拉莫三嗪早期聯(lián)合硝基安定治療兒童失神癲癇的臨床效果

林海生 戴津 程冰梅 江慧敏 肖華 王秀英 李嘉玲 陳文雄

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科（廣州510120）

兒童失神性癲癇（childhood absence epilepsy， CAE）以典型失神發(fā)作為主要臨床特征，即出現(xiàn)突發(fā)性短暫的意識(shí)喪失，行為活動(dòng)中斷，雙目凝視，動(dòng)作停止，一般不跌倒，腦電圖監(jiān)測(cè)可見(jiàn)典型的全腦同步3 Hz棘慢復(fù)合波，而發(fā)作間期腦電圖可為正常，是一種兒童期起病的常見(jiàn)的癲癇綜合征［1-2］。雖然CAE 被認(rèn)為是年齡依賴性和自限性的癲癇，但尚存爭(zhēng)議［3-4］。臨床上，患兒反復(fù)發(fā)作會(huì)對(duì)神經(jīng)功能和生活質(zhì)量造成較大的影響，特殊場(chǎng)景發(fā)作甚至?xí){生命，所以一般應(yīng)給予抗驚厥治療［2］。治療一般選擇抗癲癇發(fā)作藥物（antiepileptic drugs，AEDs），其中丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）和拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是單藥治療兒童失神發(fā)作傳統(tǒng)的一線藥物［5］。

有文獻(xiàn)報(bào)道，丙戊酸鈉可控制CAE 80%以上的失神發(fā)作，但患者可能會(huì)出現(xiàn)肥胖等不良反應(yīng)，甚至肝功能嚴(yán)重?fù)p害及女性內(nèi)分泌功能紊亂［1，6］。拉莫三嗪也是失神發(fā)作的一線推薦藥物，副作用相對(duì)較小，其單藥治療失神癲癇的完全控制率約為75%［7-8］。系統(tǒng)回顧與薈萃分析顯示拉莫三嗪的療效雖然不如丙戊酸鈉有效，但較丙戊酸鈉及乙琥胺相對(duì)安全，所以拉莫三嗪可能被嘗試作為高危兒童和青少年失神癲癇的初始治療藥物［9］。但拉莫三嗪的使用需要緩慢加量［10］，否則容易出現(xiàn)過(guò)敏而停用。臨床上，由于拉莫三嗪加量緩慢的特點(diǎn)，可能造成用藥早期發(fā)作頻繁而對(duì)患兒的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量造成較大影響。為克服這一缺點(diǎn)，臨床有必要尋找一種拉莫三嗪的添加藥物，在拉莫三嗪還沒(méi)完全起效時(shí)能夠與拉莫三嗪協(xié)同相對(duì)迅速控制失神發(fā)作。所選擇的添加藥物可能也有一定的副作用，但可在拉莫三嗪起效后逐漸減停。苯二氮卓類抗癲癇發(fā)作藥物硝基安定（ni?trazepam，NZP）是《臨床診療指南》里推薦治療失神癲癇藥物氯硝安定的同類藥物，可以用于兒童失神癲癇的治療［1，11］，而且其對(duì)認(rèn)知的副作用則較氯硝安定少。綜上，筆者對(duì)比了拉莫三嗪早期聯(lián)合硝基安定及單用丙戊酸鈉方案治療兒童失神癲癇之間療效的區(qū)別，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取廣州市婦女兒童中心醫(yī)院2016年3月至2019年6月收治的52 例失神癲癇患兒為研究對(duì)象，男20 例，女32 例；年齡4～10 歲，平均（7.4±1.5）歲；病程0.2～3年，平均（1.9±0.8）年。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患兒均須符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟描述的典型失神發(fā)作的臨床及視頻腦電圖表現(xiàn)［11］，且過(guò)度換氣（hyperventilation，HV）1 ～ 3 min 可誘發(fā)，發(fā)作間期腦電圖背景正常，不伴有其他類型發(fā)作。患兒既往智力發(fā)育正常，且頭顱影像如頭顱CT、MRI 等檢查均正常。入組前均未使用任何藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴明顯眼瞼或口周肌陣攣者；不符合CAE 的額葉或顳葉失神發(fā)作者；伴有代謝性腦病等進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；影像學(xué)檢查有腦結(jié)構(gòu)異常者；伴有重要系統(tǒng)、臟器功能異常者。本研究獲得患兒法定監(jiān)護(hù)人知情同意，并經(jīng)廣州市婦女兒童中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 分組及治療方案將52 例失神癲癇患兒隨機(jī)分為丙戊酸鈉組（VPA 組）和拉莫三嗪+硝基安定組（LTG + NZP 組）各26 例。治療前行病史詢問(wèn)及神經(jīng)系統(tǒng)查體，臨床評(píng)估排除智力障礙。VPA組給予丙戊酸鈉緩釋片（杭州賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格：500 mg/片）或口服溶液（杭州賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格：40 mg/mL）單藥治療，初始劑量每日20 mg/kg，分兩次間隔12 h 口服。服藥一周后如果發(fā)作未能控制，則增加劑量至每日25 mg/kg，最大劑量可達(dá)每日30 mg/kg。劑量調(diào)整期間血藥濃度維持在50 ～ 100 μg/mL 之間。LTG+NZP 組早期同時(shí)使用硝基安定（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：5 mg/片）及拉莫三嗪（葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī)格：50 mg/片），硝基安定劑量每日0.2 ～0.3 mg/kg，分兩次口服。拉莫三嗪初始劑量為每日0.5 mg/kg，分兩次間隔12 h 口服，服用兩周之后每?jī)芍芤暟l(fā)作控制情況增加藥量每日0.5 mg/kg，最大劑量不超過(guò)每日10 mg/kg?；诶哼_(dá)到治療效果的時(shí)間大致3 個(gè)月，故設(shè)計(jì)兩藥同時(shí)服用3 個(gè)月后（無(wú)論療效）的1 個(gè)月內(nèi)逐漸減停硝基安定。

