伯胺類化合物合成研究進(jìn)展

俞 杰, 龍奕華, 李汪濤, 王正寶

伯胺類化合物合成研究進(jìn)展

俞 杰1,2, 龍奕華1, 李汪濤1, 王正寶1

(1. 浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)院, 浙江 杭州 310027; 2. 浙江樹人大學(xué) 生物與環(huán)境工程學(xué)院, 浙江 杭州 310015)

伯胺類化合物是一類重要的有機(jī)化工原料，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、洗滌劑、潤滑劑和功能高分子材料等領(lǐng)域均有十分廣泛的應(yīng)用。本文總結(jié)了鹵代化合物與氨的烷基化反應(yīng)、烯烴的氫化胺化反應(yīng)、醇的氨解反應(yīng)以及醛、酮化合物的還原胺化反應(yīng)等通過催化反應(yīng)合成伯胺的主要方法，著重介紹了各個(gè)方法所使用的催化體系，并簡單介紹了相關(guān)反應(yīng)機(jī)理。其中，醇的氨解反應(yīng)和醛、酮化合物的還原胺化反應(yīng)這兩種方法具有較強(qiáng)的工業(yè)化前景，開發(fā)新型催化體系及其制備方法，從而有效提升催化劑的活性、選擇性以及適用范圍，將是該兩種方法未來的主要發(fā)展方向。

伯胺；合成；催化；氨解；還原胺化

1 前言

胺類化合物，尤其是伯胺，是一類重要的精細(xì)化工原料，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、洗滌劑、潤滑劑等領(lǐng)域均有十分廣泛的應(yīng)用[1-3]。此外，胺類化合物還可作為關(guān)鍵單體用于合成聚酰胺、聚酰亞胺、聚脲等功能高分子材料[4-6]，進(jìn)而用于生產(chǎn)汽車、航空和健康等領(lǐng)域的相關(guān)產(chǎn)品。因此，隨著胺類化合物下游產(chǎn)品的不斷開發(fā)，近年來，其需求量正逐步增加。

由于氮原子上的孤對電子易與質(zhì)子結(jié)合，因此胺類化合物具有堿性。胺類化合物的堿性強(qiáng)弱主要與氮原子所連基團(tuán)的性質(zhì)有關(guān)。對于脂肪胺，烴基的給電子效應(yīng)使得氮原子的電子云密度增高，結(jié)合質(zhì)子的能力變強(qiáng)；但隨著烴基數(shù)目增多，空間位阻變大，其結(jié)合質(zhì)子能力減弱。此外，氮原子結(jié)合的氫質(zhì)子越多，溶劑化能力就越強(qiáng)，堿性也越強(qiáng)。故脂肪胺的堿性是以上3種因素綜合作用的結(jié)果，總體上，伯胺和仲胺比叔胺的堿性強(qiáng)。對于芳香胺，由于其氮原子上的孤對電子所占據(jù)的軌道和苯環(huán)的π軌道共軛，使得氮原子結(jié)合質(zhì)子的能力減弱，故芳基越多，堿性越弱，因此，伯胺比仲胺和叔胺的堿性強(qiáng)。

研究結(jié)果表明[7]，胺類化合物的親核性能與其堿性正相關(guān)，而其親核性能則反映了反應(yīng)性能的高低。事實(shí)上，與仲胺和叔胺相比，伯胺氮原子上連有兩個(gè)氫原子，而氫質(zhì)子與其他基團(tuán)相比易脫去，反應(yīng)成鍵后還剩余一個(gè)氫原子可形成氫鍵，因此，在某種程度上，伯胺的結(jié)構(gòu)特征更優(yōu)。此外，一分子伯胺可交換兩個(gè)氫質(zhì)子，易與兩分子環(huán)氧烷或丙烯酸酯反應(yīng)生成交聯(lián)產(chǎn)物，還可與環(huán)酐反應(yīng)生成環(huán)狀酰亞胺[8]等。因此，由于伯胺這種反應(yīng)特性，引起人們極大興趣。

經(jīng)典的伯胺合成反應(yīng)包括蓋布瑞爾合成反應(yīng)[9]、霍夫曼重排反應(yīng)[10]、柯提斯重排反應(yīng)[11]以及硝基化合物的還原反應(yīng)[12]等。這些反應(yīng)或步驟長、或反應(yīng)條件苛刻、或原子經(jīng)濟(jì)性不高。在分子中直接引入NH2-官能團(tuán)被認(rèn)為是一項(xiàng)挑戰(zhàn)性的任務(wù)[13]。在化學(xué)家們的努力下，使用氨水或其他氮源，通過催化官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)構(gòu)筑伯胺類化合物的一系列工藝路線被開發(fā)出來。作者綜述了近年來伯胺類化合物的主要合成方法，并初步分析了這些合成方法存在的問題，展望了未來的研究方向。

