血液透析患者妊娠及分娩的研究進(jìn)展

黃 力 綜述 葛永純 審校

隨著血液透析(HD)技術(shù)的不斷優(yōu)化、慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)和貧血狀態(tài)的改善,終末期腎病(ESRD)患者壽命得以延長(zhǎng),生活質(zhì)量逐漸提高。但是,透析患者仍面臨很多社會(huì)和生理問題,包括女性患者妊娠問題。本文將從HD患者妊娠的流行病學(xué)、妊娠和胎兒結(jié)局等方面對(duì)目前現(xiàn)有的研究和共識(shí)做一綜述。

流行病學(xué)

既往經(jīng)驗(yàn)表明,ESRD患者妊娠成功率很低,因此透析患者妊娠的報(bào)道十分罕見。隨著透析充分性的提高和促紅細(xì)胞生成素的廣泛應(yīng)用,透析患者妊娠和分娩的報(bào)道逐漸增多。1971年,Confortini等[1]報(bào)道了第一例HD患者成功妊娠的病例,1980年歐洲腎臟協(xié)會(huì)-歐洲透析移植協(xié)會(huì)報(bào)道了第一個(gè)較大規(guī)模的觀察性研究,包括19個(gè)國(guó)家的1 300余例維持性透析女性的16次分娩[2]。

比利時(shí)的調(diào)查研究顯示,1975年～1996年,接受透析的18～44歲育齡期女性妊娠率為0.3/100人年[3]。美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)顯示,2005年～2013年,15～44歲接受HD或腹膜透析(PD)的女性未校正妊娠率為17.7每1 000患者年(PTPY)(95%CI 17.0～18.5),其中接受HD的女性妊娠率為19.3 PTPY,而PD的妊娠率較低,為9.3 PTPY[4]。另一項(xiàng)來自USRDS的數(shù)據(jù)顯示[5],2005年～2016年,雖然HD女性妊娠率無明顯變化,但分娩率從2.1升至3.6 PTPY,而行PD的女性分娩率相對(duì)穩(wěn)定,約為1 PTPY。這兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn),白種人、糖尿病患者和透析時(shí)間較長(zhǎng)的女性患者懷孕和分娩的可能性較低。大部分關(guān)于透析患者妊娠的研究中,妊娠早期流產(chǎn)并未納入調(diào)查和統(tǒng)計(jì)。

孕前須知

建議沒有妊娠計(jì)劃的絕經(jīng)前女性避孕。雌激素可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),長(zhǎng)效甲羥孕酮可使骨密度降低,透析人群應(yīng)避免使用含此類成分的避孕藥,建議選擇以孕酮為基礎(chǔ)的避孕藥和宮內(nèi)節(jié)育器避孕[6]。

HD患者妊娠失敗的風(fēng)險(xiǎn)較大。相比之下,腎移植受者的生育能力和妊娠結(jié)局優(yōu)于透析患者,早產(chǎn)和妊娠相關(guān)并發(fā)癥也較低[7]?？紤]到移植后排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),美國(guó)移植學(xué)會(huì)婦女健康委員會(huì)建議腎移植后1年內(nèi)應(yīng)避免懷孕[8],接受腎移植1年后腎功能穩(wěn)定的患者可備孕。胚胎對(duì)母體而言屬于同種半異體移植物,HD患者妊娠可能會(huì)使群體反應(yīng)性抗體升高而喪失腎移植的機(jī)會(huì)。有腎移植打算的HD患者需做好透析、妊娠和腎移植的時(shí)間安排。

生育能力評(píng)估

ESRD患者血清雌二醇水平降低,催乳素水平升高,抑制月經(jīng)周期中促性腺激素和黃體生成素的激增從而抑制排卵[9]。由于下丘腦-垂體-性腺軸的變化,HD女性常見子宮內(nèi)膜萎縮,影響胚泡著床。70%的透析育齡期女性月經(jīng)量減少或閉經(jīng),84%的HD女性性功能低下[10],這些因素使透析女性難以受孕。

