抗心衰新藥：沙庫巴曲纈沙坦

心力衰竭（簡稱心衰）是一種進展性疾病，是心血管疾病發(fā)展的不良后果，死亡率高、預后不良，嚴重威脅人類健康。地高辛是最早用于心衰治療的藥物，隨后出現(xiàn)了利尿劑、血管擴張劑與非洋地黃類正性肌力藥物，但這類藥物只能改善患者心衰癥狀，無法真正延長患者生命。直到上世紀90年代，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑的應用才降低了患者病死率，故神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療是心衰藥物治療中的重要里程碑。其后在2010—2015年間，又先后出現(xiàn)了一批新藥，如伊伐布雷定、左西孟旦、奈西利肽等，尤其是沙庫巴曲纈沙坦的出現(xiàn)，為心衰治療打開了新局面。

一項以諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉片）為基礎(chǔ)的全球性研究[該研究覆蓋了47個國家、985個中心的8442例患者（中國患者353例），是迄今為止心衰領(lǐng)域以死亡為終點的最大規(guī)模的臨床研究，也是迄今為止首個、唯一對比“金標準”治療顯示顯著生存獲益的研究]顯示，與目前心衰標準治療的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）依那普利相比，諾欣妥可顯著降低射血分數(shù)降低的心衰患者心血管死亡風險20%，心衰住院風險21%，全因死亡風險16%，顯著改善心衰患者的癥狀和生活質(zhì)量。該研究改變了目前心衰臨床治療格局，也為國內(nèi)外心衰指南修訂和更新奠定了基礎(chǔ)。

《2018中國擴張性心肌病診斷和治療指南》推薦，對于擴張型心肌病心衰中期的患者，所有無禁忌證者都應積極使用ACEI/ARB，或ARNI沙庫巴曲纈沙坦鈉片，它們均能降低心衰患者的發(fā)病率和病死率。

沙庫巴曲纈沙坦，1+1>2

沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲和纈沙坦組成。其中，沙庫巴曲可以通過抑制腦啡肽酶（一種中性內(nèi)肽酶，負責機體內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的降解，包括利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素）而升高利鈉肽水平，起到排鈉、利尿、擴血管的作用；纈沙坦可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，發(fā)揮排鈉、利尿、降低醛固酮的釋放，進而抑制心肌重塑。

但沙庫巴曲纈沙坦并非傳統(tǒng)意義上的復方制劑，它是由沙庫巴曲和纈沙坦按摩爾比1∶1組成的單一共晶體，是心血管領(lǐng)域首個雙活性物質(zhì)的共晶體。

在心力衰竭發(fā)生早期，交感神經(jīng)系統(tǒng)能夠通過恢復心輸出量以及加強血管收縮，從而維持心臟正常功能。但是隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)激活時間的延長，出現(xiàn)內(nèi)皮細胞功能障礙以及血管平滑肌細胞增殖，也是引起大動脈硬化的主要原因。交感神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)激活雖然增加了心輸出量，但是同樣會增加心臟負擔，加重心力衰竭癥狀。好在機體中存在抵消這一現(xiàn)象的代償機制，也就是利鈉肽系統(tǒng)，其在維持心內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性中起到了重要的作用。

沙庫巴曲纈沙坦就是基于這一機制研發(fā)的藥物。其組分中的沙庫巴曲屬腦啡肽酶抑制劑，其活性成分能夠有效抑制腦啡肽酶的表達水平，從而降低利鈉肽分解速度，達到擴張血管、排尿、降血壓以及醛固酮水平的效果，有助于抑制心肌重塑；同時具有較好的抗炎、抗氧化的作用，能夠抑制鈉的再吸收，降低血鈉水平，改善水鈉潴留的癥狀。但它在擴張血管降血壓的同時，還可以升高血管緊張素Ⅱ的濃度，進而引發(fā)血管收縮，抵消利鈉肽等物質(zhì)的血管舒張作用。

而纈沙坦屬于ARB類藥，可以阻斷血管緊張素Ⅱ受體，能夠抵消腦啡肽酶激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起的不良反應，改善血管緊張狀況。二者結(jié)合，在發(fā)揮各自優(yōu)點的同時還能抵消一些缺點，特殊的共晶結(jié)構(gòu)又進一步提高了藥效和儲存穩(wěn)定性，實現(xiàn)1+1>2的效果。