2 伯胺類化合物的主要合成方法

根據(jù)所用原料的不同，將近年來較為常見的通過催化官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)構(gòu)筑伯胺類化合物的方法分為鹵代化合物與氨的烷基化反應(yīng)、烯烴的氫化胺化反應(yīng)、醇的氨解反應(yīng)和醛、酮化合物的還原胺化反應(yīng)等合成方法。表1列出了這些合成方法的主要優(yōu)缺點(diǎn)。

表1 伯胺類化合物主要合成方法優(yōu)缺點(diǎn)比較

2.1 鹵代化合物與氨的烷基化反應(yīng)

脂肪鹵代物與氨的烷基化制備伯胺的反應(yīng)屬于雙分子親核取代反應(yīng)[14]。首先鹵代烷與氨生成銨鹽，然后弱酸性的銨鹽與弱堿性的氨發(fā)生可逆的質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成伯胺。伯胺的氮原子上仍有孤對電子，其親核性通常比氨的氮原子強(qiáng)，進(jìn)而可與鹵代烷反應(yīng)生成仲胺；仲胺可與鹵代烷反應(yīng)生成叔胺；叔胺又可與鹵代烷反應(yīng)生成銨鹽。因此，這類反應(yīng)的純度和產(chǎn)率都不高，工業(yè)上通常只用于生產(chǎn)低級胺，且需通過蒸餾加以分離。

芳鹵化合物的苯環(huán)與鹵素共軛，故反應(yīng)活性不高。要實(shí)現(xiàn)芳鹵化合物與氨/胺的烷基化則需要應(yīng)用Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)是美國麻省理工學(xué)院的Buchwald等[15]和耶魯大學(xué)的Hartwig等[16]在1994年提出的催化劑和堿存在下的氨/胺與芳鹵的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，是合成芳胺的重要方法。起初采用Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)合成伯胺是以二苯甲酮亞胺[17]或N,N-二烯丙基胺[18]為氮源(圖1)，在Pd的催化和叔丁醇鈉(-BuONa)作用下，先與鹵代烷偶聯(lián)，然后在酸性條件下裂解得到目標(biāo)產(chǎn)品。

圖1 以二苯甲酮亞胺或N, N-二烯丙基胺為氮源的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)[17-18]

2006年，Shen等[19]、梅蘇寧等[20]報(bào)道了以氨為氮源直接合成芳基伯胺的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)，以Pd(CH3CN)2Cl2和二茂鐵雙膦配體CyPF--Bu (Josiphos配體)為原料，制備了一種能對氨烷基化取代穩(wěn)定的 (CyPF--Bu)PdCl2催化劑，以叔丁醇鈉為堿、1,2-二甲氧基乙烷(DME)為溶劑(圖2)，在各種鹵代芳烴與氨的烷基化反應(yīng)中都表現(xiàn)出很高的反應(yīng)活性和伯胺選擇性，伯胺的最高收率為94%。2007年，Surry等[21]以二亞芐基丙酮(三(Pd2(dba)3)二鈀) 為Pd源，以叔丁醇鈉為堿、1, 4-二氧六環(huán)為溶劑，并使用聯(lián)苯膦配體，研究了鹵代芳烴與氨的烷基化反應(yīng)，伯胺的收率為60%～85%。隨后，Schulz等[22]和Lundgren等[23]也考察了Pd催化下的該反應(yīng)，反應(yīng)活性和選擇性均較高，伯胺的最高收率可達(dá)90%以上。Vo等[24]通過實(shí)驗(yàn)推測Pd催化下鹵代芳烴與氨偶聯(lián)反應(yīng)的可能反應(yīng)機(jī)理(圖3)：首先，從催化劑前體中釋放出來的零價(jià)鈀活性催化劑LnPd(0)與鹵代芳烴氧化加成，形成二價(jià)鈀的過渡態(tài)化合物，然后與氨配合形成催化劑-鹵代芳烴-氨的過渡態(tài)配合物；該過渡態(tài)配合物在堿作用下脫去質(zhì)子，形成鈀-氨基配合物，再經(jīng)還原消除后得到目標(biāo)化合物芳香胺。

圖2 Pd催化下以氨為氮源的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)[19]

圖3 Pd催化鹵代芳烴與氨偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理[224]