從3次/周常規(guī)透析改為夜間家庭透析等強(qiáng)化透析方式,可改善HD女性的生育能力[11]。有生育需求的ESRD女性患者,需盡早評(píng)估生育能力。常用于評(píng)價(jià)正常人群生育力和妊娠的血清激素水平,對(duì)于HD患者未必適用。HD患者無尿、月經(jīng)周期不規(guī)律,影響尿液妊娠試驗(yàn)的實(shí)用性。血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)可用于診斷早孕,但既往報(bào)道一些維持性HD的非妊娠或絕經(jīng)期患者,血清HCG也可能升高至健康人群妊娠3～5周水平。一項(xiàng)觀察性研究顯示,HD育齡期未懷孕女性中,14.5%血清HCG水平升高(>5 mIU/ml),該研究提出對(duì)透析的育齡期女性,診斷妊娠的HCG理想下限值為25 mIU/ml[12]。妊娠5周后經(jīng)陰道超聲檢查觀察到直徑>5 mm的妊娠囊可確診妊娠。

妊娠相關(guān)并發(fā)癥

由于妊娠相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)道多來自不同的醫(yī)療中心,因診斷治療的異質(zhì)性,很難評(píng)估其確切發(fā)生率。與非ESRD患者相比,HD妊娠患者早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、嚴(yán)重分娩并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率明顯增加。

子癇前期是妊娠相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥之一,其在透析患者中的發(fā)生率為5%～20%[13-15]。妊娠20周后如果出現(xiàn)高血壓加重、頭痛、視物模糊、上腹痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少等表現(xiàn),應(yīng)考慮子癇前期。超聲發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限,結(jié)合多普勒頻譜測(cè)量子宮動(dòng)脈血流阻抗增加,有助于識(shí)別子癇前期高危人群。血清可溶性Fms樣絡(luò)氨酸激酶1(sFIt)與胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)比值<38可排除子癇前期,但其在ESRD人群中的預(yù)測(cè)價(jià)值還需要進(jìn)一步研究。

HD妊娠患者羊水過多發(fā)生率為5%～53%[13,15]。觀察性研究表明持續(xù)性羊水過多提示需要增加HD時(shí)間以增加超濾。

妊娠期和圍產(chǎn)期的監(jiān)測(cè)和管理

確定妊娠后,推薦由多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行產(chǎn)前管理。目前雖無對(duì)ESRD患者產(chǎn)前檢查、特殊檢查和支持治療、HD方案的嚴(yán)格規(guī)定,但可參考已發(fā)表的活產(chǎn)率較高的觀察性研究[14,16]、綜述[15]和專家共識(shí)[17-19]對(duì)HD患者妊娠期和圍產(chǎn)期提供指導(dǎo)(圖1)。

圖1 血液透析患者妊娠管理

飲食和營(yíng)養(yǎng)管理放寬飲食限制,孕婦每天應(yīng)攝入充足的蛋白質(zhì)1.5～1.8 g/kg。妊娠12周前給予小劑量阿司匹林(81～150 mg/d)預(yù)防子癇前期?？紤]強(qiáng)化HD使葉酸、維生素和礦物質(zhì)丟失增加,推薦大劑量補(bǔ)充葉酸(5 mg/d),加倍補(bǔ)充每日所需復(fù)合維生素。

HD處方調(diào)整妊娠期應(yīng)適當(dāng)調(diào)整HD處方,以增加透析清除率來適應(yīng)胎兒生長(zhǎng)。建議強(qiáng)化HD(36 h/周或周中透前尿素氮<35 mg/dl)。增加透析時(shí)間和頻率可引起低鉀血癥和代謝性堿中毒,因此,透析液鉀濃度可維持在3 mmol/L以上,碳酸氫鹽濃度應(yīng)降至25 mmol/L。

貧血的管理妊娠患者易合并生理性貧血,促紅細(xì)胞生成素的劑量可能需要增加到常規(guī)劑量的2～3倍,以維持血紅蛋白10～11 g/dl的目標(biāo)水平[20],定期監(jiān)測(cè)鐵代謝指標(biāo)以指導(dǎo)鐵劑補(bǔ)充。羅沙司他是治療腎性貧血的新藥,因其分子量較小,可透過胎盤,對(duì)發(fā)育和生理過程具有多種直接和間接作用,暫不建議妊娠和哺乳期使用。透析患者孕期和哺乳期常用藥物使用建議詳見表1。

