牛結(jié)核病對人群中肺結(jié)核傳播影響的動力學(xué)研究

許傳青，韓笑穎，張宗豪，黃曉彤，崔景安

(北京建筑大學(xué) 理學(xué)院， 北京 100044)

結(jié)核病作為一種傳染病在人類中傳播已經(jīng)有很長的歷史，我國是全球22個結(jié)核病高發(fā)國家之一。我國現(xiàn)有4億感染者，肺結(jié)核患者約500萬，2018年全國發(fā)病1 110 659例，死亡2 236例[1]。其嚴(yán)重性僅次于印度，我國是世界第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家[2]。肺結(jié)核由感染肺部的結(jié)核桿菌引起，病菌通過空氣在人與人之間傳播。健康人感染結(jié)核桿菌后通常暴露期為4～8周，暴露期不具有傳染能力。一個活動性肺結(jié)核病人在一年之中可通過密切接觸感染10～15人[3]。

牛結(jié)核病是由牛分枝桿菌引起的一種人獸共患的傳染病，主要感染牛和人，家畜中奶牛最易感染[4]。牛結(jié)核病的潛伏期一般為10～15 d，有時可達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年[5]。有一部分牛感染牛分枝桿菌后表現(xiàn)為長期帶菌，在潛伏感染階段不傳染。牛結(jié)核病主要是牛之間傳染以及病牛對密切接觸的人的感染，而從人到牛的傳播則非常少的，故不考慮肺結(jié)核病患者對牛結(jié)核病的影響。在發(fā)達(dá)國家，牛分枝桿菌引發(fā)的結(jié)核病占所有結(jié)核病人的比例為0.5%～7.2%，但在發(fā)展中國家，人獸共患結(jié)核病仍是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題, 其嚴(yán)重性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家[6]。在我國1997年的報告中提到，人感染牛結(jié)核病的比例為4.2%，在有些地區(qū)甚至達(dá)到了10.6%[7]。部分國家人群中感染牛結(jié)核病占所有結(jié)核病人的比例見表1。

表1 2019年部分國家人群中感染牛結(jié)核病占所有結(jié)核病人的比例Tab.1 Proportion of bovine tuberculosis in the human population tuberculosis in 2019

全世界約5 000萬頭?；加信＝Y(jié)核病,每年造成約30億美元的經(jīng)濟損失[8]。在我國，牛結(jié)核病疫情也十分嚴(yán)峻。全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，西部地區(qū)肺結(jié)核患病率高于東部地區(qū)1倍多，高于中部地區(qū)近1倍。2013—2016年我國各地區(qū)肺結(jié)核發(fā)病率如圖1所示。

圖1 2013—2016年各地區(qū)肺結(jié)核發(fā)病率Fig.1 Incidence of tuberculosis in various provinces in China from 2013 to 2016

新疆、西藏和貴州的發(fā)病率一直處于全國前列，且遠(yuǎn)高于全國發(fā)病率。在畜牧區(qū)，奶牛大部分為小規(guī)模飼養(yǎng)或農(nóng)戶散養(yǎng)，大大增加了牛結(jié)核病在人和牛之間的傳播機會[9-12]。牛結(jié)核病和人群中肺結(jié)核病二者之間有流行病學(xué)相關(guān)性，可在人畜之間進(jìn)行傳染的牛結(jié)核病給人類健康與畜牧業(yè)發(fā)展帶來十分嚴(yán)重的影響，牛結(jié)核病對人群中肺結(jié)核病的影響不容忽視。

數(shù)學(xué)模型在傳染病學(xué)中不可或缺，可以對控制策略做出有效指導(dǎo)。在牛結(jié)核病動力學(xué)模型中，有學(xué)者基于檢測行為對牛結(jié)核病進(jìn)行了動力學(xué)分析。在肺結(jié)核動力學(xué)模型中，部分學(xué)者考慮了免疫接種和隔離治療措施的作用效果[13-15]?？紤]到我國牧區(qū)(如新疆、西藏和貴州)肺結(jié)核發(fā)病率遠(yuǎn)高于全國其他各地區(qū)的發(fā)病率，本文結(jié)合結(jié)核病的傳播機制，建立了牛與人之間的結(jié)核病模型，探討牛結(jié)核對人群中肺結(jié)核發(fā)病率的影響，通過數(shù)值模擬牛結(jié)核病的控制對人群中肺結(jié)核傳播的影響，尋找有效降低人群中肺結(jié)核發(fā)病率的有效方法。