在非貴金屬催化劑方面，Cu基催化劑是報(bào)道較多的催化劑 (圖4)。2008年，Kim等[25]以CuI為催化劑、氨基酸為配體、K2CO3為堿、二甲基亞砜(DMSO)為溶劑，在室溫下考察了芳鹵與NH4Cl或氨的偶聯(lián)反應(yīng)，當(dāng)芳環(huán)上連有供電子基團(tuán)時(shí)，芳胺的收率相對較低，約為30%～80%；當(dāng)芳環(huán)上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，芳胺的收率相對較高，可達(dá)80%以上。2013年，F(xiàn)antasia等[26]以乙酰丙酮銅(Cu(C5H7O2)2)為催化劑、K3PO4為堿、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，不使用配體，考察了雜芳溴與氮?dú)獾呐悸?lián)反應(yīng)，伯胺的收率為64%～88%。2019年，Abdine等[27]以CuBr為催化劑、吡啶基二酮為配體、K3PO4為堿，考察了芳鹵與氨的偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)可在25～30 ℃條件下進(jìn)行，最高收率可達(dá)98%。此外，也有Ni基催化劑的相關(guān)報(bào)道。2015年，Borzenko等[28]以雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳 (Ni(cod)2) 為催化劑、叔丁醇鈉為堿、1, 4-二氧六環(huán)/甲苯為溶劑，并使用Josiphos配體 (圖5)，實(shí)現(xiàn)了芳鹵與氨的烷基化反應(yīng)，伯胺的收率為68%～94%。

圖4 Cu催化下的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)[25-27]

圖5 鎳催化下以氨為氮源的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)[28]

采用Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)合成伯胺具有步驟短、操作簡單的優(yōu)點(diǎn)，然而該方法只適用于芳基或雜環(huán)伯胺的合成。此外，該方法使用均相體系，催化劑回收困難；而且不論是貴金屬Pd催化劑，還是非貴金屬Cu、Ni催化劑，多數(shù)情況下都需添加有機(jī)配體，甚至有時(shí)需使用二氧雜環(huán)等非綠色溶劑。因此，該方法的應(yīng)用具有局限性。

2.2 烯烴的氫化胺化反應(yīng)

烯烴作為一種重要的化工原料來源廣泛，易于從化石燃料和生物質(zhì)資源中獲取[29]。在烯烴的氫化胺化反應(yīng)中，通過加成反應(yīng)的方式直接構(gòu)筑C─N鍵，原子經(jīng)濟(jì)性或原子效率高達(dá)100%，與綠色化學(xué)的理念十分相符，烯烴的氫化胺化反應(yīng)是一條具有現(xiàn)實(shí)意義的伯胺化合物合成路線[30]。由于該反應(yīng)為輕微放熱反應(yīng)且熵變?yōu)樨?fù)值，以及N原子上的孤對電子和富電子的C═C雙鍵存在靜電斥力，因此，從熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)角度看，通過分子間的氫化胺化反應(yīng)來合成伯胺是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。

低分子烯烴(C2～C8)可在沸石分子篩催化下和氨反應(yīng)生成伯胺[31-33]，反應(yīng)通常需在高溫(>300 ℃)、高壓 (15～30 MPa)下進(jìn)行，盡管選擇性可達(dá)90%以上，但轉(zhuǎn)化率較低，一般為十幾個(gè)百分點(diǎn)。BASF已經(jīng)通過該方法生產(chǎn)叔丁胺[34](圖6)。低分子烯烴還可在NaNH2、CsNH2等堿金屬催化劑的作用下[35-36]發(fā)生氫化胺化反應(yīng)，但反應(yīng)條件苛刻，通常需在81～101 MPa下進(jìn)行。

2003年，Yasuda等[37]以1,2,4-三苯基苯(1,2,4-TPB)為光敏劑，在二氰基苯(m-DCB)存在條件下，以乙腈/水為溶劑，通過光催化的氫化胺化反應(yīng)制備了2-氨基-1,2,3,4-四氫萘等伯胺化合物 (圖7)，然而該方法的底物適用范圍較小。

圖7 光催化的氫化胺化反應(yīng)[37]

Zheng等[38]采用一鍋法，在溫和條件下先使烯烴與Cp2ZrHCl(氫氯二茂鋯)加成，然后以2, 4, 6-三甲基苯磺酰羥胺(MSH)為胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)(圖8(a))，目標(biāo)產(chǎn)品伯胺的收率為62%～88%。2013年，Strom[39]等以羥胺-O-磺酸(HSA)為胺化試劑(圖8(b))，在室溫條件下考察了該反應(yīng)，伯胺的收率為71%～94%。然而該類反應(yīng)的胺化試劑穩(wěn)定性并不高。

圖8 以MSH/HSA為胺化試劑的氫化胺化反應(yīng)[38-39]