用于心衰治療時，具體用藥方案應由專業(yè)醫(yī)生結(jié)合患者情況制定，患者遵醫(yī)囑用藥、復查，在此不做贅述。

多重作用機制，降壓同時能護心

從作用機制來看，沙庫巴曲纈沙坦能擴血管降血壓，事實上，它也在2021年6月份正式被中國國家藥監(jiān)局批準可用于治療高血壓。共晶結(jié)構(gòu)使沙庫巴曲與纈沙坦的吸收與消除速率相近，保障了兩者藥效發(fā)揮同步一致性。相比傳統(tǒng)的復方制劑，沙庫巴曲纈沙坦的藥物成分構(gòu)成比恒定、穩(wěn)定性好。與其他已上市片劑中的纈沙坦相比，沙庫巴曲中的纈沙坦的生物利用度也更高。臨床觀察到，與血管緊張素受體阻滯劑（ARB）相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低收縮壓、舒張壓，提高血壓達標率；其降壓效果優(yōu)于ARB，而藥物安全性與ARB或安慰劑相當。

沙庫巴曲纈沙坦可以同時增強利尿鈉肽系統(tǒng)作用、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性，發(fā)揮全面降壓效應。它的作用靶點之一，就是纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。RAAS是調(diào)節(jié)血壓、維護體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要神經(jīng)內(nèi)分泌機制，它被激活時，產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ可引起血管收縮；而醛固酮作為RAAS中最后一個成分，可影響鈉的重吸收和鉀的排泄，進而影響血容量和血壓。抑制RAAS系統(tǒng)，可以舒張血管、減輕心臟負荷、減少水鈉潴留，是降壓治療的主要靶點。沙庫巴曲與纈沙坦可產(chǎn)生協(xié)同作用，使全身血管舒張，增強利尿、利鈉作用，進而降低外周血管阻力和血容量，發(fā)揮降血壓作用的同時提供心臟保護作用。因此，沙庫巴曲纈沙坦除了可用于原發(fā)性高血壓患者的降壓治療，也用于老年高血壓、鹽敏感性高血壓、高血壓合并心力衰竭、左心室肥厚、慢性腎臟病或合并肥胖的患者。

目前，沙庫巴曲纈沙坦鈉共有3種規(guī)格：50mg（含沙庫巴曲24mg和纈沙坦26mg）、100mg（含沙庫巴曲49mg和纈沙坦51mg）和200mg（含沙庫巴曲97mg和纈沙坦103mg），可與食物同服或空腹服用。應用時需從小劑量起始，根據(jù)患者血壓、腎功能、血鉀等情況每2～4周劑量加倍，直至目標劑量。起始治療和劑量調(diào)整后應監(jiān)測患者血壓、腎功能和血鉀。

本品用于治療高血壓的常規(guī)用量為200mg，每天1次；難治性高血壓患者根據(jù)病情可增至300～400mg每天。高齡老年人，伴有射血分數(shù)下降的心衰、合并慢性腎臟?。?～4期）的患者可從低劑量50～100mg每天開始。如患者耐受，每2～4周將劑量加倍，以達到患者最適宜的劑量，實現(xiàn)血壓控制以及耐受的平衡。

用藥前多溝通，避免合用增風險

沙庫巴曲纈沙坦在使用過程中可能與其他藥物產(chǎn)生相互的影響，從而影響藥效。因此在開始用藥前，一定要告知醫(yī)生自己正在使用的藥物，避免藥物相互作用造成不良后果。

1.禁忌的聯(lián)合用藥

本品禁忌合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），如卡托普利。因為在抑制腦啡肽酶的同時應用ACEI，可能增加發(fā)生血管性水腫的風險。因此如需應用沙庫巴曲纈沙坦，必須在最后一劑ACEI使用36小時之后才能開始；同樣的，如需使用ACEI，也必須在應用最后一劑沙庫巴曲纈沙坦36小時之后才能開始。

2型糖尿病患者使用沙庫巴曲纈沙坦時禁忌合用阿利吉侖，因為阿利吉侖也是作用于腎素，有拮抗腎素的作用，同沙庫巴曲纈沙坦的雙重抑制是同一個效果，聯(lián)合用藥后可能增加風險。

2.不推薦的聯(lián)合用藥

沙庫巴曲纈沙坦應避免與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）合用，因為本品組方中已經(jīng)含有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦，再與ARB類藥合用會產(chǎn)生低血壓或增加藥物不良反應的發(fā)生。

3.需謹慎的聯(lián)合用藥

沙庫巴曲纈沙坦可能會增加他汀類藥物的全身暴露量，同時使用會使他汀類藥物及其代謝產(chǎn)物峰濃度最高增加至2倍，會增加他汀類藥物不良反應的發(fā)生，如肝酶升高、肌肉疼痛等。需謹慎合用。

使用沙庫巴曲纈沙坦時，應謹慎服用5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5抑制劑），如西地那非（偉哥）。因為高血壓患者使用本藥達到穩(wěn)態(tài)時加用PDE-5抑制劑（單次給藥）可產(chǎn)生更明顯的血壓降低。