1.3 觀察指標(biāo)（1）療效：兩組患兒根據(jù)其治療效果及不良反應(yīng)情況進(jìn)行調(diào)整。以藥物治療前1 個(gè)月內(nèi)患兒平均發(fā)作次數(shù)作為基線，對(duì)比觀察治療后1、3、6 和12 個(gè)月患兒癲癇發(fā)作頻率的變化。治療后6 個(gè)月和12 個(gè)月各復(fù)查一次視頻腦電圖。完全控制：包括過(guò)度換氣均無(wú)發(fā)作，同期腦電圖無(wú)異常者；顯效：發(fā)作頻率減少至原來(lái)的50% ～99%，且過(guò)度換氣時(shí)腦電圖無(wú)異?；螂m出現(xiàn)全導(dǎo)同步3 Hz 棘慢波，但患兒無(wú)臨床發(fā)作者；無(wú)效：發(fā)作頻次減少小于50%?？傆行?（完全控制例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)。（2）藥物安全性及不良反應(yīng)：患兒服藥期間間隔半年檢測(cè)血肝、腎功能、血常規(guī)，以及行腹腔臟器B 超檢查，觀察并記錄患兒相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的一般資料比較VPA組和LTG+NZP組患兒在年齡、性別、熱性驚厥史、癲癇家族史以及發(fā)作形式的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。兩組52 例CAE 患兒均以典型失神發(fā)作起病，失神發(fā)作持續(xù)時(shí)間為數(shù)秒至20 秒，以5～10 秒多見(jiàn)。VPA 組發(fā)作頻率每日數(shù)次至40 次，LTG+NZP 組每日數(shù)次至50 次。

表1 VPA 組和LTG+NZP 組患兒的一般情況Tab.1 General situation of children in VPA group and LTG+NZP group

2.2 兩組治療效果比較VPA組和LTG+NZP 組完全控制患兒在服藥1、3、6 和12 個(gè)月比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。VPA組和LTG+NZP組治療后1個(gè)月患兒的總有效率分別為68.0%和66.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.010，P=0.581）；治療后3 個(gè)月VPA 組和LTG+NZP 組患兒的總有效率分別為72.0%和66.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.164，P=0.462）；治療后6 個(gè)月VPA 組和LTG+NZP 組患兒的總有效率分別為76.0%和75.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.007，P=0.598）；隨訪治療后12 個(gè)月時(shí)，兩組的總有效率分別為84.0%和79.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.191，P=0.473）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療效果比較Tab.2 Comparison of antiepileptic efficacy between the two groups 例（%）

2.3 不良反應(yīng)VPA組共有4例不良反應(yīng)（15.4%），其中1 例（女性）因血小板減少而退出觀察，2 例（男女各1 例）體質(zhì)量增加，1 例一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)嚴(yán)重臟器功能損傷、肝壞死甚至肝功能衰竭病例，女性患者進(jìn)行B 超檢查均未見(jiàn)多囊卵巢。LTG+NZP 組有5 例不良反應(yīng)（19.2%），其中2 例（女性）服用拉莫三嗪的患兒因出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹而退出觀察，1 例嗜睡，1 例頭暈，1 例便秘，兩組患兒均未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

