婦科惡性腫瘤患者術后深靜脈血栓危險因素的Meta分析

張玲，江錦芳，周帥，劉凌，張寒瓊，蔣婷，黃思明

（1.廣西醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)學院，廣西南寧530021；2.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，廣西南寧530021）

宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，嚴重威脅女性身心健康[1]。目前，手術仍是治療婦科惡性腫瘤的主要手段，而深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是婦科惡性腫瘤患者術后最常見的并發(fā)癥之一[2]。據(jù)有關研究[3]報道，婦科惡性腫瘤患者術后DVT 發(fā)生率高達26.8%，其中卵巢癌術后DVT 發(fā)生率約為13.0%，宮頸癌約為9.8%，子宮內(nèi)膜癌約為4.0%。DVT 不僅會影響患者治療進程，延長住院時間，降低生活質(zhì)量，還可誘發(fā)肺栓塞，嚴重威脅患者的生命安全[4]。因此，在臨床實踐中積極預防和降低DVT 的發(fā)生發(fā)展至關重要。鑒于國內(nèi)外有關婦科惡性腫瘤患者術后DVT 危險因素的結論尚不統(tǒng)一，且各研究質(zhì)量參差不齊、樣本量相對較小，故本研究通過Meta 分析的方法明確婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素，以期為臨床醫(yī)護人員預防和降低婦科惡性腫瘤患者術后DVT 的發(fā)生提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ⑴研究類型：隊列研究或病例對照研究，語種僅限于中英文；⑵研究對象：經(jīng)病理組織學確診為婦科惡性腫瘤（主要為宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌） 且接受婦科手術治療者，年齡≥18 歲；⑶術后經(jīng)彩色多普勒超聲檢查或超聲檢查發(fā)生DVT 者；⑷結局指標：術后DVT 的危險因素，且提供危險因素的OR值及其95%CI值。

1.1.2 排除標準 ⑴重復發(fā)表的文獻；⑵會議論文、病理報告、綜述及未公開發(fā)表的文獻；⑶摘要信息不全、無法獲取全文或文獻中原始數(shù)據(jù)無法轉換后使用者；⑷指標定義與多數(shù)文獻差異較大者。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science（WOS）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP） 和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang Data），檢索時限均為建庫至2020年3月。檢索方式為主題詞結合自由詞，檢索詞包括：Female；Genital Neoplasms；Gynecologic Neoplasm；Gynecologic Neoplasm；Female Genital Neoplasm；Uterine Cervical Neoplasms；Cervical Neoplasm；Cancer of the Uterine Cervix；Cancer of the Cervix；Cervical Cancer；Uterine Cervical Cancer；Endometrial Neoplasms；Endometrial Carcinoma；Endometrial Cancer；Cancer of the Endometrium；Carcinoma of Endometrium；Endometrium Carcinoma；Ovarian Neoplasms；Ovarian Neoplasm；Ovary Neoplasm；Ovary Cancer；Ovarian Cancer；Cancer of the Ovary；Postoperative Period；Post Operation；After Surgery；Postsurgical；Venous Thrombosis；Phlebothrombosis；Venous Thromboses；Deep Vein Thrombosis；Deep Vein Thromboses；Deep Vein Thrombosis；Deep-Venous Thrombosis；Deep-Venous Thromboses；Risk Factor；Hazards；Influence Factor；Related Factor；Cohort study；Case Control study。中文檢索詞包括：生殖器腫瘤；女（雌）性；宮頸腫瘤；子宮內(nèi)膜腫瘤；卵巢腫瘤；婦科惡性腫瘤；婦科腫瘤；婦科惡性腫瘤；宮頸癌；子宮內(nèi)膜癌；卵巢癌；手術后期間；手術；術后；靜脈血栓形成；下肢深靜脈血栓；深靜脈血栓；靜脈血栓；危險因素；影響因素；相關因素；誘發(fā)因素。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究者獨立完成文獻檢索、篩選和資料提取。所有文獻均導入Endnote X8 軟件中進行去重，通過閱讀文獻和摘要進行初篩，排除不相關的文獻，對符合納排標準的文獻進行全文閱讀再次篩選，確定納入與否。當對納入文獻存在爭議時，交由院內(nèi)循證小組裁決。資料提取內(nèi)容包括：作者、年份、國家、研究類型、病例組和對照組例數(shù)、危險因素等。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價