2013年，Miki等[40]和Zhu等[41]報(bào)道了CuH配合物催化的烯烴氫化胺化反應(yīng)。在該反應(yīng)中，氮原子來源于胺化試劑，氫原子來源于CuH配合物，由于缺乏合適的親電性胺化試劑，該反應(yīng)主要用于合成仲胺和叔胺[42]。2018年，Guo等[43]以異惡唑?yàn)榈?，?S)-(+)-5,5’-雙[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4’-雙-1,3-苯并二氧戊環(huán)((S)-DTBM SEGPHOS)為配體，以甲基二甲氧基硅烷為氫源，CuH配合物催化的氫化胺化反應(yīng)，收率為63%～86%。反應(yīng)機(jī)理(圖9)：CuH配合物首先與烯烴作用得到加成的配合物(I)，接著與異惡唑反應(yīng)生成席夫堿(II)，然后與甲基二甲氧基硅烷作用得到中間體(III)和CuH配合物，中間體(III)在鹽酸羥胺存在條件下水解得到目標(biāo)產(chǎn)品伯胺。2019年，Takata等[44]以1-三氟甲基-4-苯基丁烯為原料、N,N-二芐基羥胺為氮源，在CuH配合物催化下進(jìn)行氫化胺化反應(yīng)，其中有機(jī)膦為配體，聚甲基氫硅氧烷為CuH配合物的氫源。反應(yīng)首先得到芐基保護(hù)的叔胺化合物，然后在Pd催化下脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)品1,1,1-三氟-5-苯基戊烷-2-胺，兩步總收率為65%。圖中L*為配體。

由于很多有機(jī)金屬催化劑和強(qiáng)堿性的氨不相容[29]，現(xiàn)有的胺化試劑報(bào)道較少且適用范圍尚待進(jìn)一步拓展。要實(shí)現(xiàn)在溫和條件下通過氫化胺化反應(yīng)構(gòu)筑C─N鍵制備伯胺，開發(fā)有效的胺化試劑將是突破該反應(yīng)的關(guān)鍵。

圖9 CuH催化的氫化胺化反應(yīng)機(jī)理[43]

2.3 醇的氨解反應(yīng)

醇化合物來源廣泛，工業(yè)上可通過烯烴水合、糖發(fā)酵以及合成氣制備等方式獲得，因此，醇氨解制備伯胺是一條具有吸引力的合成路線。此外，醇的氨解反應(yīng)理論副產(chǎn)物僅為水，還具有原子經(jīng)濟(jì)性高、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。低級伯胺化合物通?？赏ㄟ^氣相胺化合成，如在350～500 ℃高溫下，甲醇和氨氣在氧化鋁等催化劑作用下于固定床中氣相胺化合成甲胺[45]。該方法通常需在高溫高壓下進(jìn)行，此外，底物的適用范圍也有一定限制。

近年來，隨著液相催化反應(yīng)的發(fā)展及“借氫胺化”策略的應(yīng)用，醇的氨解反應(yīng)可在更溫和的條件下進(jìn)行[46]?！敖铓浒坊笔峭ㄟ^質(zhì)子轉(zhuǎn)移氫化的機(jī)理進(jìn)行的 (圖10)，醇氧化脫除氫質(zhì)子生成醛、酮化合物，然后與氨反應(yīng)生成亞胺，而最初從醇分子上脫除的質(zhì)子再將亞胺氫化后得到伯胺化合物。因此，術(shù)語“借氫”及“質(zhì)子轉(zhuǎn)移氫化”就是指催化劑“借用”醇分子上的氫，然后“自動(dòng)”轉(zhuǎn)移到由醛、酮與氨縮合生成的亞胺中間體上。在這個(gè)反應(yīng)中，醇分子不僅作為氫源，還用作底物，理論上不需要外部氫源，相較于其他反應(yīng)則具有更高的原子經(jīng)濟(jì)性。在該反應(yīng)中，由于生成的伯胺也可與醇分子發(fā)生“借氫胺化”反應(yīng)，因此實(shí)際反應(yīng)產(chǎn)物中會(huì)存在仲胺和叔胺等副產(chǎn)物。

圖10 借氫胺化反應(yīng)機(jī)理[46]

