基于數(shù)據(jù)挖掘《類證治裁》治療風(fēng)濕病用藥規(guī)律研究

陳宏道 丁一帆 謝師旅 冷文飛 蔣曉鳳*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.重慶市墊江縣中醫(yī)院，重慶 408399

風(fēng)濕病是人體正氣不足或臟腑功能失調(diào)，風(fēng)寒濕等外邪趁虛侵襲，造成經(jīng)脈氣血不通不榮，出現(xiàn)以肢體關(guān)節(jié)肌肉疼痛、麻木、重著、腫脹、屈伸不利，甚則關(guān)節(jié)變形，或累及臟腑為特征的一類疾病[1]。風(fēng)濕病的病名是在1986年衛(wèi)生部主持的中醫(yī)證候規(guī)范學(xué)術(shù)會議上確定的，它包括中醫(yī)傳統(tǒng)的痹證、痹病、風(fēng)濕和因風(fēng)寒濕等邪引起的肢體、關(guān)節(jié)病變?！额愖C治裁》是由清代林佩琴集百家之言所著，該書既體現(xiàn)理論和臨床，又體現(xiàn)繼承和創(chuàng)新，其對各種“痹”做了鑒別，并列舉有效處方，條理清晰，切合實用，注重補助真元，調(diào)暢氣血脈絡(luò)。在《類證治裁》卷之五的痹證論治、痛風(fēng)歷節(jié)風(fēng)論治、鶴膝風(fēng)論治和卷之六的肩背手臂痛論治、腰脊腿足痛論治等篇章充分體現(xiàn)了林佩琴治療風(fēng)濕病的臨床經(jīng)驗[2]。本研究分析《類證治裁》治療風(fēng)濕病用藥規(guī)律，挖掘古醫(yī)書學(xué)術(shù)思想，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集《類證治裁》中治療風(fēng)濕病方劑，主要分布于卷之五的痹證論治、痛風(fēng)歷節(jié)風(fēng)論治、鶴膝風(fēng)論治和卷之六的肩背手臂痛論治、腰脊腿足痛論治。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范 以中國中醫(yī)藥出版社“十三五”全國高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[3]為標準，中藥名稱規(guī)范如將“萆”規(guī)范為“萆薢”，“獨”規(guī)范為“獨活”，“濃樸”規(guī)范為“厚樸”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”等。

1.3 數(shù)據(jù)錄入 由2位研究人員于Microsoft Excel 2019錄入方劑，并交叉核對，當(dāng)出現(xiàn)分歧時通過討論決定，確保錄入信息準確無誤。

1.4 數(shù)據(jù)的量化 對整理的數(shù)據(jù)進行二分類變量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，即在方劑中出現(xiàn)的中藥，按“有=1”，“無=0”賦值[4]。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘 采用Microsoft Excel 2019對158味中藥使用頻次、頻率、功效類別、歸經(jīng)等進行統(tǒng)計。采用SPSS 26軟件對頻率>10%的高頻中藥進行聚類分析，以組間聯(lián)接作為聚類方法，區(qū)間為Pearson相關(guān)性，使用樹形圖顯示數(shù)據(jù)結(jié)果。關(guān)聯(lián)規(guī)則用SPSS Modeler 18中的Apriori算法對高頻中藥進行分析，最低條件支持度為10、最小規(guī)則置信度為80%，找出常用藥對。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次、頻率、類別、四氣五味、中藥歸經(jīng)分析 納入119個方劑中共使用中藥158味，累計使用總頻次1002次。在119個方劑中使用頻率>10%的高頻中藥共20味，并計算其出現(xiàn)的頻次。詳見表1。方劑中主要應(yīng)用補虛藥、解表藥和活血化瘀藥。見表2。四氣使用頻率最高的是溫性藥物，如圖1所示；五味使用頻率以辛、苦、甘為主，見圖2；中藥的歸經(jīng)以肝、脾、肺、腎為主，如圖3所示。