表1 血液透析患者孕期和哺乳期藥物選擇

CKD-MBD的管理為了維持胎兒正常骨骼發(fā)育,孕婦血清鈣和磷應(yīng)在正常范圍內(nèi),有研究觀察到孕期HD女性鈣磷水平會(huì)降低,必要時(shí)可在透析液中補(bǔ)充鈣和磷。監(jiān)測(cè)甲狀旁腺激素(PTH),使其控制在KDOQI指南建議的范圍內(nèi)。含鈣磷結(jié)合劑和維生素D類似物是安全的。司維拉姆可致胎兒骨骼骨化異常,應(yīng)避免使用。

超濾量設(shè)定妊娠患者HD時(shí),超濾量應(yīng)充分考慮預(yù)測(cè)的孕期體重增加、羊水量和血壓的變化。孕早期孕婦體重增長(zhǎng)很小,孕中期和晚期,體重每周增加0.3～0.5 kg。妊娠期體重的指導(dǎo)應(yīng)根據(jù)實(shí)際體重不斷調(diào)整,孕中晚期需每周評(píng)估干體重。對(duì)于體重正常的女性,建議體重增加控制在11.5～16 kg[21]。

血壓的管理目前尚無針對(duì)ESRD患者妊娠期血壓管理的研究。既往有高血壓或妊娠期高血壓的患者,將舒張壓控制在85～100 mmHg可降低3級(jí)高血壓的發(fā)生率,不增加流產(chǎn)和分娩后新生兒入住ICU的發(fā)生率。透析期間血壓應(yīng)避免低于120/70 mmHg,以免影響胎盤灌注[22]。

孕期監(jiān)測(cè)和分娩ESRD患者血中β-HCG和妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)可能異常升高,影響血清學(xué)唐氏篩查,可通過超聲測(cè)量頸部半透明膜厚度和羊水穿刺進(jìn)行排查。通常在孕20周時(shí)評(píng)估胎兒是否畸形和宮頸長(zhǎng)度。孕20周后,至少每2周監(jiān)測(cè)一次子癇前期的癥狀和體征。無明顯異常者應(yīng)至少每2～4周評(píng)估一次胎兒生長(zhǎng)發(fā)育和健康狀況,有并發(fā)癥時(shí)應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè),包括胎兒生長(zhǎng)參數(shù),生理物理參數(shù)(胎兒心率、肌張力、呼吸、肢體運(yùn)動(dòng)、羊水質(zhì)和量)以及臍動(dòng)脈搏動(dòng)性。孕37周后,無并發(fā)癥的透析患者應(yīng)做好隨時(shí)分娩的準(zhǔn)備和后續(xù)透析安排。分娩方式首選陰道分娩,ESRD并非剖宮產(chǎn)指征,常規(guī)剖宮產(chǎn)指征同樣適用于ESRD患者。

產(chǎn)后護(hù)理患者分娩后可立即恢復(fù)HD。對(duì)于母乳喂養(yǎng)的患者,應(yīng)避免哺乳期禁用的藥物。注意避免過度超濾影響母乳分泌。慢性病患者產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生率更高,因此,產(chǎn)后社會(huì)心理認(rèn)知和情感支持至關(guān)重要。

分娩結(jié)局和胎兒情況

澳大利亞和新西蘭透析和移植數(shù)據(jù)庫(ANZDATA)資料顯示,1966年～2008年,ESRD妊娠患者的活產(chǎn)率為79%。USRDS報(bào)道[4]的妊娠率高于ANZDATA,但活產(chǎn)率明顯低于ANZDATA,僅為27.1%,其中有2.6%的孕婦死產(chǎn),29.4%自然流產(chǎn),7.6%治療性流產(chǎn),2.7%異位或滋養(yǎng)細(xì)胞妊娠,31%妊娠結(jié)局未知。

早期觀察性研究表明,每周透析時(shí)間更長(zhǎng)或受孕后開始透析的女性妊娠結(jié)局更好,而后的觀察性研究主要探討透析時(shí)長(zhǎng)和生化參數(shù)(如透前血尿素氮水平)與妊娠結(jié)局的相關(guān)性。比較多倫多妊娠與腎臟病(PreKid)隊(duì)列的22例妊娠患者與美國(guó)USRDS的70例妊娠HD患者的研究[14]發(fā)現(xiàn)，增加透析時(shí)間與活產(chǎn)率、胎齡和胎兒體重的改善密切相關(guān)。PreKid隊(duì)列和USRDS隊(duì)列中,ESRD妊娠患者活產(chǎn)率分別為83.3%和52.6%(P=0.02),對(duì)應(yīng)的每周透析時(shí)間分別為43±6h和17±5h(P<0.001)。匯總兩個(gè)隊(duì)列數(shù)據(jù),提示透析強(qiáng)度和妊娠結(jié)局密切相關(guān)。隨著HD時(shí)間從每周≤20h增加到≥37h,活產(chǎn)率從48%增至85%(P=0.02),胎齡也明顯增加(分別為38和28周,P=0.002)。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也提示,增加每周透析時(shí)間,早產(chǎn)率和小于胎齡兒體重發(fā)生率顯著下降[15]。

