Octoparms?腔靜脈濾器預(yù)防肺栓塞安全性與有效性的多中心臨床研究

田軒，劉建龍，顧建平，徐浩，倪才方，李震，楊維竹，向華，滕皋軍，翟水亭，張彥榮0，李金勇

[1.北京積水潭醫(yī)院血管外科，北京100035；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）介入科，江蘇南京210006；3.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇徐州221000；4.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，江蘇蘇州215006；5.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腔內(nèi)血管外科，河南鄭州450052；6.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院介入科，福建福州350001；7.湖南省人民醫(yī)院介入血管外科，湖南長沙410008；8.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入與血管外科，江蘇南京210000；9.河南省人民醫(yī)院血管外科，河南鄭州450003；10.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院血管外科，河北石家莊050051]

下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是血管外科常見的疾病，血栓脫落發(fā)生肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE） 可能會危及生命[1-3]，指南推薦存在抗凝禁忌者，放置可回收腔靜脈濾器（vena cava filter，VCF） 預(yù)防致命性PE發(fā)生，待PE 風(fēng)險降低后予以取出[4-9]。傘形可回收VCF 具備良好攔截血栓能力同時，還具有接觸血管壁面積小、內(nèi)皮化時間長、可留置時間長等特點，在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，但傘形VCF 目前均為國外進口器材。Octoparms?VCF 作為國產(chǎn)第一款傘形VCF，采用隨機多中心、陽性平行對照試驗，觀察預(yù)防PE 安全性和有效性研究，結(jié)果非劣于進口器材。本文前瞻性分析2017年9月—2019年3月全國10 家中心采用競爭入組方式，對符合入組標(biāo)準(zhǔn)的188 例急性下肢DVT 患者進行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年9月—2019年3月全國10 家中心（主研中心：南京市第一醫(yī)院，參加中心：北京積水潭醫(yī)院、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院、湖南省人民醫(yī)院、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院）收治的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的急性下肢DVT 患者，試驗組和對照組按1∶1 多中心隨機入組。試驗組放置Octoparms?VCF（蘇州科塞爾），對照組放置celect（cook，美國）。本試驗通過了10 家中心的倫理委員會審查。

1.2 試驗方法

1.2.1 試驗器材試驗組 Octoparms?VCF（KVF34）[10]是科塞爾醫(yī)療科技（蘇州）有限公司研制，由4 對平衡臂和4 個支撐桿組成的錐狀設(shè)計，經(jīng)鎳鈦合金管切割擴張而成。經(jīng)股或頸靜脈途徑釋放，經(jīng)頸靜脈途徑回收，適合釋放腔靜脈直徑15～30 mm，VCF 輸送系統(tǒng)為6 F，設(shè)計可留置時間3 個月。對照組為已上市的celect（cook，美國）。

