)。另一方面，基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步使入組前基因篩檢成為可能，推動(dòng)了基于生物標(biāo)記物的新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)的發(fā)展。富集設(shè)計(jì)即根據(jù)患者的生物標(biāo)記物檢測(cè)結(jié)果，僅納入攜帶特定基因突變標(biāo)記物的患者，排除其他患者[6]。但是，對(duì)于某些罕見的患者亞組，嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)或?qū)е略囼?yàn)無法招募到足夠的受試者，或試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)，篩檢效率低下，加重試驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

為了加快抗癌藥物研發(fā)，提高基因篩檢效率，同時(shí)解決MTA面臨的患者異質(zhì)性問題，人們提出了使用同一方案評(píng)估多種藥物或腫瘤亞型的新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)，該類設(shè)計(jì)統(tǒng)稱為主方案設(shè)計(jì)(master protocol)。本文結(jié)合實(shí)際應(yīng)用案例，對(duì)抗腫瘤藥物主方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行了較細(xì)致的梳理，主要包括：籃式試驗(yàn)、傘式試驗(yàn)和平臺(tái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并進(jìn)一步討論其涉及的相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)問題。

主方案設(shè)計(jì)研究進(jìn)展及應(yīng)用

根據(jù)美國(guó)FDA最新發(fā)布的指導(dǎo)原則[7]，主方案的定義為由多項(xiàng)平行子試驗(yàn)組成，在同一試驗(yàn)結(jié)構(gòu)下研究一種或多種藥物治療一種或多種疾病亞型的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一般應(yīng)用于臨床II期和III期試驗(yàn)。每項(xiàng)子試驗(yàn)根據(jù)患者的生物標(biāo)記物及治療方案進(jìn)行劃分，具有不同的目標(biāo)。根據(jù)試驗(yàn)中的藥物與治療組的劃分情況和試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，主方案試驗(yàn)可分為籃式試驗(yàn)、傘式試驗(yàn)和平臺(tái)試驗(yàn)等類型。圖1總結(jié)和對(duì)比了籃式試驗(yàn)、傘式試驗(yàn)和平臺(tái)試驗(yàn)的基本特點(diǎn)。

圖1 籃式試驗(yàn)、傘式試驗(yàn)和平臺(tái)試驗(yàn)的基本設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)

1.籃式試驗(yàn)

在具有同種或同類基因變異的不同組織學(xué)類型的患者人群中，評(píng)價(jià)一種藥物(或治療方案)的主方案試驗(yàn)稱為籃式試驗(yàn)?；@式試驗(yàn)多為臨床II期探索性試驗(yàn)，通常根據(jù)腫瘤的組織學(xué)分型將患者分為不同的亞組，每個(gè)亞組即為一項(xiàng)子試驗(yàn)。由于不依賴于組織學(xué)分型，籃式試驗(yàn)可以入組更多患者，尤其是為罕見腫瘤的患者提供了接受試驗(yàn)藥物治療的機(jī)會(huì)，同時(shí)也降低了試驗(yàn)招募受試者的難度。