由2 名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[5]對所納入的隊列研究或病例對照研究進行文獻質(zhì)量評價。當文獻評價結果存在分歧時，交由院內(nèi)循證小組仲裁解決。NOS 量表包含2 個部分，分別適用于隊列研究和病例對照研究的質(zhì)量評價，每部分均由研究人群選擇、可比性、暴露或結果評價3 個欄目組成，總分均為9 分。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Revman 5.3 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，分類變量采用OR值作為效應指標，區(qū)間估計采用95%CI值表示。當異質(zhì)性檢驗P≥0.1，I2≤50%時，表明各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應模型合并效應量；若異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＞50%時，提示各研究間存在異質(zhì)性，使用敏感度分析或亞組分析探究異質(zhì)性來源，如若異質(zhì)性仍較大時，改用隨機效應模型或放棄效應量合并，采用一般定性描述分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得相關文獻860 篇，其中PubMed（n=122）、Cochrane Library（n=192）、Embase（n=102）、WOS（n=17）、CBM（n=24）、CNKI（n=104）、VIP（n=101）、Wanfang Data（n=198），Endnote X8 去除重復文獻后獲得482 篇，閱讀題目和摘要后剔除主題不符、研究類型不符、會議論文、摘要信息不全的文獻后剩余105 篇，通過閱讀全文排除不符合納排標準、數(shù)據(jù)無法提取或轉換或使用或存在數(shù)據(jù)缺失的文獻，最終納入文獻19 篇[6-24]。具體文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果Figure 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價

納入的19 篇文獻[6-24]中，17 篇病例對照研究[6-22]，2 篇隊列研究[23-24]，共包含4 964 例患者，病例組累計1 040 例，對照組累計3 924 例；質(zhì)量評價得分8 分4 篇、7 分10 篇、6 分5 篇；共36 項危險因素，其中10 項危險因素進行了數(shù)據(jù)合并行Meta 分析。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 既往有DVT 史 4 項研究[6,18,22-23]報告了既往DVT 史對婦科惡性腫瘤患者術后DVT 的影響，3 篇病例對照研究，1 篇隊列研究。各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.14，I2=45%），采用固定效應模型對其進行Meta 分析，結果顯示既往有DVT 史是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=3.70，95%CI=2.15～6.35，P＜0.001）（圖2）。

圖2 既往DVT史與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 2 Forest plot of relationship between previous history of DVT and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.2 年齡 3 項研究[7,14,4]報道了年齡與婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的關系，2 篇病例對照研究，1 篇隊列研究。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2=90%）。通過敏感度分析可知，Mastuo等[24]的研究是異質(zhì)性的主要來源。剔除該研究后，Meta分析結果顯示年齡是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=2.99，95%CI=1.85～4.82，P＜0.001，I2=0%）（圖3）。

圖3 年齡與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 3 Forest plot of relationship between age and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.3 高血壓 3 項研究[7,14,20]報了高血壓對婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的影響，均為病例對照研究。各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.40，I2=0%）。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示高血壓是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=2.25，95%CI=1.32～3.83，P=0.003）（圖4）。

圖4 高血壓與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 4 Forest plot of relationship between hypertension and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.4 手術時間 3 項研究[7,10,20]報了手術時間與婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的關系，均為病例對照研究。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.03，I2=70%）。通過敏感度分析可知，鄒果芳等[7]的研究是異質(zhì)性的主要來源。剔除該研究后，Meta 分析結果顯示手術時間是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=1.03，95%CI=1.02～1.04），P＜0.001，I2=47%）（圖5）。

圖5 手術時間與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 5 Forest plot of relationship between operative time and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.5 體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 7 項研究[8,10,16-18,20,24]報了BMI 與婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的關系，6 篇病例對照研究，1 例隊列研究。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2=90%）。通過敏感度分析可知，Mastuo 等[24]、劉勝楠等[10]和羅成燕等[18]研究是異質(zhì)性的主要來源。剔除相關研究后，Meta 分析結果顯示BMI 是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=1.87，95%CI=1.55～2.25，P＜0.001，I2=47%）（圖6）。

圖6 BMI與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 6 Forest plot of relationship BMI and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.6 術后臥床時間 3 項研究[8,16-17]報告了術后臥床時間與婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的關系，均為病例對照研究。各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.48，I2=0%），采用固定效應模型對其進行Meta 分析，結果顯示術后臥床時間是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=3.17，95%CI=2.56～3.92，P＜0.001）（圖7）。

圖7 術后臥床時間與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 7 Forest plot of relationship between length of postoperative stay in bed and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.7 纖維蛋白原 6 項研究[8,12-13,15-17]報告了術后纖維蛋白原與婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的關系，均為病例對照研究。各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.66，I2=0%），采用固定效應模型對其進行Meta 分析，結果顯示術后纖維蛋白原是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=2.80，95%CI=2.26～3.47，P＜0.001）（圖8）。