1 數(shù)學(xué)模型

本文考慮了牛、高危人群和低危人群3個群體，其中高危人群為與牛結(jié)核病傳染源緊密接觸的人群(從事飼養(yǎng)、宰殺工作的人群)。牛結(jié)核病可傳染給人，大多是經(jīng)飲用未消毒的病牛奶或吃凍生肉、未煮熟的肉。牧民有飲用生牛奶的習(xí)慣，并與牛結(jié)核病傳染源有密切接觸[16]，故劃分為高危人群。對于高危人群，主要是跟染病動物及染病者接觸獲得感染。對于低危人群，由于更少與飼養(yǎng)動物接觸，假設(shè)僅與染病者接觸而感染。每個群體都分為4個倉室，其中Si，Ei，Ii和Ri(i=N,HH,LH)分別表示群體處于易感期、暴露期、染病期和恢復(fù)期。模型(1)的染病流程如圖2所示。

圖2 結(jié)核病在人和牛中的染病流程Fig.2 Infection process of tuberculosis in humans and cattle

圖2中：Ai為輸入率，μi為自然死亡率，其中i=N,H。κ為暴露期到染病期的轉(zhuǎn)化率，γN和γH分別為牛和人的恢復(fù)率，αN和αH分別為牛和人的因病死亡率，βN為牛中的傳播率，βNH為牛到人的傳播率，βH為人群中的傳播率，模型中的所有參數(shù)均為正數(shù)。

建立牛、高危人群、低危人群傳播結(jié)核病的多維度SEIR模型如下：

(1)

2 基本再生數(shù)與平衡點

2.1 基本再生數(shù)的計算

由模型(1)可知其存在域Γ為：

(2)

通過計算可以得到模型中的基本再生數(shù)，這里的疾病狀態(tài)為暴露期和染病期。計算得到牛的基本再生數(shù)RN0、高危人群的基本再生數(shù)RHH0、低危人群的基本再生數(shù)RLH0分別為：

(3)

(4)

(5)

人群中肺結(jié)核的基本再生數(shù)跟人群中的傳播率βH有關(guān)，只有控制好高危人群的基本再生數(shù)，才能更好地降低人群中肺結(jié)核的發(fā)病率。

對于模型(1)，計算模型的基本再生數(shù)R0，這里的疾病狀態(tài)為暴露期E和染病期I。

(6)

(7)

(8)

得到模型(1)的基本再生數(shù)R0=max(RN0,RHH0,RLH0)。其中，S0HH和S0LH分別為高、低危人群中易感者的初始值。

2.2 模型(1)的無病平衡點與地方病平衡點

(9)

計算得：

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)

計算得：

(15)

(16)

(17)

(18)

(19)

(20)

(21)

(22)

3 無病平衡點的局部穩(wěn)定性

定理：當(dāng)基本再生數(shù)R0<1時，無病平衡點局部漸近穩(wěn)定；當(dāng)基本再生數(shù)R0>1時，無病平衡點不穩(wěn)定。

證明：考慮式(23)。

(23)

其雅各比矩陣為：

(24)

通過計算，可以得到特征多項式：

P1(λ)=(λ+μN)2(λ2+A1λ+A2)

(25)

顯然特征值λ1=λ2=-μN<0，而其他2個特征值滿足方程λ2+A1λ+A2=0。其中：

A1=(μN+κ)+(μN+γN+αN)

(26)

A2=(μN+κ)(μN+γN+αN)(1-RN0)

(27)

故當(dāng)00，A2>0。即特征多項式的根都具有負(fù)實部。

考慮高危人群的模型部分，其雅各比矩陣為：

(28)