籃式試驗(yàn)的每項(xiàng)子試驗(yàn)一般采用獨(dú)立的Simon兩階段設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)過程中通過一次期中分析評(píng)價(jià)藥物對(duì)各個(gè)患者亞組的有效性，提前停止治療效果不佳的子試驗(yàn)。為保證對(duì)每個(gè)亞組的評(píng)價(jià)都具有足夠的檢驗(yàn)效能，當(dāng)試驗(yàn)中的亞組較多時(shí)，基于獨(dú)立的Simon兩階段設(shè)計(jì)的試驗(yàn)樣本量可能呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)別的增長(zhǎng)。Cunanan等人[9]在此基礎(chǔ)上提出一種提高總體試驗(yàn)效率的方法，在期中分析時(shí)評(píng)價(jià)各個(gè)患者亞組的治療效果是否具有同質(zhì)性，若根據(jù)當(dāng)前數(shù)據(jù)認(rèn)為治療效果同質(zhì)且藥物有效，則可以合并所有子試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)的分析。若認(rèn)為同質(zhì)但藥物無效，則應(yīng)提前終止整項(xiàng)試驗(yàn)。該方法可以為試驗(yàn)節(jié)省第二階段的樣本量，但是無法較好地評(píng)價(jià)藥物對(duì)特定患者亞組的治療效果。其他文獻(xiàn)中的籃式試驗(yàn)設(shè)計(jì)幾乎都使用了貝葉斯的方法。Simon等人[10]針對(duì)早期探索性籃式試驗(yàn)建立了一種兩參數(shù)的貝葉斯模型，兩個(gè)參數(shù)分別表示患者亞組之間治療效果的同質(zhì)性，以及藥物對(duì)特定患者亞組有效的先驗(yàn)概率，在擬合模型之前需要指定它們的先驗(yàn)值。該模型實(shí)現(xiàn)了不同患者亞組之間的信息借用，同樣可以節(jié)省需要的樣本量。Thall等人[11]和Berry等人[12]先后提出使用貝葉斯層次模型(Bayesian hierarchical model，BHM)以達(dá)到在患者亞組之間信息借用。模型將患者亞組治療效果的方差作為“收縮參數(shù)”，用于控制亞組之間信息借用的幅度。收縮參數(shù)越小，信息借用的幅度越大，收縮參數(shù)為0則等同于合并分析。首先需要指定收縮參數(shù)的先驗(yàn)值，在試驗(yàn)過程中通過數(shù)據(jù)不斷調(diào)整。然而，Chu和Yuan[13]注意到當(dāng)試驗(yàn)中的患者亞組數(shù)較少時(shí)(比如小于6組時(shí))，BHM方法無法準(zhǔn)確地估計(jì)收縮參數(shù)，因此導(dǎo)致I類錯(cuò)誤率的膨脹。對(duì)此，他們提出了校正貝葉斯層次模型法(calibrated Bayesian hierarchical model，CBHM)，建立收縮參數(shù)與亞組同質(zhì)性之間的函數(shù)關(guān)系，通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)不斷對(duì)該函數(shù)進(jìn)行校正。模擬結(jié)果表明CBHM能更好地控制I類錯(cuò)誤率。BHM和CBHM方法均假定患者亞組具有“互換性”，即只要存在異質(zhì)亞組就不進(jìn)行信息借用，即使其中的某些亞組是同質(zhì)的。Hobbs和Landin[14]對(duì)Kaizer等人[15]提出的多源互換性模型進(jìn)行改進(jìn)，提供了一種能夠?qū)喗M互換性進(jìn)行監(jiān)測(cè)的貝葉斯層次模型，這種方法成對(duì)地評(píng)價(jià)所有亞組，從而識(shí)別其中的可互換亞組。另一種考慮亞組互換性的籃式試驗(yàn)設(shè)計(jì)是貝葉斯?jié)搧喗M(Bayesian latent subgroup trial，BLAST)設(shè)計(jì)[16]。BLAST設(shè)計(jì)按照治療敏感程度將不同腫瘤類型歸類為若干個(gè)亞組，假設(shè)每個(gè)亞組內(nèi)部具有同質(zhì)的治療效果，可以進(jìn)行信息借用，并通過模型選擇方法決定亞組個(gè)數(shù)。例如，亞組個(gè)數(shù)為2則表示將所有腫瘤類型劃分為敏感和非敏感兩類。除此之外，該設(shè)計(jì)還利用了生物標(biāo)記物的縱向信息，建立生物標(biāo)記物與臨床結(jié)果的聯(lián)合模型以提高試驗(yàn)的決策效率。