1.2.2 納排標(biāo)準(zhǔn)和評價指標(biāo) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴存在以下情況之一者：抗凝禁忌或抗凝失敗的下肢DVT或PE 者，存在下肢DVT 和PE 者，髂、股和下腔靜脈具有漂浮血栓者，易栓癥反復(fù)發(fā)生PE 者，急性下肢DVT 形成欲行經(jīng)導(dǎo)管溶栓和血栓清除者；⑵下腔靜脈直徑在15～30 mm 者（包括邊界值）；⑶年齡≥18 周歲的患者；⑷自愿參加并簽署知情同意書，能配合完成整個試驗過程者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重感染者；嚴(yán)重心、肺功能異常、已生命垂危者；慢性下腔靜脈血栓，下腔靜脈、頸內(nèi)靜脈重度狹窄或畸形的患者；嚴(yán)重肝腎功能不全（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常值上限的3 倍，肌酐＞225 μmol/L）；嚴(yán)重高血壓者（高于180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；嚴(yán)重凝血功能障礙者；對比劑或金屬過敏者；惡性腫瘤活動期或生存期＜6 個月者；篩選前3 個月內(nèi)曾參加其他的藥物或醫(yī)療器械臨床試驗者；孕期或哺乳期婦女，等。評價指標(biāo)：⑴有效性：VCF 置入和取出臨床成功，輸送鞘系統(tǒng)的手術(shù)成功率，PE 的發(fā)生率（6 個月內(nèi)），VCF 出現(xiàn)斷裂、移位（＞20 mm 為嚴(yán)重移位）、置入/取出時傾斜（＞15°為嚴(yán)重傾斜）[11]的發(fā)生率，下腔靜脈血流情況（6 個月內(nèi)）；⑵安全性：手術(shù)有無嚴(yán)重并發(fā)癥；試驗期間VCF阻塞、移位、變形，血管壁穿透、出血（包括下腔靜脈和肢體溶栓出血事件）、周邊臟器損傷、腔靜脈閉塞發(fā)生率，生命體征、實驗室檢查、影像檢查，其他不良事件及嚴(yán)重不良事件等；⑶操作性能：輸送鞘推送、回撤和VCF 通過輸送鞘性能，輸送鞘和VCF X 光顯影清楚性，釋放、回收VCF性能。

1.2.3 試驗流程 對于自愿參加試驗并符合入選標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者，簽署知情同意書。VCF植入前：除常規(guī)檢查（包括一般情況、血尿常規(guī)、肝腎功能及凝血指標(biāo)及心電圖）外，還需行肺動脈CT 血管造影（CT angiography，CTA）檢查。VCF植入過程：平臥位，穿刺血栓肢體對側(cè)股靜脈（雙側(cè)血栓可選頸內(nèi)靜脈植入），造影顯示下腔靜脈形態(tài)并標(biāo)尺測量直徑，符合入組標(biāo)準(zhǔn)后隨機確定VCF 組別，置入長導(dǎo)絲和長鞘管，回收鞘管釋放VCF，再次下腔靜脈造影。按照評價指標(biāo)進行測量記錄。VCF 取出前：常規(guī)檢查，肺動脈CTA檢查，VCF 放射影像學(xué)檢查。VCF 取出過程：下腔靜脈造影觀察VCF 及下腔靜脈有無攔截血栓，未攔截血栓則經(jīng)頸靜脈路徑進入VCF 回收套件，抓捕回收鉤并向遠(yuǎn)心端推進回收鞘回收VCF，再次下腔靜脈造影。按照評價指標(biāo)進行測量記錄。攔截血栓則對血栓進行治療，再評估是否可行VCF取出，如血栓無法清除或3 個月仍不適合行VCF 取出，則VCF 永久留置。VCF 取出后：需在1、3、6 個月進行隨訪，最后1 次隨訪時除常規(guī)檢查外還需肺動脈CTA 檢查。

1.2.4 抗凝治療 院內(nèi)給予低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)化抗凝治療（100 IU/kg，1 次/12 h）。出院口服利伐沙班15 mg 2 次/d 連續(xù)3 周后20 mg 1 次/d 抗凝治療[12-14]，間隔1 個月行血漿D-二聚體[15]和纖維蛋白降解產(chǎn)物監(jiān)測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，其中計數(shù)資料以百分比描述，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]表示，采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

10 個中心共納入188 例下肢DVT 患者，試驗組與對照組各94 例。兩組患者的平均年齡、性別、合并癥及其他基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2 關(guān)于VCF結(jié)果

