Acotec藥物涂層球囊治療下肢動脈硬化閉塞癥的臨床效果

崔風(fēng)強 陳江浩 王輝 石文龍 李彥杰 韓增輝 余婧 王嶺 凌瑞

中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院1甲乳血管外科，2超聲科（西安710032）

下肢動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliter?ans，ASO）是常見血管外科疾病之一，以肢體缺血、疼痛為主要表現(xiàn)［1］。目前，腔內(nèi)治療是ASO 患者血運重建的首選方案，具有風(fēng)險小、見效快等優(yōu)勢，然而傳統(tǒng)的普通球囊成形術(shù)、金屬裸支架植入術(shù)后血管損傷所致血栓形成與再狹窄十分棘手。據(jù)報道，ASO 患者在治療后6～12 個月再狹窄率可達40%［2］。藥物涂層球囊（drug?coated balloon，DCB）的開發(fā)可以有效克服這些局限性，其局部給藥方式還可有效避免藥物過量帶來的不良反應(yīng)［3-5］。雖然已有國外DCB 用于ASO的相關(guān)研究報道，但是國產(chǎn)DCB 的治療效果和安全性的數(shù)據(jù)仍十分有限［6-7］。Acotec DCB 是在中國生產(chǎn)的新型紫杉醇涂層球囊導(dǎo)管，于2014年獲得歐洲CE 認(rèn)證，并于2016年獲得CFDA 認(rèn)證。本研究納入427 例下肢動脈閉塞性/狹窄病變患者，旨在評價Acotec DCB 治療下肢慢性缺血性疾病的有效性和安全性，為治療決策提供臨床依據(jù)。

1 方法

1.1 一般資料本研究納入2016年4月至2020年1月期間收治的427 例經(jīng)DCB 治療的下肢慢性缺血性疾病患者，平均年齡為（67.3 ± 9.97）歲，其中男329 例，女98 例，共481 條下肢有528 處閉塞性和（或）狹窄性病變?；颊哔Y料分為股腘動脈組（n= 351）和膝下動脈組（n= 76）。所有患者治療前均給予計算機斷層掃描血管造影（CTA）掃描。Rutherford 2 期、3 期、4 期、5 期和6 期 分 別有12（2.5%）、168（34.9%）、179（37.2%）、94（19.5%）、28（5.8%）條患肢。術(shù)前踝肱指數(shù)（ABI）平均為（0.41± 0.12）。病變位置包括335 條股動脈、30 條腘動脈、68 條股腘動脈和95 條膝下動脈。在本研究中接受治療的病變的平均長度為（228.5 ± 82.5）mm，完全閉塞的百分比為76.3%。支架內(nèi)再狹窄（ISR）67 例（12.7%）。所有427 例中有吸煙史306 例，伴隨高血壓147 例，糖尿病97 例，冠心病112 例和腦梗死67 例，一般資料見表1。