目前，已完成的籃式試驗(yàn)有BRAF V600(NCT01524978)和SIGNATURE(NCT02187783)等[17]。BRAF V600是一項(xiàng)維莫非尼治療攜帶BRAF V600基因突變的非黑色素瘤患者的II期籃式試驗(yàn)[18]。試驗(yàn)包括6個(gè)指定的患者亞組：非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、膽管癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓癌，不屬于這6種癌癥但攜帶BRAF V600突變的患者作為第7亞組(其他組)。如果其他組中某種癌癥的患者達(dá)到一定數(shù)量，也可以進(jìn)行單獨(dú)的分析。每個(gè)亞組使用Simon兩階段設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)為緩解率，共入組208名患者。試驗(yàn)結(jié)果表明BRAF V600對(duì)于某些癌癥類型而言是可行的靶點(diǎn)，但不適用于所有類型。SIGNATURE是由8項(xiàng)籃式試驗(yàn)組成的平臺(tái)項(xiàng)目，每項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)不同靶點(diǎn)研究一種藥物[19]。其中，NCT02187783是一項(xiàng)瑞博西尼治療CDK4/6通路誘導(dǎo)的腫瘤患者的II期籃式試驗(yàn)，目前已完成研究，共招募了31種腫瘤類型的106名患者[20]。試驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)分析中首先使用Dirichlet混合模型對(duì)所有腫瘤類型亞組按歷史緩解率聚類，然后采用BHM方法實(shí)現(xiàn)聚類內(nèi)部的亞組間信息借用。

2.傘式試驗(yàn)

在同一腫瘤類型的患者人群中，同時(shí)評(píng)價(jià)多種藥物(或治療方案)的主方案試驗(yàn)稱為傘式試驗(yàn)。傘式試驗(yàn)僅針對(duì)腫瘤的一種組織學(xué)分型招募患者，根據(jù)生物標(biāo)記物將患者劃分為不同的亞組，并為每個(gè)亞組分配對(duì)應(yīng)的最有效的治療方案。這種設(shè)計(jì)既可以用于II期探索性試驗(yàn)，也可以用于III期確證性試驗(yàn)。與籃式試驗(yàn)相比，傘式試驗(yàn)針對(duì)特定的腫瘤類型和患者亞組得出的結(jié)論更有意義，能夠?yàn)樘囟ㄈ巳汉瓦m應(yīng)癥中的藥物上市批準(zhǔn)提供更有說服力的證據(jù)。但是，傘式試驗(yàn)面臨著與富集設(shè)計(jì)相同的問題，當(dāng)患者亞組較為罕見時(shí)，試驗(yàn)將很難招募到足夠的患者。另一個(gè)問題是某些患者可能符合多個(gè)亞組的入選標(biāo)準(zhǔn)，需要預(yù)先指定這些患者的分配規(guī)則。

傘式試驗(yàn)通常采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，可以使用共同對(duì)照組的策略。目前沒有專門針對(duì)傘式試驗(yàn)提出的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。有觀點(diǎn)認(rèn)為，傘式試驗(yàn)中的各項(xiàng)子試驗(yàn)都可以視作單獨(dú)的富集試驗(yàn)[5]，所以可以在子試驗(yàn)中應(yīng)用現(xiàn)有的富集設(shè)計(jì)方法。

目前，已完成的傘式試驗(yàn)有BATTLE-1(NCT00411632)和NCT00903734等[17]，后者尚未公布試驗(yàn)結(jié)果。BATTLE-1是一項(xiàng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的II期試驗(yàn)[21]，共入組341名患者，最終參與隨機(jī)化的有255人。治療方案包括埃羅替尼、凡德他尼、埃羅替尼聯(lián)合蓓薩羅丁、索拉非尼，針對(duì)的基因通路分別為EGFR、KRAS/BRAF、維甲酸-EGFR以及VEGFR。前97名患者被平均分配至每個(gè)治療組中，剩余158名患者通過貝葉斯層次模型下的自適應(yīng)隨機(jī)化方法進(jìn)行分配，根據(jù)患者腫瘤標(biāo)記物的情況自適應(yīng)地為其分配收益最高的治療組。試驗(yàn)的主要目標(biāo)是判斷各治療方案在對(duì)應(yīng)的患者亞組中是否有效，主要終點(diǎn)為第8周疾病控制率(disease control rate，DCR)，次要終點(diǎn)包括緩解率、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)以及毒性。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)治療方案與標(biāo)記物之間存在一定關(guān)聯(lián)，例如在KRAS/BRAF亞組中，索拉非尼的DCR達(dá)到79%，而埃羅替尼的DCR僅為14%。

3.平臺(tái)試驗(yàn)