借氫胺化反應(yīng)制備伯胺首先采用的是Ru基均相催化劑。2008年，Gunanathan等[47]報(bào)道了Ru催化劑RuHCl(A--Pr-PNP)(CO)催化下伯醇的胺化反應(yīng)，以甲苯為溶劑，在0.76 MPa氨氣壓力和110 ℃下，目標(biāo)產(chǎn)物伯胺的最高收率可達(dá)96%，反應(yīng)還可在水相中進(jìn)行。該催化劑對于仲醇的胺化則不適用。2010年，Imm等[48]和Pingen等[49]以Ru3(CO)12為催化劑、2-(二環(huán)己基膦?；?-1-苯基-1H-吡咯(CataCXium PCy)為配體，分別以2-甲基-2-丁醇和環(huán)己烷為溶劑，在較高溫度(140～150 ℃)下考察了仲醇的胺化反應(yīng)，伯胺的最高收率達(dá)93%。2011年，Imm等[50]以Ru(CO)ClH(PPh3)3為催化劑，以4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽(xantphos)為配體、2-甲基-2-丁醇為溶劑，將該方法的適用范圍擴(kuò)大至二胺類和氨基酯類化合物的合成，目標(biāo)產(chǎn)物的收率最高可達(dá)97%，但反應(yīng)仍需在較高溫度 (130～170 ℃)下進(jìn)行。盡管均相催化劑活性較高，然而催化劑回收困難，且反應(yīng)中通常需要添加配體和堿助劑等，從而限制了其發(fā)展和應(yīng)用。利用非均相催化劑可克服這些缺點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，負(fù)載型的Ru、Pt、Co等催化劑[51-55]可用于醇的胺化反應(yīng)制備伯胺，然而這些反應(yīng)通常需要在高壓H2氛圍下才能進(jìn)行。因此，從嚴(yán)格意義上說，這類反應(yīng)本質(zhì)上應(yīng)歸屬于還原胺化反應(yīng)。最近，Kita等[56]報(bào)道了以Ru-MgO/TiO2為催化劑的借氫胺化反應(yīng)，該催化體系在一系列含吸電子基和供電子基芳香芐醇以及脂肪醇的胺化反應(yīng)中均表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性和選擇性，以甲苯為溶劑，在0.7 MPa 氨氣壓力和110 ℃下，伯胺的最高收率達(dá)94%。該作者通過亞芐基苯胺與2-羥甲基呋喃的反應(yīng)產(chǎn)物分析及同位素標(biāo)記法證明了Ru-MgO/TiO2催化下的胺化反應(yīng)是按照質(zhì)子轉(zhuǎn)移氫化的機(jī)理進(jìn)行的；此外，其還利用CO-FTIR、XPS等表征手段證明，MgO可轉(zhuǎn)移電子給Ru，從而抑制Ru-H配合物的分解，進(jìn)而提高催化劑的反應(yīng)活性和選擇性。

就負(fù)載型非貴金屬催化劑而言，2013年，Shimizu等[57]報(bào)道了Ni/Al2O3催化的仲醇的胺化反應(yīng)，以鄰二甲苯為溶劑，在0.4 MPa 氨氣壓力和160 ℃下，伯胺收率最高達(dá)96%。相比于均相Ru催化劑[48, 50]，該催化體系所需氨量更少，并且表現(xiàn)出更高的轉(zhuǎn)換數(shù) (TON)。2014年，Shimizu等[58]又報(bào)道了Ni/CaSiO3催化下仲醇的胺化反應(yīng)，同樣取得了較好的反應(yīng)性能，以鄰二甲苯為溶劑，在0.4 MPa 氨氣壓力和140～170 ℃下，伯胺的收率為70%～88%。然而，Ni催化劑的負(fù)載量通常在10%以上，活性組分顆粒易團(tuán)聚且在反應(yīng)介質(zhì)中易浸出，影響催化劑的循環(huán)使用性能。2017年，Tomer[59]等以CeO2改性Al2O3，制備了Ni/Ce-Al催化劑，Ni的負(fù)載量僅為2%，在以正辛醇為探針分子的借氫胺化反應(yīng)中表現(xiàn)出較好的活性，以鄰二甲苯為溶劑，在0.7 MPa 氨氣壓力和180 ℃下，正辛胺的收率為60%。

醇的氨解反應(yīng)具有底物來源廣泛、原子經(jīng)濟(jì)性高的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)有催化劑主要為Ru、Ni催化劑，且多數(shù)對醇底物具有區(qū)域選擇性，開發(fā)具有高活性、高選擇性且對于醇底物具有較大適用范圍的催化劑，尤其是非均相催化劑，將是該方法未來的主要研究任務(wù)。

2.4 醛、酮化合物的還原胺化反應(yīng)

還原胺化反應(yīng)[60]以醛、酮化合物為底物、氨為氮源、水或醇等為溶劑，在氫化還原劑的作用下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物伯胺，具有工藝簡單、原子經(jīng)濟(jì)性高的優(yōu)點(diǎn)，是伯胺類化合物較為實(shí)用的合成方法，也是近年來的研究熱點(diǎn)。反應(yīng)可使用HCOOH/HCOONH4(劉卡特-瓦拉赫反應(yīng))[61]、NaBH3CN[62]等為氫源，但使用這些還原劑的路線成本較高，并且會(huì)導(dǎo)致環(huán)境問題。H2作為一種獲取簡便、清潔高效的氫源，是還原胺化反應(yīng)的常用還原劑[60]。使用H2的還原胺化反應(yīng)通常在加壓條件下進(jìn)行，且反應(yīng)易于控制、收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