周中透析前尿素氮水平與妊娠結(jié)局亦有相關(guān)性。Asamiya等[23]發(fā)現(xiàn)妊娠成功組患者周中透前血尿毒氮水平顯著低于妊娠失敗組(45.3 mg/dlvs66.9 mg/dl,P<0.001),尿素氮<48 mg/dl與較好的妊娠結(jié)局相關(guān)(出生體重大于1 500g,胎齡>32周)。Luders等[16]對(duì)93例HD妊娠患者的觀察得出周中透前血尿毒氮<35 mg/dl與更好的胎兒結(jié)局相關(guān)。

透析妊娠患者早產(chǎn)發(fā)生率較高。2002年～2015年,美國(guó)41%的HD妊娠患者早產(chǎn)[5],由于疾病編碼的變化該值可能被低估。在活產(chǎn)率最高的PreKid隊(duì)列中50%活產(chǎn)兒為早產(chǎn)[14]。強(qiáng)化HD與分娩時(shí)胎齡呈正相關(guān)。薈萃分析顯示[15],所有活產(chǎn)兒的平均胎齡為33周(26～39周),其中49例(32%)為小于胎齡兒(SGA)。 即使在強(qiáng)化透析、活產(chǎn)率較高的人群中,也有高達(dá)70%新生兒因早產(chǎn)需入住重癥監(jiān)護(hù)病房[16]。早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒入住重癥監(jiān)護(hù)和死亡的主要原因。

對(duì)維持性透析患者的胎兒長(zhǎng)期結(jié)局的研究目前較少,均為小樣本觀察性研究。我國(guó)的一項(xiàng)對(duì)7例HD患者合并妊娠的報(bào)道顯示,1例發(fā)育良好但生長(zhǎng)遲緩,1例在出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)心臟先天畸形[24]。法國(guó)的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究對(duì)7例HD母親所生10例兒童中位隨訪了4.5年(0.8～25.2年),無1例在嬰兒或兒童期有明顯的發(fā)育遲緩[25]。另一項(xiàng)對(duì)意大利透析女性所生17例2～13歲兒童的觀察性研究發(fā)現(xiàn)[26],2例兒童存在明顯發(fā)育問題,包括社交和溝通延遲。這些結(jié)果可能與透析患者早產(chǎn)和低體重兒風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

妊娠期進(jìn)展為ESRD患者的HD

由于病例數(shù)量有限,尚缺乏孕期進(jìn)展性ESRD需要開始透析的專家意見和臨床實(shí)踐。當(dāng)孕期出現(xiàn)尿毒癥癥狀、體液負(fù)荷過重、電解質(zhì)紊亂時(shí),應(yīng)考慮開始HD。在此之前,應(yīng)評(píng)估妊娠患者血尿素氮水平、胎兒生長(zhǎng)情況,權(quán)衡提前分娩和開始透析的利弊。素食或低蛋白飲食聯(lián)合補(bǔ)充必需氨基酸是安全的[27]。在孕34周前血尿素氮高于45～50 mg/dl時(shí)應(yīng)考慮開始HD[18]。

小結(jié):妊娠是HD女性充滿挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)的臨床問題。觀察性研究表明,由腎臟病、產(chǎn)科和新生兒科醫(yī)生、營(yíng)養(yǎng)師、護(hù)士的共同參與的多學(xué)科聯(lián)合管理,有助于提高活產(chǎn)率。盡管如此,尚缺乏對(duì)HD患者分娩后和嬰兒長(zhǎng)期結(jié)局的觀察性研究,尚需更多的隊(duì)列研究結(jié)果為ESRD有妊娠需求患者提供進(jìn)一步的建議和指導(dǎo)。