平臺(tái)試驗(yàn)通常針對(duì)同一腫瘤類型的患者，使用多個(gè)治療組同時(shí)評(píng)價(jià)多種候選藥物(或治療方案)，除對(duì)照組之外，每個(gè)治療組對(duì)應(yīng)一種治療方案。特點(diǎn)在于允許候選藥物種類與數(shù)量的動(dòng)態(tài)變化，即允許治療組的退出和加入，使得試驗(yàn)永續(xù)進(jìn)行。平臺(tái)試驗(yàn)尚未有明確統(tǒng)一的定義，廣義的平臺(tái)試驗(yàn)即同時(shí)評(píng)估多種生物標(biāo)記物和多種藥物的試驗(yàn)，與傘式試驗(yàn)非常類似。Simon[5]認(rèn)為兩者的區(qū)別在于傘式試驗(yàn)中生物標(biāo)記物與藥物的對(duì)應(yīng)關(guān)系是已知的，而在平臺(tái)試驗(yàn)中是未知的。更嚴(yán)格的定義認(rèn)為，平臺(tái)試驗(yàn)必須允許治療組的動(dòng)態(tài)變化[22]。更復(fù)雜的平臺(tái)試驗(yàn)還可以結(jié)合籃式試驗(yàn)與傘式試驗(yàn)的特點(diǎn)，在不同腫瘤類型的患者中評(píng)價(jià)多種藥物。隨著試驗(yàn)數(shù)據(jù)的累積，平臺(tái)試驗(yàn)使用基于后驗(yàn)概率或預(yù)測(cè)概率的貝葉斯決策規(guī)則判斷各治療組中候選藥物的療效。若認(rèn)為藥物無效或過毒，則提前終止該組的試驗(yàn)，淘汰該候選藥物；若認(rèn)為有效，則該候選藥物可以從平臺(tái)中“畢業(yè)”，進(jìn)入研發(fā)的下一階段，因淘汰或畢業(yè)空缺出來的位置可用于評(píng)估新的候選藥物。因此，平臺(tái)試驗(yàn)可以在同一試驗(yàn)框架下不斷地評(píng)估新加入的候選藥物，極大地提高了藥物評(píng)估的效率。由于其高效性和靈活性，平臺(tái)試驗(yàn)尤其適合探索多種藥物的不同組合，或是直接地比較不同治療方案的效果[23]。Berry等人[24]認(rèn)為，平臺(tái)試驗(yàn)的重心在于疾病，而不僅是對(duì)特定治療手段的評(píng)估。即便已完成對(duì)初始候選藥物的評(píng)估，試驗(yàn)也會(huì)持續(xù)進(jìn)行。除了評(píng)估候選藥物對(duì)特定疾病的療效，平臺(tái)試驗(yàn)也可以加入對(duì)患者異質(zhì)性的考慮，通常使用響應(yīng)自適應(yīng)隨機(jī)化的方法分配患者。響應(yīng)自適應(yīng)隨機(jī)化可以根據(jù)患者所屬生物標(biāo)記物亞組為其分配更可能有效的治療方案，使試驗(yàn)中的患者獲益。然而也有批判的觀點(diǎn)認(rèn)為，臨床試驗(yàn)不應(yīng)將更多患者提前分配到仍處于評(píng)估階段的治療方案中，試驗(yàn)更應(yīng)關(guān)注的是更廣泛的未來患者群體的獲益[17]。