在還原胺化反應(yīng)中[60](反應(yīng)機(jī)理如圖11所示)，醛、酮首先與氨發(fā)生縮合反應(yīng)生成亞胺，然后加氫生成伯胺。由于烷基的供電子作用使得生成的伯胺N原子的電子云密度增加，因此具有更高的親核性，可與醛、酮發(fā)生副反應(yīng)生成亞胺中間體，加氫生成仲胺，仲胺N原子電子云密度又進(jìn)一步增加，繼而再發(fā)生副反應(yīng)生成叔胺。此外，醛、酮還可直接加氫生成醇化合物。雖然調(diào)控反應(yīng)條件參數(shù)[63-65]，如氨過量、添加銨鹽、提高反應(yīng)溫度等都可有效抑制副產(chǎn)物的生成，但是文獻(xiàn)認(rèn)為，伯胺的選擇性主要與催化劑的活性金屬組分性質(zhì)有關(guān)[60]。

圖11 還原胺化反應(yīng)機(jī)理[60]

非均相Ni基催化劑(Raney Ni)是早期使用最多的催化劑[66-68]，然而，Raney Ni的使用及反應(yīng)的后處理比較麻煩，它的活性和選擇性相對較低，而且需要在較高溫度 ( >100 ℃)和較高壓力 ( >10 MPa)下進(jìn)行催化，耗能大、效率低。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道[69]使用酸化處理對該催化劑進(jìn)行優(yōu)化并用于2, 5-二甲?；秽倪€原胺化，但反應(yīng)仍需在160 ℃這一較高溫度下進(jìn)行，且目標(biāo)產(chǎn)品2, 5-二(氨基甲基)呋喃的收率小于50%。負(fù)載型催化劑及催化劑新型制備技術(shù)的發(fā)展為Ni基催化劑提供了新的方向，使得反應(yīng)能夠在相對溫和的條件下(80～120 ℃、0.1～2 MPa)進(jìn)行。2019年，Hahn等[70]以鄰香蘭素、(±)-反式-1, 2-環(huán)己二胺和醋酸鎳為原料制備了Ni Salen配體 (圖12)，然后以浸漬法制備了高分散、N摻雜碳嵌入的超順磁性Ni/Al2O3催化劑。該催化劑對一系列脂肪和芳香醛、酮底物均表現(xiàn)出了良好的活性和選擇性，收率通常在80%以上，最高可達(dá)99%。此外，該催化劑還適用于藥物、生物活性物質(zhì)以及天然產(chǎn)物的還原胺化反應(yīng)。Zhang等[71]首先將2, 4-二羥基苯甲酸、六亞甲基四胺、乙二胺與聚醚P123混合、反應(yīng)得到聚合凝膠，然后通過離子交換和熱裂解制備氮摻雜碳負(fù)載的鎳催化劑MC/Ni，該催化劑在芳香醛的還原胺化反應(yīng)中表現(xiàn)出較高活性，伯胺的收率為83.2%～99.1%。Murugesan等[72]通過在氬氣氛圍下熱解 (400～1 000 ℃)，在二氧化硅上原位生成酒石酸鎳絡(luò)合物，制備了Ni-TA@SiO2催化劑，該催化劑在一系列脂肪和芳香醛、酮底物的還原胺化反應(yīng)中均表現(xiàn)出了較高的活性，伯胺的收率為84%～96%。Manzoli等[73]制備了Fe3O4@SiO2-Ni核殼催化劑，用于微波輔助的芳香醛的還原胺化反應(yīng)，在較短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)化率可達(dá)100%，但Ni的負(fù)載量較高，為38.4%。

圖12 Ni Salen配體結(jié)構(gòu)圖[70]

非均相貴金屬(鉑族)催化劑近年來常用于還原胺化反應(yīng)，反應(yīng)可在相對溫和的條件下 (80～100 ℃、0.1～4 MPa)進(jìn)行，其中以Ru基催化劑報(bào)道較多。2002年，Gomez等[64]報(bào)道了活性炭負(fù)載的Ru催化劑Ru/Cox用于苯甲醛的還原胺化反應(yīng)，芐胺的收率為77%。2015年，Dong等[74]考察了不同載體負(fù)載的Ru催化劑用于線型脂肪醛 (C5～C10) 的還原胺化反應(yīng)，其中Ru/Al2O3催化劑反應(yīng)性能最佳，伯胺的收率可達(dá)90%以上。2016年，Nishimura等[75]以多元醇還原法制備了Ru-PVP/HAP催化劑 (PVP為聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、HAP為羥基磷灰石)，并用于糠醛的還原胺化反應(yīng)，糠胺的收率為60%。2017年，Komanoya等[76]以Ru(NO)(NO3)3為前驅(qū)體，通過浸漬法制備了Ru/Nb2O5催化劑并用于芳香以及雜環(huán)醛、酮的還原胺化反應(yīng)，伯胺的最高收率可達(dá)99%；催化劑表現(xiàn)出高活性和選擇性的原因是活性組分Ru和載體Nb2O5之間的電子轉(zhuǎn)移。Guo等[77]考察了載體Nb2O5形貌對Ru/Nb2O5催化劑活性的影響，層狀Nb2O5材料具有最高的表面積，從而產(chǎn)生最高的Ru分散度，因此顯示出最高的催化活性。Chandra等[78]通過化學(xué)氣相沉積法制備了Ru/Ca(NH2)2催化劑，該催化劑的高活性與具有暴露｛111｝晶面的扁平狀Ru納米微觀結(jié)構(gòu)有關(guān)。Liang等[79]以浸漬法制備Ru/ZrO2催化劑，通過控制Ru還原深度可得到混合價(jià)的表面Ru納米顆粒，這種微結(jié)構(gòu)同時(shí)具有Lewis酸中心和加氫活性中心，使該催化劑在一系列生物質(zhì)醛、酮的還原胺化反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性和選擇性。黃龍俊等[80]以環(huán)己酮為探針分子，考察了Ru/ZrO2催化劑的反應(yīng)性能，在研究過程中發(fā)現(xiàn)，催化劑的粒徑和表面酸性對其活性和選擇性有較大影響，在優(yōu)化條件下，目標(biāo)產(chǎn)物環(huán)己胺的最高收率可達(dá)90%。