通過計算，可以得到特征多項式：

P2(λ)=(λ+μH)2(λ2+B1λ+B2)

(29)

顯然特征值λ1=λ2=-μHH<0，而其他2個特征值滿足方程λ2+B1λ+B2=0。其中：

B1=(μH+κ)+(μH+γH+αH)

(30)

B2=(μH+κ)(μH+γH+αH)(1-RHH0)

(31)

故當(dāng)00,B2>0。即特征多項式的根都具有負(fù)實部。

考慮低危人群的模型部分，其雅各比矩陣為：

(32)

通過計算,可以得到特征多項式：

P3(λ)=(λ+μH)2(λ2+C1λ+C2)

(33)

顯然特征值λ1=λ2=-μH<0,而其他2個特征值滿足方程λ2+C1λ+C2=0。其中：

C1=(μH+κ)+(μH+γH+αH)

(34)

C2=(μH+κ)(μH+γH+αH)(1-RLH0)

(35)

故當(dāng)00，C2>0。即特征多項式的根都具有負(fù)實部。

故對于模型(1)，根據(jù)Routh-Hurwitz判別法，當(dāng)0

反之，當(dāng)基本再生數(shù)R0>1時，由R0=max(RN0,RHH0,RLH0)可知，RN0、RHH0和RLH0中至少有1個>1。故當(dāng)基本再生數(shù)R0>1時，系統(tǒng)的無病平衡點不穩(wěn)定。

4 參數(shù)估計及數(shù)值模擬

4.1 牛到人之間結(jié)核病的傳播率對人群中肺結(jié)核發(fā)病率的影響

由于人獸共患病的數(shù)據(jù)較難獲取，模型(1)中的一些參數(shù)只能根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行估計與模擬。本節(jié)使用2007—2014年烏魯木齊地區(qū)奶牛的存欄量和牛結(jié)核病陽性的病牛數(shù)據(jù)來估計模型(1)中的參數(shù)βN。其中，在2011年由于一些大型養(yǎng)殖場更換場主，從其他地區(qū)引進(jìn)大批奶牛，從而導(dǎo)致當(dāng)年牛結(jié)核病患病率升高，因此在做擬合時將2011年的病牛數(shù)據(jù)點視為離群值。另外，根據(jù)國家相關(guān)政策需屠宰全部結(jié)核病陽性的牲畜，然而由于補貼經(jīng)費不足或其他原因，病牛并未被全部屠宰，因此在進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合時參考相關(guān)文獻(xiàn)將病牛宰殺率定為0.85[17]。進(jìn)行參數(shù)估計的初值選取為[SN(0),EN(0),IN(0),RN(0)]=(21 000,660,59,60)。

利用非線性最小二乘法擬合2007—2014年烏魯木齊地區(qū)奶牛結(jié)核病陽性的數(shù)據(jù)[17]，如圖3所示。擬合得到牛之間的傳播率βN=3.50×10-6，AH=36.00。模型中的參數(shù)取值見表2。

圖3 數(shù)據(jù)擬合Fig.3 Data fitting

由于具體數(shù)據(jù)難以獲取，本節(jié)在數(shù)值模擬中簡單選用農(nóng)村人口作為高危人群，城鎮(zhèn)人口作為低危人群。據(jù)官方數(shù)據(jù)，烏魯木齊地區(qū)[20]農(nóng)村人口與城鎮(zhèn)人口的比例約為1∶3，故將模型中高危人群與低危人群的比例取為1∶3。由已有文獻(xiàn)可知，人感染牛結(jié)核病的比例為4.20%～10.60%，故將牛到人之間結(jié)核病的傳播率選取為4.20%～10.60%。

表2 模型(1)參數(shù)取值Tab.2 Parameters in the model (1)

牛到人之間的傳播率對高危人群和低危人群的影響不同，對高危人群的影響較為顯著，高危人群的發(fā)病數(shù)會隨著βNH的增加而增加，而對低危人群的影響不明顯。不同βNH值對高危人群和低危人群的影響，如圖4、圖5所示。