Yuan等人[25]首先提出了一種針對(duì)MTA的II期平臺(tái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，名為自適應(yīng)迭代多候選設(shè)計(jì)(multi-candidate iterative design with adaptive selection，MIDAS)。MIDAS設(shè)計(jì)對(duì)候選藥物的PFS和二元毒性結(jié)果分別建立貝葉斯模型，作為治療組早期停止決策的基礎(chǔ)。除平臺(tái)設(shè)計(jì)的上述特點(diǎn)之外，MIDAS設(shè)計(jì)還改進(jìn)了自適應(yīng)分配規(guī)則，使新加入的候選藥物具有更高的隨機(jī)化概率，從而迅速積累樣本量。并且，為了使更多患者有機(jī)會(huì)接受更加有效的治療，當(dāng)對(duì)照組的樣本量達(dá)到預(yù)先規(guī)定的閾值后，對(duì)照組的隨機(jī)化概率將逐漸縮小。當(dāng)試驗(yàn)中的任一候選藥物畢業(yè)或被淘汰時(shí)，MIDAS設(shè)計(jì)將立即開始評(píng)估新的候選藥物，如有需要，也可以首先使用貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計(jì)[26]完成新候選藥物的I期導(dǎo)入階段，以確認(rèn)其安全性。Hobbs等人[27]提出了基于預(yù)測(cè)概率的平臺(tái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，考慮二元有效性結(jié)果的情形。該設(shè)計(jì)使用貝葉斯預(yù)測(cè)概率制定無效停止規(guī)則，能夠在試驗(yàn)開始之前列出無效停止邊界。期中分析時(shí)無需進(jìn)行額外的計(jì)算，只需根據(jù)響應(yīng)人數(shù)判斷是否需要提前停止某一治療組。Tang等人[28]提出的ComPAS設(shè)計(jì)專門針對(duì)藥物組合的平臺(tái)試驗(yàn)，并且提出一種基于貝葉斯層次模型的新型自適應(yīng)收縮法。考慮若干待研究化合物與若干主治療方案的組合，令各組合響應(yīng)率的logit變換值服從正態(tài)分布。如果認(rèn)為不同組合的響應(yīng)率只與主治療相關(guān)，在待研究化合物之間同質(zhì)，則可將各組合的響應(yīng)率收縮到各主治療的均值；更進(jìn)一步，如果認(rèn)為所有組合都近似可互換，則可將響應(yīng)率收縮到所有組合的總體均值，從而實(shí)現(xiàn)不同組合間的信息借用。以上設(shè)計(jì)均針對(duì)臨床II期試驗(yàn)，而Li等人[29]討論了I期平臺(tái)試驗(yàn)的情形，即在一次試驗(yàn)中同時(shí)評(píng)估多種研究藥物的多個(gè)劑量水平，并且根據(jù)生物標(biāo)記物劃分了患者亞組。試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是為每個(gè)亞組找到最優(yōu)藥物的有效可耐受劑量。設(shè)計(jì)使用連續(xù)重估方法[30]尋找各亞組中每種藥物的最大耐受劑量，使用BHM法建立劑量與有效性的關(guān)系模型，并實(shí)現(xiàn)劑量之間的信息借用。

I-SPY2(NCT01042379)是較早開展的平臺(tái)試驗(yàn)之一。I-SPY2是一項(xiàng)局部晚期乳腺癌女性患者的臨床II期試驗(yàn)[31]，設(shè)置兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療組，其余治療組為五種新型候選藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療的組合，每個(gè)治療組的樣本量設(shè)為20～120。根據(jù)生物標(biāo)記物情況劃分患者亞組，HER2陰性患者對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療為紫杉醇，HER2陽性患者對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療為曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇。目標(biāo)是在患者亞組中判斷是否存在療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的治療方案。期中分析時(shí)計(jì)算各治療方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的貝葉斯預(yù)測(cè)概率，概率較高的治療方案與對(duì)應(yīng)生物標(biāo)記物的治療組將從試驗(yàn)中畢業(yè)，進(jìn)入臨床III期研究，概率較低的治療組將被舍棄。新候選藥物如果滿足基本的安全性和有效性要求，可在任一治療組畢業(yè)或被舍棄后進(jìn)入試驗(yàn)。同時(shí)應(yīng)用貝葉斯自適應(yīng)隨機(jī)化方法提高試驗(yàn)的效率，以更高的概率為患者分配療效更優(yōu)的治療組，從而更快地完成對(duì)該組的評(píng)估。I-SPY2平臺(tái)試驗(yàn)可以作為快速評(píng)估新藥療效的范例，已發(fā)表多篇研究成果[32-33]。

4.其他復(fù)雜試驗(yàn)