如果合用利福平、環(huán)孢菌素、利托那韋，可能增加藥物血藥濃度，相應的可能增加這些藥物的副作用，故在開始或結(jié)束合用這類藥物時需謹慎。

4.需加強監(jiān)測的聯(lián)合用藥

在合用保鉀利尿劑（例如氨苯喋啶、阿米洛利等）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（例如螺內(nèi)酯、依普利酮等）、鉀補充劑或含鉀的鹽替代品時，可能會導致血清鉀升高以及血清肌酐升高。因此在使用沙庫巴曲纈沙坦期間如需合用以上這些藥物，建議監(jiān)測血清鉀。

老年患者、血容量不足患者（包括應用利尿劑治療的患者）或腎功能損害患者，使用沙庫巴曲纈沙坦的同時合用非甾體類抗炎藥（NSAID），包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑（COX-2 抑制劑）時，可能使腎功能損害加重的風險增加，可能導致腎功能惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。因此，盡管這些可能出現(xiàn)的不良反應通常是可逆的，但仍建議，若需合用，在開始治療或調(diào)整治療時應進行腎功能監(jiān)測。

沙庫巴曲纈沙坦與鋰劑合用可能引起血清鋰濃度可逆性升高和毒性。因此，合用期間應密切監(jiān)測血清鋰水平。

遵醫(yī)囑用藥，注意事項多上心

沙庫巴曲纈沙坦為處方藥，必須有醫(yī)生的明確診斷及處方才可使用，做到遵醫(yī)囑用藥、復查，尤其是老年（≥65歲）或高齡（≥75歲）患者。同時，要注意以下事項：

1.用藥期間可能出現(xiàn)血管性水腫。如果只是出現(xiàn)局限于面部和唇部的血管性水腫，一般無需治療便可緩解，也可應用抗組胺藥緩解癥狀。但如果出現(xiàn)伴有喉頭水腫的血管性水腫是很危險的，很可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉，可能會導致氣道阻塞，應在醫(yī)生指導下停藥，同時給予適當?shù)闹委煵⒈O(jiān)測呼吸道受累情況?？赡苄枰乖俅螒帽酒贰?/p>

2.用藥期間可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。尤其是血容量不足或電解質(zhì)不足且正接受高劑量利尿劑治療患者，出現(xiàn)低血壓風險更大。因此使用沙庫巴曲纈沙坦之前，應糾正血容量不足或電解質(zhì)不足的狀況，或是以較低劑量開始給藥。

總之，如果用藥期間發(fā)生低血壓，應考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則降低本品劑量或暫時停用。通常不需要永久停止治療。

3.若患者對沙庫巴曲纈沙坦易感，容易發(fā)生腎功能減退。如果已經(jīng)出現(xiàn)具有臨床意義的腎功能減退，應密切監(jiān)測血清肌酐并降低本品劑量或暫停給藥。

4.使用沙庫巴曲纈沙坦期間容易出現(xiàn)高鉀血癥。故用藥期間要定期監(jiān)測血清鉀水平并進行適當治療，尤其是患者存在高鉀血癥風險因素的情況，如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食，可能需要降低本品劑量或暫停給藥。

5.如為輕中度肝功能損害患者，請謹慎使用本品；重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者，應禁用本品。

6.沙庫巴曲纈沙坦可對胎兒產(chǎn)生毒性，孕中期和孕晚期應用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可降低胎兒腎臟功能，增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。因此，妊娠初期的婦女請謹慎使用沙庫巴曲纈沙坦；中期和晚期妊娠患者，禁止使用本品。

7.由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于沙庫巴曲纈沙坦容易發(fā)生嚴重不良反應，因此對于確需使用本藥治療的哺乳婦女，應停止哺乳。

8.因為尚未確定沙庫巴曲纈沙坦在18歲以下人群中的安全性和有效性，因此18歲以下的未成年人請謹慎使用本品。

>>小知識藥物共晶

藥物活性成分的難溶性、分散性和藥物的非晶態(tài)缺乏穩(wěn)定性等問題，是困擾醫(yī)藥工業(yè)的主要因素，也是制約藥物發(fā)展的一個主要因素。而藥物共晶是指在氫鍵或其他非共價鍵作用下，藥物活性成分與共晶體形成物，以固定的化學計量比結(jié)合而成的晶體，能在不改變藥物共價結(jié)構(gòu)的同時引入新組分，通過改變藥物活性分子的排列和堆積方式，進而改善藥物的溶解性、溶出度、生物利用度、穩(wěn)定性等。作為一種新興的藥物固體形態(tài)，藥物共晶已經(jīng)成為新藥開發(fā)的一個重要方面。