兒童失神癲癇是兒童期常見(jiàn)的特發(fā)全面性癲癇綜合征，頻繁癲癇失神發(fā)作為其主要的臨床特征。發(fā)作較多時(shí)有一定的危險(xiǎn)性，也影響了患兒的生活質(zhì)量。目前臨床失神癲癇患者的主要治療手段仍然依靠藥物。適用于失神癲癇的治療藥物種類并不多，丙戊酸鈉、乙琥胺和拉莫三嗪被作為一線藥物推薦使用［1，12-13］，其中乙琥胺尚未見(jiàn)用于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，臨床上主要以丙戊酸作為首選治療藥物［12］，且報(bào)道顯示丙戊酸治療失神癲癇的完全控制率甚至可達(dá)到80%。但隨著藥物使用的增多及隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)丙戊酸有些不良反應(yīng)［14］，尤其對(duì)于女性患者，有可能對(duì)其卵巢功能造成不良影響［15］?？紤]到患者以后的生長(zhǎng)發(fā)育，臨床上有減少使用丙戊酸的趨勢(shì)，并尋找其他替代治療藥物對(duì)患者進(jìn)行治療。

拉莫三嗪為廣譜抗癲癇發(fā)作藥物，屬于苯三嗪類衍生物，其作用機(jī)制主要通過(guò)作用于參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的多種機(jī)制和分子靶點(diǎn)來(lái)抑制癲癇發(fā)作，其中包括增強(qiáng)抑制性γ?氨基丁酸能神經(jīng)的功能和抑制興奮性谷氨酸能神經(jīng)傳遞，以及調(diào)控電壓門控離子（鈉和鈣）通道的傳導(dǎo)［16-17］。一些資料分析，使用拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委熓癜d癇的完全控制率僅次于丙戊酸［7-8］，約達(dá)到75%。但拉莫三嗪作為攜帶苯環(huán)結(jié)構(gòu)的芳香族抗癲癇藥物［18］，在使用上需緩慢增加劑量，否則過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)增加，因而拉莫三嗪產(chǎn)生較佳療效常需歷時(shí)數(shù)月。隨著拉莫三嗪劑量不斷增加，其無(wú)發(fā)作率也隨之提高，部分患兒在治療6 個(gè)月才達(dá)到其最大控制率［19］，提示其治療劑量的個(gè)體差異較大。在拉莫三嗪滴定期內(nèi)，尤其在用藥早期兒童失神癲癇患者的發(fā)作可能仍較頻繁，因此限制了拉莫三嗪的臨床應(yīng)用。本研究探索拉莫三嗪使用的初期同時(shí)聯(lián)合硝基安定抗癲癇治療，LTG+NZP 組患兒在1、3、6 及12 個(gè)月的發(fā)作控制率分別為41.7%、50.0%、58.3%及66.7%，1年療效的總有效率也達(dá)79.2%，分別與VPA 組的患兒比較無(wú)明顯差異。臨床觀察拉莫三嗪早期聯(lián)合硝基安定1年總有效率（79.2%）與丙戊酸單用（84.0%）大致相當(dāng)。國(guó)內(nèi)黃鐵栓在早前曾報(bào)道拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委焹和癜d癇在1、3、6 及12 個(gè)月的發(fā)作控制率分別為9.0%、40.9%、54.5%及54.5%［19］，本研究與之比較在治療的早期療效明顯優(yōu)于單用拉莫三嗪的方案。

在不良反應(yīng)方面，VPA 組患兒有1 例因血小板減少而退出觀察，2 例體重增加，1 例見(jiàn)一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)嚴(yán)重臟器功能損傷、肝壞死甚至肝功能衰竭病例，女性患者進(jìn)行B 超聲檢查均未見(jiàn)多囊卵巢；LTG+NZP 組有2例因出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹而退出觀察，個(gè)別患兒出現(xiàn)嗜睡、頭暈或便秘，兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。提示兩種治療方案均安全有效。

綜上，拉莫三嗪早期聯(lián)合硝基安定1年的療效與丙戊酸大致相當(dāng)，并且治療耐受性和依從性上得到了提升。與既往拉莫三嗪?jiǎn)嗡幪砑又委熛啾?，療效較佳，起效迅速。早期短時(shí)添加硝基安定聯(lián)合拉莫三嗪治療兒童失神癲癇，能兼顧療效和起效速度，臨床既可以較快的控制發(fā)作，又能使拉莫三嗪長(zhǎng)期療效較佳的優(yōu)勢(shì)得以體現(xiàn)。所以早期添加硝基安定可能與拉莫三嗪優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，是臨床上對(duì)失神癲癇治療又一選擇，尤其對(duì)女性患兒。但本研究也存在的不足之處：兩組患兒未能在認(rèn)知功能上進(jìn)行定期檢測(cè)，比如進(jìn)行定期韋氏智力量表檢查［20］，而且所納入研究樣本量較少，需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。