根據(jù)實(shí)際需求，主方案設(shè)計(jì)也可以融合籃式試驗(yàn)與傘式試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特征，形成更加復(fù)雜的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。例如，NCI-MATCH(NCT02465060)是一項(xiàng)針對(duì)無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)治療，或接受標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的各類實(shí)體或淋巴瘤患者的II期試驗(yàn)，預(yù)期設(shè)置25個(gè)MTA治療組，入組1000個(gè)攜帶基因突變的患者[34]。僅目前披露的10個(gè)治療組的信息中，就已涉及八種藥物和靶點(diǎn)。無論腫瘤類型，試驗(yàn)根據(jù)腫瘤的分子亞型將患者分配到對(duì)應(yīng)的治療組中。因?yàn)镹CI-MATCH在多個(gè)腫瘤類型的患者中同時(shí)評(píng)估多種藥物對(duì)多個(gè)腫瘤分子亞型的治療效果，所以難以歸為以上具體某一類別。在以往的文獻(xiàn)中，NCI-MATCH既有被作為籃式試驗(yàn)的案例，也有被作為傘式試驗(yàn)的案例[35]。Siu等人[36]將該類主方案試驗(yàn)稱為“混合試驗(yàn)”。

統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮

主方案試驗(yàn)較普通試驗(yàn)設(shè)計(jì)而言通常更為復(fù)雜，統(tǒng)計(jì)方法的正確運(yùn)用可以在一定程度上確保試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性與可靠性，同時(shí)提高試驗(yàn)的效率。以下將討論主方案試驗(yàn)中涉及的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題以及可用的統(tǒng)計(jì)方法。

1.控制錯(cuò)誤率

主方案試驗(yàn)中普遍存在多重檢驗(yàn)的問題，需要控制試驗(yàn)中的總體I類錯(cuò)誤率。其中籃式試驗(yàn)因?yàn)橥瑫r(shí)納入多個(gè)腫瘤類型的患者，在對(duì)藥物進(jìn)行最終的匯總分析時(shí)尤其容易出現(xiàn)假陽性的結(jié)果[17]。有些籃式試驗(yàn)在期中分析時(shí)，會(huì)使用“修剪(pruning)”的方法減少進(jìn)入最終匯總分析的亞組數(shù)量，例如根據(jù)期中分析數(shù)據(jù)提前停止響應(yīng)率較低的腫瘤類型對(duì)應(yīng)的治療組。如果修剪是基于試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的，則會(huì)導(dǎo)致I類錯(cuò)誤率的膨脹，需要對(duì)其進(jìn)行校正以控制總體I類錯(cuò)誤率。對(duì)此，Chen等人[37]針對(duì)III期籃式試驗(yàn)中可能使用的三種樣本量調(diào)整策略，提出了對(duì)應(yīng)的校正I類錯(cuò)誤率的方法。Yuan等人[38]針對(duì)使用修剪策略的籃式試驗(yàn)，提出一種在控制總體I類錯(cuò)誤率的條件下保證功效的成組序貫富集設(shè)計(jì)。

2.對(duì)照組

同時(shí)評(píng)價(jià)多種藥物對(duì)一種腫瘤類型療效的主方案試驗(yàn)可以采用共同對(duì)照組策略，僅設(shè)置一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療組作為所有其他治療組的對(duì)照，有利于減少所需樣本量，提高試驗(yàn)效率。例如，LUNG-MAP試驗(yàn)(NCT02154490)是一項(xiàng)針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者同時(shí)評(píng)價(jià)四種靶向治療方案的傘式試驗(yàn)[39]。試驗(yàn)由五項(xiàng)子試驗(yàn)組成，根據(jù)患者的生物標(biāo)記物情況將其隨機(jī)分配到對(duì)應(yīng)子試驗(yàn)中的靶向治療組或?qū)φ战M，不符合任何靶向治療生物標(biāo)記物要求的患者將被分配到為陰性患者準(zhǔn)備的子試驗(yàn)中。由于對(duì)照組共享，試驗(yàn)僅設(shè)置四個(gè)靶向治療組、一個(gè)無匹配(non-match)治療組以及一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療組。共同對(duì)照組的策略已得到美國(guó)FDA的認(rèn)可與提倡[7]。需要注意的是，主方案試驗(yàn)通常持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，如果公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物出現(xiàn)更替，則試驗(yàn)中對(duì)照組的用藥也應(yīng)隨之調(diào)整，以符合倫理要求。