表1 在119個方劑中使用頻率>10%的高頻中藥

表2 各類別藥物使用藥味數(shù)、頻改、頻率表

圖1 四氣雷達圖

圖2 五味雷達圖

圖3 十二歸經(jīng)雷達圖

2.2 中藥聚類分析 依據(jù)上述分析結(jié)果將20味高頻中藥進行聚類分析，聚類分析的結(jié)果如圖4所示。樹形圖提示，當(dāng)聚類方法為組間聯(lián)接、區(qū)間為Pearson相關(guān)性，可將20味中藥分為5大類：第Ⅰ類為杜仲、牛膝、熟地黃、附子、肉桂；第Ⅱ類為生姜、大棗、陳皮、甘草、白術(shù)、人參、白芍、茯苓；第Ⅲ類為防風(fēng)、羌活、川芎、當(dāng)歸、獨活；第Ⅳ類為蒼術(shù)；第Ⅴ類為川烏。

圖4 高頻中藥聚類分析結(jié)果

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 連接兩個中藥的連接線越粗表示兩中藥之間的配伍應(yīng)用強度越強，提示關(guān)聯(lián)規(guī)則越有價值，見圖5。按支持度百分比進行降序排列，選擇前10組常用藥對搭配。見表3。

圖5 中藥組成網(wǎng)絡(luò)圖

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表

3 討論

中醫(yī)對風(fēng)濕病病因的認識在《內(nèi)經(jīng)》即有記載，《素問·痹論》云“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”，代表了古人對風(fēng)濕病外因的認識[5]；而《靈樞·百病始生》云“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人”，這是對風(fēng)濕病內(nèi)因的認識。即正氣不足是引起風(fēng)濕病的內(nèi)因，屬于本；而風(fēng)寒濕邪則為風(fēng)濕病的外因，屬于標；標本兼具是導(dǎo)致風(fēng)濕病的原因。風(fēng)濕病的病名從開始的“痹證”發(fā)展為“痹病”，再到現(xiàn)在的“風(fēng)濕病”，標志著中醫(yī)對風(fēng)濕病的認識不斷深入。《中藏經(jīng)》中認為痹證的主要病因為情志失常、飲食所傷、勞倦過度[6]。《金匱要略》則認為痹病的發(fā)生與營衛(wèi)氣血失調(diào)相關(guān)[7]。宋代《圣濟總錄》首次提出痹病的發(fā)生與當(dāng)年之氣相關(guān)。金元四大家張從正認為邪氣為其根本原因，治療上主張攻逐邪氣；朱丹溪認為風(fēng)寒濕為其誘因，而“血虛內(nèi)熱”為其內(nèi)因[8]；李杲認為脾胃虛弱是其病因之一[9-10]。明清時期的《類證治裁》首次將痰瘀血引入其病因[11]。現(xiàn)代路志正教授認為風(fēng)濕病的病因病機復(fù)雜,是內(nèi)外因共同作用的結(jié)果,路老認為風(fēng)濕病主要內(nèi)因是內(nèi)傷脾胃,氣血生化乏源[12]。

本研究納入《類證治裁》治療風(fēng)濕病的方劑共119首，涉及藥物158味，用藥總頻次1002次。經(jīng)過統(tǒng)計得出高頻藥物為甘草、當(dāng)歸、茯苓、川芎、白術(shù)、防風(fēng)、生姜、羌活、白芍、人參、牛膝、熟地黃、肉桂、蒼術(shù)、陳皮、大棗、杜仲、川烏、獨活、附子20味中藥。甘草能調(diào)和諸藥，同時濡養(yǎng)筋脈、緩急止痛、利關(guān)節(jié)屈伸[13-14]。當(dāng)歸、川芎能活血、止痹痛，與白芍、熟地黃共同組成名方四物湯，本方出自《仙授理傷續(xù)斷秘方》，具有補血活血之功[15]。茯苓、白術(shù)、人參與甘草配伍即為著名的補益劑四君子湯，具有補氣健脾之效，白術(shù)、陳皮可增強健脾之功；大棗可補中益氣，可防肉桂、附子燥烈太過,傷及陰血[16]。清代《本草匯言》云:“防風(fēng),散風(fēng)寒濕痹之藥也”；羌活和獨活為臨床治療風(fēng)濕病常用藥對，與蒼術(shù)同用,可增強祛風(fēng)濕、除痹痛之效[17]。牛膝、杜仲可補益肝腎、強壯筋骨[18-19]。肉桂、附子均為辛、甘、大熱之品，具有溫經(jīng)散寒，疏通諸經(jīng)，用于寒濕痹痛[20]。烏頭與附子同源，烏頭偏于行經(jīng)散表、祛風(fēng)除濕,止痛效果佳；《金匱要略》所載烏頭湯為臨床治痹重要方劑[21]。