表1 患者基本資料Tab.1 Baseline characteristics 例（%）

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)CTA 及下肢動脈超聲證實為動脈硬化閉塞癥；（2）有明確臨床癥狀如患肢麻、涼，跛行，靜息痛和破潰，或盧瑟福（Rutherford）分級為2～6 級；（3）患者簽署知情同意書；（4）預(yù)期壽命至少為6 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕DCB、和/或不同意參與隨訪；（2）對紫杉醇及抗凝抗血小板等藥物有嚴(yán)重過敏反應(yīng)；（3）住院前3 個月內(nèi)發(fā)生腦卒中或ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）；（4）有臟器活動性出血；（5）術(shù)前30 d 內(nèi)接受過重大外科手術(shù)；（6）導(dǎo)絲不能開通靶病變或手術(shù)失敗。本回顧性研究遵循赫爾辛基宣言的原則，獲得空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方案住院期間，所有患者均口服阿司匹林（100 mg，qd）和硫酸氫氯吡格雷（75 mg，qd）。術(shù)前3 d 和術(shù)后1年內(nèi)均口服雙聯(lián)抗血小板藥物。局麻下，Seldinger 法穿刺股動脈。在超聲引導(dǎo)下將開通閉塞段動脈，測量狹窄的長度和直徑。球囊的最佳長度比病變長2～3 cm，并且在擴張過程中球囊的位置應(yīng)位于中心。根據(jù)病變附近正常血管的多普勒測量結(jié)果選擇球囊直徑。應(yīng)用普通球囊進行預(yù)擴張。在6～10 個標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下擴張DCB，持續(xù)2.5～3 min。所有病例均使用紫杉醇涂層外周球囊導(dǎo)管（AcotecScientific，Beijing，China）。藥物濃度為3 μg/mm2。對于DCB 擴張后殘余狹窄大于50%或限流性夾層的患者，應(yīng)考慮植入支架。通過彩色多普勒成像顯示的速度明顯不同的雙向血流模式診斷夾層。術(shù)后皮下注射低分子肝素預(yù)防血栓形成。（所有患者治療前均給予CTA 檢查。所有患者均在超聲引導(dǎo)下手術(shù)。在手術(shù)過程中，通過超聲測量確定球囊尺寸。筆者認(rèn)為超聲在測量血管直徑方面比CTA 更準(zhǔn)確，因為它可以消除斑塊引起的干擾）。

1.3 研究終點所有患者均在門診接受彩色多普勒成像隨訪，每6 個月一次。評價以下指標(biāo)：（1）晚期管腔丟失（LLL）：術(shù)后超聲檢查最小管腔直徑和隨訪最小管腔直徑之間的差值；（2）靶病變再狹窄：血管造影隨訪時直徑至少50%的狹窄；（3）Rutherford 分級：1 級，輕度間歇性跛行，跛行距離為500 m 以上；2 級，中度間歇性跛行，跛行距離為300～500 m；3 級，重度間歇性跛行，跛行距離為300 m 以下；4 級，出現(xiàn)靜息痛，即靜息狀態(tài)下也可出現(xiàn)下肢沉重、麻木、疼痛的癥狀；5 級，少量組織缺損或者活動性潰瘍；6 級，大面積組織壞疽或缺損；（4）嚴(yán)重臨床事件：包括截肢和死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。檢查方差齊性后，采用t檢驗比較平均值。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體療效469（97.5%）條患肢獲得技術(shù)成功，皮膚溫度明顯改善，靜息痛消失。21 例患者因未能通過順行入路進入真腔而在腘動脈（n= 19）或脛后動脈（n=2）接受了逆行穿刺。DCB 平均使用數(shù)量為（1.7 ± 0.7），平均DCB 擴張時間為（150 ±15）s，平均擴張壓力為（6.5 ± 1.3）個標(biāo)準(zhǔn)大氣壓，手術(shù)時間7～160 min，平均時間（40±9）min。DCB血管成形術(shù)后，59 例（13.8%）因出現(xiàn)限流性夾層或殘余狹窄大于50%而植入支架。術(shù)后3 d，平均ABI 為（0.81±0.25）。

2.2 術(shù)后再狹窄及靶病變血運重建中位隨訪時間27 個月，術(shù)后1年、2年和3年的晚期管徑丟失情況、靶病變再狹窄率以及靶病變血運重建見表2。

表2 術(shù)后隨訪Tab.2 Follow?up results ±s

表2 術(shù)后隨訪Tab.2 Follow?up results ±s

1年隨訪晚期管徑丟失（mm）靶病變再狹窄率靶病變再干預(yù)率2年隨訪晚期管徑丟失（mm）靶病變再狹窄率靶病變再干預(yù)率3年隨訪晚期管徑丟失（mm）靶病變再狹窄率靶病變再干預(yù)率股腘動脈組（n=351）0.98±0.30 17.1%8.0%1.72±0.41 18.4%9.9%2.47±0.42 26.7%15.9%膝下動脈組（n=76）1.1±0.29 24.1%16.5%1.75±0.39 29.8%19.3%2.09±0.37 36.7%23.3%t/χ2值0.210 2.113 5.441 0.351 3.791 4.088 2.692 1.258 1.002 P 值0.647 0.151 0.032 0.554 0.070 0.065 0.102 0.277 0.303