涉及多個(gè)腫瘤類型的主方案試驗(yàn)中可能出現(xiàn)不設(shè)置對(duì)照組的情況，例如籃式試驗(yàn)或更復(fù)雜的主方案試驗(yàn)。Mullard[34]表示，不設(shè)置對(duì)照組的原因是無法對(duì)多個(gè)腫瘤類型的患者確定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療，并且難以平衡試驗(yàn)中治療組與對(duì)照組的患者數(shù)量。然而，對(duì)照組的缺失很可能影響試驗(yàn)對(duì)療效的評(píng)價(jià)，導(dǎo)致對(duì)療效的高估或低估。

3.基于生物標(biāo)記物的亞組劃分

在根據(jù)生物標(biāo)記物分配治療組時(shí)，可能出現(xiàn)患者攜帶多個(gè)生物標(biāo)記物，同時(shí)符合多個(gè)治療組的入組標(biāo)準(zhǔn)的情況，所以通常需要提前指定該類患者的分配方法?？梢钥紤]使用的方法大致有以下兩種：一種方法是根據(jù)生物標(biāo)記物的稀缺性或入組率判斷，若患者攜帶的生物標(biāo)記物均比較普遍，則可以將患者隨機(jī)分配到對(duì)應(yīng)的任意治療組。若存在較稀缺的生物標(biāo)記物，則可以為該組設(shè)置更高的隨機(jī)化概率或?qū)⒒颊咧苯臃峙涞礁∪钡纳飿?biāo)記物治療組。例如在LUNG-MAP試驗(yàn)中，治療組的隨機(jī)化概率與以往研究數(shù)據(jù)中生物標(biāo)記物的普及率成反比。另一種方法是按照生物標(biāo)記物的預(yù)測(cè)價(jià)值提前設(shè)置優(yōu)先級(jí)，將患者優(yōu)先分配到更具預(yù)測(cè)價(jià)值的治療組中。另外，如果患者接受某個(gè)治療方案一段時(shí)間后出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，也可以考慮為其重新分配治療組。例如在BATTLE-1試驗(yàn)中，有18個(gè)患者參與了多次隨機(jī)分配[21]。

一些臨床試驗(yàn)會(huì)針對(duì)所有生物標(biāo)記物均為陰性的患者設(shè)置無匹配治療組，作為額外的子試驗(yàn)，保證試驗(yàn)入組的所有患者均能接受治療。這種處理方法尚不具備充分的合理性，目前存在爭(zhēng)議。并且，由于無匹配治療組中患者人群混雜，其試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能無法作為歷史數(shù)據(jù)支持未來的新藥審評(píng)[8]。

展 望

在精準(zhǔn)醫(yī)療的背景下，隨著更多MTA的研發(fā)進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)階段，主方案無疑提供了一種更加經(jīng)濟(jì)、高效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法?；诜肿臃中驼心蓟颊叩幕@式試驗(yàn)提高了試驗(yàn)的篩檢效率，使罕見腫瘤患者有了參與臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，而傘式試驗(yàn)和平臺(tái)試驗(yàn)?zāi)軌蚩焖偻瓿蓪?duì)多種治療方案的評(píng)價(jià)，平行比較各組的治療效果，使有效的治療方案更快地進(jìn)入市場(chǎng)。無論對(duì)企業(yè)還是對(duì)患者而言，主方案設(shè)計(jì)都是極其有利的，可以預(yù)見其廣泛的應(yīng)用前景。

然而，在實(shí)際中應(yīng)用主方案設(shè)計(jì)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，主方案設(shè)計(jì)對(duì)試驗(yàn)的基礎(chǔ)設(shè)施、信息交流渠道和機(jī)構(gòu)間合作提出了更高的要求，主方案框架下的大型試驗(yàn)可能涉及多個(gè)地區(qū)的研究中心，研究藥物可能來自多個(gè)不同企業(yè)，需要多領(lǐng)域之間的密切交流與協(xié)作。其次，目前對(duì)患者的治療組分配大多基于生物標(biāo)記物的測(cè)定，但是不是所有的生物標(biāo)記物都已有成熟、可靠、可重復(fù)的測(cè)定方法。最后，主方案作為一種新興的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)的很多實(shí)施細(xì)節(jié)上尚無公認(rèn)的最優(yōu)方法。這就需要臨床研究者與統(tǒng)計(jì)學(xué)家的深入研究，從科學(xué)的角度探索更加合理、高效的試驗(yàn)方法。