圖4 不同βNH值對高危人群的影響Fig.4 Effect of different βNH values on high-risk groups

圖5 不同βNH值對低危人群的影響Fig.5 Effect of different βNH values on low-risk groups

當(dāng)βNH取定值時，高危人群與低危人群的比例變化也會對人群中肺結(jié)核發(fā)病率產(chǎn)生影響。取βNH=0.10，探討高危人群與低危人群比例分別為1∶9、1∶3、1∶1和3∶1時人群發(fā)病率的變化。高危人群在人群中所占比例越大，人群中肺結(jié)核發(fā)病率越高，結(jié)果如圖6、圖7所示。

圖6 高低危人群的比例對人群發(fā)病率的影響Fig.6 Effect of the proportion of high-and low-risk groups on population incidence

圖7 高低危人群的比例對人群發(fā)病率最大值的影響Fig.7 Effect of the proportion of high-risk and low-risk groups on the maximum population incidence

4.2 病牛宰殺對傳播的影響

為討論病牛宰殺率對傳播的影響，在模型中加入對病牛的宰殺措施，則模型(1)變?yōu)椋?/p>

(36)

式中：e為宰殺率，ΔI為因宰殺病牛造成的死亡率升高值。

有關(guān)高危人群和低危人群部分的模型不變，其他參數(shù)意義與前文保持一致。圖8為加入病牛宰殺率后牛結(jié)核病的傳播流程。

圖8 加入宰殺病牛后的流程Fig.8 Process of after adding the slaughtered sick bovine

計算加入宰殺率后牛結(jié)核病的控制再生數(shù)CN0為：

(37)

牛結(jié)核病的控制再生數(shù)會隨著宰殺率的增高而降低，如圖9所示。

圖9 宰殺率對牛的控制再生數(shù)的影響Fig.9 Effect of slaughter ratio on the controlled reproductive number of bovine

人群發(fā)病數(shù)和人群發(fā)病率會隨著對病牛的宰殺率的增加而降低，宰殺病牛對人群發(fā)病數(shù)的影響在開始時不顯著，但到后期會產(chǎn)生顯著的效果，如圖10、圖11所示。

圖10 宰殺率對人群發(fā)病數(shù)的影響Fig.10 Effect of the slaughter rate on the population incidence

圖11 宰殺率對人群發(fā)病率的影響Fig.11 Three-dimensional diagram of the effect of the slaughter rate e on population incidence

5 結(jié)論

為了探究牛結(jié)核病對人群肺結(jié)核發(fā)病率的影響，建立了牛與人之間的結(jié)核病動力學(xué)模型來研究控制結(jié)核病的有效策略。通過數(shù)值模擬得出結(jié)論，可通過控制牛到人之間結(jié)核病的傳播率βNH來有效降低人群中肺結(jié)核的發(fā)病率。另外，高低危人群的比例也會影響人群發(fā)病率，高危人群所占比例越大，人群發(fā)病率越高。故在高危人群越多的地方越應(yīng)加大對病牛的宰殺比例，以控制人群中的肺結(jié)核發(fā)病率，但是人群中的肺結(jié)核一直以一定的傳播率傳播，加強疫苗的有效性也許是控制或者根除人群中肺結(jié)核傳播的最好途徑，在后續(xù)的研究中將進(jìn)一步討論疫苗的有效性的影響。在我國牧區(qū)的肺結(jié)核發(fā)病率遠(yuǎn)高于全國平均發(fā)病率的情況下，對于牧區(qū)牛結(jié)核病的控制不容忽視，做好對于牛結(jié)核病的管理與免疫，使得對牛結(jié)核病的控制策略得以實施，進(jìn)而有效降低人群肺結(jié)核的發(fā)病率，把我國控制結(jié)核病的水平提升到一個新的高度。盡管該動力學(xué)模型為了便于分析簡化忽略了某些隨機因素，但是通過模擬也發(fā)現(xiàn)了控制策略對控制結(jié)核病的重要作用，為國家結(jié)核病的控制提供了可供參考的理論支持。