圖8 術后纖維蛋白原與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 8 Forest plot of relationship between postoperative fibrinogen level and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.8 腫瘤分期 8 項研究[10,12-14,19-20,22,24]報了腫瘤分期與婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的關系，7 篇病例對照研究，1 篇隊列研究。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.009，I2=63%）。通過敏感度分析可知，劉勝楠等[10]的研究是異質(zhì)性的主要來源。剔除該研究后，Meta 分析結果顯示腫瘤分期是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=2.56，95%CI=1.83～3.57，P＜0.001，I2=0%）（圖9）。

圖9 腫瘤分期與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 9 Forest plot of relationship between tumor stage and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.9 淋巴結轉移 3 項研究[14,20-21]報告了淋巴結轉移對婦科惡性腫瘤患者術后DVT 的影響，均為病例對照研究。各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.14，I2=49%），采用固定效應模型對其進行Meta分析，結果顯示發(fā)生淋巴結轉移是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=2.88，95%CI=1.58～5.25，P=0.000 6）（圖10）。

圖10 淋巴結轉移與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 10 Forest plot of relationship between lymph node metastasis and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.10 D-二聚體 5 項研究[14-15,18-19,21]報了D-二聚體水平高對婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的影響，均為病例對照研究。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2=87%）。通過敏感性分析可知，許文君等[21]的研究是異質(zhì)性的主要來源。剔除該研究后，Meta 分析結果顯示D-二聚體水平高是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素（OR=2.52，95%CI=1.84～3.43，P＜0.001，I2=0%）（圖11）。

圖11 D-二聚體與婦科惡性腫瘤患者術后DVT關系的森林圖Figure 11 Forest plot of relationship between D-dimer and postoperative DVT in gynecological cancer patients

3 討論

3.1 患者相關因素

本研究結果顯示，年齡、BMI、術后臥床時間是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素。老年婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 風險增加了2.99 倍。血流緩慢、血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷是DVT 形成最常見的原因。隨著年齡的增長，患者身體各項器官功能往往處于衰退狀態(tài)，日?；顒訙p少，血液黏稠度增加，靜脈回流減慢，致使患者極易發(fā)生血栓[24]。此外，隨著年齡的增長，患者的體內(nèi)血液凝血-抗凝系統(tǒng)功能也會發(fā)生一系列變化，其中最常見的為血管內(nèi)皮細胞中血栓形成因子濃度升高，抗凝血酶等物質(zhì)下降，導致老年患者血液系統(tǒng)中凝血-抗凝平衡被破壞，進而誘發(fā)血栓形成[25]。BMI 是影響婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素。姜侃等[26]指出，BMI＞30 kg/m2的婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生血栓的風險增加了3倍。因肥胖患者多數(shù)存在血脂異常狀況，存在血液黏稠、血流速度緩慢現(xiàn)象[27]；此外，國外研究[28-29]指出，肥胖作為一種慢性炎癥狀態(tài)會促使患者體內(nèi)IL-6 炎性細胞因子的增加，而IL-6 炎性細胞因子又會通過促進促凝血因子的釋放直接加重DVT 的發(fā)生風險。因此針對擬實施婦科惡性腫瘤根治術的患者，如術前BMI 過高，應建議患者通過營養(yǎng)管理及鍛煉等措施待其BMI 控制合理后再行手術[8]。術后臥床時間長的婦科惡性腫瘤患者術后易發(fā)生DVT。術后臥床時間長的患者可能在手術后活動較少，靜脈回流減慢或停滯時間較長，血小板凝集造成血管內(nèi)皮細胞的損傷，致使血小板活化，從而激活凝血，導致血栓的發(fā)生[23,30]。周其印等[8]研究指出，應在婦科惡性腫瘤患者術后24～48 h 盡早讓其進行床旁活動，當其術后連續(xù)臥床時間＞64.5 h，建議臨床醫(yī)護人員和家屬盡量幫助患者下床活動，若患者仍不能下床活動應為患者做膝關節(jié)屈伸及踝關節(jié)自主運動，為患者經(jīng)常更換體位以改善患者血液循環(huán)，預防DVT 的發(fā)生。