Pd、Pt、Rh等貴金屬催化劑也可用于還原胺化反應(yīng)[81]。2015年，Nakamura等[82]以浸漬法制備負(fù)載型Pt-MoO/TiO2催化劑進(jìn)行酮化合物的還原胺化，伯胺的收率為60%～77%。2016年，Chatterjee等[83]將商業(yè)Rh/Al2O3催化劑用于糠醛的還原胺化反應(yīng)，糠胺的收率為92%。2004年，Gomez等[84]研究了Pd/C催化的苯甲醛的還原胺化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)氧化處理的碳載體可提高催化劑活性，并且芐胺的選擇性與催化劑中Pd的分散度有關(guān)。最近，Jv等[85]以對甲基芐胺為配體制備了Pd-配合物納米催化劑，反應(yīng)可在常溫常壓下進(jìn)行，伯胺的收率為99%以上。

與非均相貴金屬催化體系相比，均相貴金屬催化體系所采用的反應(yīng)溫度 (100～135 ℃)和壓力 (4.5～6.5 MPa)略高。2002年，Gross等[86]報(bào)道了以(Rh(cod)Cl)2((1,5-環(huán)辛二烯)氯銠(Ⅰ))二聚體為前驅(qū)體、三苯基膦三間磺酸鈉鹽 (TPPTS)為配體的催化體系，在以苯甲醛為探針分子的還原胺化反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性，芐胺的收率為86%。該催化劑還適用于一系列取代的芳香醛底物；對于脂肪醛，則需要使用Rh/Ir雙金屬催化體系以提高催化性能。2015年，Behr等[63]將該催化體系用于香茅醛的還原胺化反應(yīng)，伯胺的最高收率為87%。2016年，Gallardo-Donaire等[87]以(PPh)3Ru(CO)ClH(羰基氯氫三(三苯基膦)釕(II))為催化劑，以1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)為配體、三氟甲烷磺酸鹽鋁為添加劑，在芳香酮的還原胺化反應(yīng)中表現(xiàn)出較好的活性，伯胺的收率為56%～99%。2018年，Senthamarai等[88]以RuCl2(PPh3)3(三(三苯基膦)氯化釕(II))為催化劑，在一系列脂肪和芳香醛、酮的還原胺化反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性，伯胺的收率為71%～95%。此外，該催化劑對一些類固醇衍生物及藥物分子也具有較好的適用性，伯胺的收率為76%～93%。2019年，Murugesan等[89]以Co(BF4)2·6H2O為催化劑，以雙(2-二苯基膦乙基)苯基磷(triphos)為配體，在一系列脂肪和芳香醛、酮的還原胺化反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性，伯胺的收率為77%～98%。此外，該催化劑對一些生物活性分子也具有較好的適用性，伯胺的收率為78%～92%。

醛、酮化合物的還原胺化法具有工藝綠色、原子經(jīng)濟(jì)性高的優(yōu)點(diǎn)，尤其是對非均相催化體系，由于反應(yīng)條件溫和、收率高且催化劑易于回收利用，從而具有較高的應(yīng)用價(jià)值。然而，石化工業(yè)中醛、酮原料的短缺是該方法開發(fā)應(yīng)用的主要瓶頸。由生物質(zhì)得到醛、酮的方法為還原胺化反應(yīng)的研究提供了新思路[90]。

3 總結(jié)與展望

本文主要總結(jié)了鹵代化合物與氨的烷基化反應(yīng)、烯烴的氫化胺化反應(yīng)、醇的氨解反應(yīng)和醛、酮化合物的還原胺化反應(yīng)等通過有機(jī)催化反應(yīng)合成伯胺類化合物的主要方法。