2.3 預(yù)后情況術(shù)后共有23 例患者死亡，33 例接受截肢，包括股腘動脈組14 例和膝下動脈組19 例。

3 討論

既往研究表明，雖然經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)可用于大部分下肢慢性缺血性疾病，但高達40%的病例在術(shù)后6～12 個月發(fā)生再狹窄［2］。目前，血管內(nèi)皮增生是再狹窄的主要機制已被廣泛接受，血管內(nèi)藥物（特別是抗增殖藥物）涂層支架已成為當(dāng)前最有希望降低再狹窄發(fā)生率的手段［8］。親脂紫杉醇是最有希望實現(xiàn)這一目標(biāo)的藥物之一。體內(nèi)實驗證實，術(shù)中應(yīng)用紫杉醇，無論是加入造影劑中還是涂覆在球囊上，均能有效抑制血管內(nèi)皮增生。紫杉醇是疏水性的，易于聚集在動脈內(nèi)膜上并發(fā)揮長期藥效。釋放后，紫杉醇可能對動脈內(nèi)膜產(chǎn)生直接抑制，從而減少再狹窄的發(fā)生，提高長期通暢率［9-11］。

JEGER 等［12］首先報道應(yīng)用DCB 治療下肢慢性缺血性疾病。TEPE 等［13］發(fā)現(xiàn)紫杉醇涂層球囊治療、紫杉醇溶于造影劑的無涂層球囊治療要優(yōu)于無涂層球囊和標(biāo)準(zhǔn)非離子型造影劑治療。本研究中，1年隨訪時的靶病變再狹窄率為17.3%，與In.PACTSFA 試驗相似［14］?？紤]到本研究中治療閉塞或狹窄段的長度更長，完全閉塞的百分比更高，可以推測在in.PACTSFA 中使用Acotec DCB 優(yōu)于Medtronic DCB。支架植入比例為13.1%，高于in.PACTSFA 試驗（7.3%）。原因可能是在本研究中基線時患者的情況較差，例如靶病灶長度較長。治療后1、2 和3年，分別在80.8%、74.7%和67.9%的肢體中觀察到Rutherford 分級改善。第一年臨床驅(qū)動TLR 為8.2%，相對高于in.PACTSFA 試驗（2.4%）和BIOLUX P?III 研究（6.9%）中報告的DCB組［15］。在本研究中，2年時無臨床驅(qū)動的TLR 率為88.4%，高于In.PACT 全球研究（83.3%）［16］。

統(tǒng)計分析顯示，與膝下動脈病變患者相比，股腘動脈病變患者可能獲得更好的結(jié)局。股腘動脈組再狹窄率更低，TLR 率亦低于膝下動脈組。與本研究結(jié)果相近，In.PACT DEEP 試驗中，5年內(nèi)無臨床驅(qū)動的靶病變血運重建為70.9%［17］。紫杉醇涂層IN.PACTAmphirionDCB 在降低再狹窄率和TLR 發(fā)生率方面無明顯差異。

本研究仍存在一些局限性：（1）這是一項單中心和回顧性研究。（2）部分參與者失訪。如133 例患者在2017年4月之前接受了DCB 治療。除6 例死亡和11 例截肢外，20 例失訪，其余96 例可收集資料進行3年分析。（3）在治療中未作對照。

綜上所述，AcotecDCB 治療下肢動脈硬化閉塞癥安全有效。與膝下動脈病變相比，位于股腘動脈的病變可獲得更好的結(jié)局。建議進行進一步研究以證實這些結(jié)果。