3.2 疾病相關因素

既往有DVT 史、合并高血壓、手術時間長、腫瘤分期III～IV、有淋巴結轉移的婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的風險較大。既往有DVT 史是惡性腫瘤患者發(fā)生DVT 的重要危險因素[31]。文獻[32]報道，既往存在DVT 史患者血液往往處于高凝狀態(tài)，極易再次發(fā)生血栓癥狀，其中10年內(nèi)復發(fā)的患者比例高達30%。高血壓患者全身細小動脈痙攣不僅會致使血流管腔狹窄，血流阻力增加，進而影響到患者靜脈回流，還會損傷血管內(nèi)皮細胞；高血壓患者血液常常存在血漿容量下降而細胞外液容量增加致使紅細胞比積上升，導致血漿黏稠度增加；再者，高血壓會直接影響到患者紅細胞聚集性，使得體內(nèi)血液流動時血小板被中心流動的紅細胞推向血管壁，出現(xiàn)血小板聚集現(xiàn)象，導致血栓發(fā)生概率增加[7,33]。手術時間長也是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素。手術治療作為一種有創(chuàng)、侵入性治療手段，會引起機體的應激反應，手術創(chuàng)傷會直接促進患者體內(nèi)凝血酶原的釋放，促進患者血液高凝狀態(tài)的形成[33-34]；再者，術中長時間保持截石位或者氣腹均會影響患者血流動力學，導致下肢靜脈血液回流阻力越大，或靜脈回流障礙，進而致使血栓形成[20,35]。晚期惡性腫瘤患者往往會伴有凝血功能指標異常的現(xiàn)象，如體內(nèi)凝血因子失衡、血小板功能亢進等，這均與DVT 的發(fā)生密切相關[36]。與正常人相比，惡性腫瘤患者更容易發(fā)生DVT，約一半的惡性腫瘤患者以及高達90%的淋巴結轉移的患者會在一個或多個常規(guī)凝血參數(shù)中表現(xiàn)出異常[31]，惡性腫瘤患者血液抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)常處于失衡狀態(tài)，腫瘤細胞自身即可釋放促凝血因子和少量凝血酶引發(fā)血液高凝狀態(tài)，而發(fā)生淋巴結轉移的惡性腫瘤患者其體內(nèi)血液循環(huán)中腫瘤細胞以及相關促凝因子含量更高，血液高凝狀態(tài)更嚴重，因而DVT 形成的風險更高[37]，因此有研究[38]指出，對于晚期患者，特別是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的患者，應該進行CT 掃描和腿部靜脈超聲檢查。

3.3 生化指標相關因素

纖維蛋白原高、D-二聚體高的婦科惡性腫瘤患者術后并發(fā)DVT 的風險增加。有研究[39]表明，血液中纖維蛋白原以及D-二聚體與DVT 形成過程緊密相關，纖維蛋白原是一種由肝臟細胞合成分泌的凝血因子，當人體的纖溶系統(tǒng)激活以后，纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體與第XIII 因子形成交聯(lián)，經(jīng)纖溶酶誘導水解成D-二聚體。當體內(nèi)纖維蛋白原升高時，纖維蛋白溶解亢進，D-二聚體的產(chǎn)生增加，血液處于高凝狀態(tài)，血液黏稠度增加，血液流速減慢，易導致血栓的形成[40-41]。在臨床實踐中，D-二聚體（纖維蛋白降解的最終產(chǎn)物）的測定目前已被作為DVT 形成的一種簡單的篩查實驗[40,42-44]，Kawaguchi 等[45]指出，當卵巢癌患者進行治療前D-二聚體濃度高于1.5 μg/mL 的臨界值時，患者應進行下肢靜脈超聲檢查。

本研究結果顯示，既往有DVT 史、年齡大、合并高血壓、手術時間長、BMI 增加、術后臥床時間長、纖維蛋白原≥4 g/L、腫瘤分期III～IV、發(fā)生淋巴結轉移、D-二聚體高等是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生DVT 的危險因素。臨床醫(yī)護人員應結合本研究結果積極識別術后易發(fā)生DVT 的婦科惡性腫瘤高危人群，并提供針對性的護理措施預防或降低其術后發(fā)生DVT 風險。本研究仍存在一定的局限性：本研究只檢索了中英文文獻且只納入公開發(fā)表的文獻，未涉及灰色文獻；各研究間病例選擇、樣本量差異可能會增加研究間異質(zhì)性，對研究結果具有一定的影響；本研究發(fā)現(xiàn)研究中尚有其他危險因素如術后給予止血藥、PICC 置管、吸煙等對婦科惡性腫瘤患者術后DVT 的發(fā)生產(chǎn)生影響，但由于所涉及的文獻僅有1 篇或2 篇或文獻中相關數(shù)據(jù)無法提取和轉化后使用，導致其無法進行Meta 分析。因此，建議未來開展更多高質(zhì)量、大樣本多中心研究進一步驗證。