中藥的藥性以溫為主，溫?zé)崴幠軠刂猩⒑?、溫?jīng)通絡(luò)，可用于治療風(fēng)寒痹證。五味以辛、苦、甘為主，解表藥多具有辛味，治療因外邪引起的風(fēng)濕??；苦能燥濕，甘能補益、和中、緩急止痛，通過補虛、燥濕治療風(fēng)濕病。分析顯示藥物多歸肝、脾、肺、腎經(jīng)，因肝主筋、腎主骨、脾主肌肉，而風(fēng)濕病主要影響筋、骨、肌肉，故與肝、脾、腎相關(guān)，治療多從三臟入手；風(fēng)濕病外因多為感受風(fēng)寒濕邪，外邪侵襲，首先犯肺，故治療可從肺論治，應(yīng)用解表藥驅(qū)散外邪。

119個方劑中共涉及18種中藥類別，其中使用頻次大于100次的有補虛藥、解表藥和活血化瘀藥。風(fēng)濕病以人體正氣不足為本，可表現(xiàn)為肝腎不足、氣血虧少，且風(fēng)濕病多纏綿難愈，病程長，日久加重人體正氣的損傷，導(dǎo)致風(fēng)濕病患者多體虛，故風(fēng)濕病治療以補虛為主，分析提示用藥類別頻次最多為補虛藥與此相符，通過分析發(fā)現(xiàn)《類證治裁》喜用四君子湯和四物湯補益氣血。感受風(fēng)寒濕等外邪為致病之標，因此配伍解表藥清除外邪，《類證治裁》常用解表藥有防風(fēng)、生姜、羌活、桂枝、白芷、麻黃、升麻等。配伍活血化瘀藥以通利血脈、活血散瘀，林珮琴《類證治裁·痹證》曰“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”，故其治療風(fēng)濕病常配伍川芎、牛膝、沒藥、乳香、紅花等活血化瘀之品。

聚類分析結(jié)果表明，第Ⅰ類由杜仲、牛膝、熟地黃、附子、肉桂組成聚類方組，有桂附地黃丸加減之意，附子、肉桂溫補腎陽，熟地黃補益腎陰，配合杜仲、牛膝補益肝腎、強筋骨；第Ⅱ類為生姜、大棗、陳皮、甘草、白術(shù)、人參、白芍、茯苓組成，為四君子湯加味而成，方中人參、茯苓、白術(shù)、甘草補氣健脾，配合生姜、大棗、陳皮、白芍顧護脾胃；第Ⅲ類由防風(fēng)、羌活、川芎、當(dāng)歸、獨活組成聚類方組，為羌活勝濕湯加減而成，方中防風(fēng)、羌活、獨活能祛風(fēng)寒、止痹痛，當(dāng)歸、川芎則具有活血、止痹痛之功；第Ⅳ類為蒼術(shù)，其長于祛濕，故濕盛者優(yōu)宜；第Ⅴ類為川烏，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛之功。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，按支持度降序后關(guān)聯(lián)度最高的藥對為“甘草-白術(shù)”，兩藥合用可加強健脾益氣之功；其次“甘草-生姜”“甘草-白芍”“甘草-陳皮”“生姜-大棗”均可顧護脾胃；而“川芎-獨活”與“當(dāng)歸-獨活”配伍可補血與祛風(fēng)除濕，能通痹止痛；其余常用藥對為“甘草-獨活”“茯苓-澤瀉”。

綜上，本研究對《類證治裁》所載治療風(fēng)濕病119首方劑進行分析，高頻藥物有甘草、當(dāng)歸、茯苓、川芎等；該書治療風(fēng)濕病以補虛藥為主，善用四君子湯和四物湯加減補益氣血，配合解表藥、活血化瘀藥和祛風(fēng)濕藥等；所使用中藥的四氣以溫為主，五味以辛、苦、甘為主，多從肝、脾、肺、腎經(jīng)進行治療；將高頻藥物聚類分析可聚為5類，組成新的處方；常用藥對為甘草-白術(shù)、川芎-獨活、茯苓-澤瀉等。本研究總結(jié)出的《類證治裁》治療風(fēng)濕病用藥規(guī)律對臨床用藥及研發(fā)新藥具有借鑒意義。