鹵代化合物與氨的烷基化反應(yīng)一般只適用于芳基或雜環(huán)伯胺的合成，且該方法使用均相體系、催化劑回收困難；烯烴的氫化胺化反應(yīng)目前仍然缺乏高效且底物適用范圍廣的胺化試劑，要在較短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)突破仍存在一定難度。因此，這兩種方法都存在一定的局限性，因而限制了其在工業(yè)上的應(yīng)用。

醇的氨解反應(yīng)和醛、酮化合物的還原胺化反應(yīng)均以氨為氮源，且理論副產(chǎn)物均為水，具有工藝綠色、環(huán)境友好和原子經(jīng)濟(jì)性高的優(yōu)點(diǎn)，從而具有較強(qiáng)的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。在實(shí)際過程中，這2種反應(yīng)都會(huì)有仲胺和叔胺等副產(chǎn)物生成，選擇具有高活性和高選擇性的催化劑則是該兩反應(yīng)的關(guān)鍵。

具體地說，醇的氨解反應(yīng)，盡管在現(xiàn)有的催化體系下均能以較高收率得到目標(biāo)產(chǎn)品，但該方法仍有以下兩點(diǎn)需要突破。首先，文獻(xiàn)報(bào)道主要集中在Ru基均相催化劑和Ni基非均相催化劑，因此，需要開發(fā)具有高活性、高選擇性的新型催化劑，尤其是非均相催化劑，從而拓展該方法的應(yīng)用范圍；此外，現(xiàn)有催化劑多數(shù)對醇底物具有區(qū)域選擇性，因此，需要在反應(yīng)機(jī)理和催化劑的構(gòu)效關(guān)系上進(jìn)行深入研究，從而開發(fā)對醇底物具有較大適用范圍的催化體系。

醛、酮的還原胺化反應(yīng)已有相對成熟的文獻(xiàn)報(bào)道，鉑族貴金屬催化劑和Ni、Co等非貴金屬催化劑均能催化該反應(yīng)并且能以較高收率得到目標(biāo)產(chǎn)品，其中又以非均相催化劑更具優(yōu)勢。研究主要集中在催化劑的新型制備方法，以構(gòu)筑催化劑特定的微觀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而調(diào)控其活性和選擇性。這些制備方法通常根據(jù)金屬和載體的特定性質(zhì)來制定相應(yīng)的策略，并且特定的反應(yīng)條件對于催化劑又有特殊的要求。毋庸諱言，在高活性、高選擇性新型催化劑的制備方面依然需要投入更多的研究。此外，由于石化醛、酮原料的短缺，生物質(zhì)醛、酮分子的開發(fā)利用將會(huì)是該反應(yīng)的主要研究方向之一。實(shí)際上，生物質(zhì)平臺(tái)分子的純化會(huì)嚴(yán)重?fù)p害過程的經(jīng)濟(jì)性，“一鍋法”作為“生物質(zhì)→目標(biāo)化合物”價(jià)值鏈可持續(xù)發(fā)展的必要手段又增加了反應(yīng)的復(fù)雜性，對于催化劑也提出了更高的要求。

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Progress in synthesis of primary amine compounds

YU Jie1,2, LONG Yi-hua1, LI Wang-tao1, WANG Zheng-bao1

(1. College of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China;2. College of Biology and Environmental Engineering, Zhejiang Shuren University, Hangzhou 310015, China)

Primary amines are a kind of important organic chemical raw materials, and are widely used in medicine, pesticide, food additive, detergent, lubricant and functional polymer materials. The paper mainly summarized the main methods of synthesizing primary amines through catalytic reactions, such as alkylation of halogenated compounds with ammonia, hydroamination of olefins, ammonolysis of alcohols and reductive amination of aldehydes and ketones. The catalytic systems used in each method were emphatically reviewed, and the related reaction mechanisms were briefly introduced. The ammonolysis of alcohols and the reductive amination of aldehydes and ketones are two methods with strong industrial prospects. The main development direction of these two methods in the future is to develop new catalytic systems and their preparation methods to effectively improve the activity, selectivity and application scope of catalysts.

primary amine; synthesis; catalysis; ammonolysis; reductive amination

1003-9015(2021)06-0955-11

O643.38

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2021.06.002

2021-03-03；

2021-06-01。

國家自然科學(xué)基金(21676238)；浙江省公益技術(shù)研究計(jì)劃(LGJ20B060002)；浙江樹人大學(xué)省屬高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(2021XZ016)。

俞杰(1984-)，男，浙江杭州人，浙江大學(xué)博士后，博士。

王正寶，E-mail：zbwang@zju.edu.cn