兩組均于腎下下腔靜脈成功置入VCF，植入成功率100%，置入過程順利，VCF 有效支撐在下腔靜脈內(nèi)固定，形態(tài)良好無明顯前跳。

VCF 取出前影像學(xué)檢查兩組均未見斷裂，無嚴(yán)重移位，下腔靜脈未見穿孔和造影劑外溢。試驗組和對照組VCF 置入和取出具體情況見表2。兩組共10 例（5.3%）未能取出，其中試驗組7 例（70.0%），2 例高齡因素，2 例回收鉤貼壁因素，1 例留置＞90 d 拒絕取出，1 例放置VCF 并溶栓治療3 周后家中死亡（具體原因不明），1 例因高齡（永久留置）7 個月后死于食道癌；對照組3 例（30.0%），1 例高齡伴嚴(yán)重合并癥，2 例VCF 內(nèi)血栓轉(zhuǎn)換為永久。8 例未取出者追加隨訪2年，3 例（試驗2 例，對照1 例）VCF 形態(tài)良好未見斷裂和嚴(yán)重移位，3 例電話隨訪無不適，2 例失訪。兩組VCF 傾斜角度對比：組內(nèi)VCF 植入和取出對比結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（試驗組：t=-1.085，P=0.280；對照組：t=0.299，P=0.765），組間VCF 植入對比結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.619，P=0.537），VCF 取出對比有統(tǒng)計學(xué)差異（t=2.145，P=0.033），說明試驗組VCF留置期間可更好改善傾斜角度（自居中性能更佳）。兩組3 種VCF 置入入路比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩種錐形VCF 各入路放置傾斜角度無差別（表2）（圖1）。

圖1 Octoparms?VCF 的臨床應(yīng)用相關(guān)圖片A：濾器同軸釋放（OTW 同軸釋放）；B：右側(cè)股靜脈入路濾器釋放后造影；C：左側(cè)股靜脈入路濾器釋放后造影；D：濾器內(nèi)血栓形成Figure 1 Pictures of the clinical application of Octoparms?VCFA: Filter insertion using coaxial sheath system(OTW balloon dilatation catheter);B:Angiography after filter placement in the right femoral vein;C:Angiography after filter placement in the left femoral vein;D:Thrombosis in the filter

表2 兩組濾器相關(guān)結(jié)果比較（n=94）Table 2 Comparison of the filter-related variables between the two groups(n=94)

2.3 關(guān)于靜脈血栓栓塞癥結(jié)果

兩組患者VCF 置入術(shù)前、取出前和取出后6個月DVT 和PE 變化情況、DVT 溶栓治療具體情況見表3-4。結(jié)果表明，抗凝治療可以有效減少DVT 和PE，置管溶栓治療可有效減少DVT 負(fù)荷，增加VCF 取出率（χ2=3.928，P=0.048），但也會增加患者出血風(fēng)險（χ2=4.858，P=0.028）。

表3 濾器置入前、取出前和取出后6個月DVT和PE情況[n（%）]Table 3 The DVT and PE status before filter implantation,before filter removal and 6 months after filter removal[n(%)]

表4 DVT治療方法和并發(fā)癥情況[n（%）]Table 4 The relationship between DVT treatment methods and complications[n(%)]

2.4 其他

本試驗中有4 例（2.1%）出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)血小板降低事件發(fā)生（血小板計數(shù)下降率超過50%），2 例使用阿加曲班（20 mg，1 次/d）抗凝，出院改用利伐沙班（20 mg，1 次/d）抗凝，另2 例直接使用利伐沙班（20 mg，1 次/d） 抗凝。4 例均得到有效恢復(fù)。

3 討論

VCF 永久植入體內(nèi)可能會導(dǎo)致眾多并發(fā)癥[16-17]，包括VCF 斷裂、移位，下腔靜脈阻塞，肢體腫脹，深靜脈血栓綜合征，長期口服抗凝藥物等，對患者及家屬的工作和生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響[18-29]。2016年深靜脈血栓指南推薦[30]，盡量放置可回收VCF，當(dāng)血栓脫落風(fēng)險降低時予以取出；2010年8月美國FDA 就已建議[31]，當(dāng)PE 風(fēng)險降低時，建議把植入的VCF 取出；2016年歐洲CUISE 會議，建議放置可回收VCF，其并發(fā)癥低且取出率高。因此，眾多國內(nèi)外專家共識，當(dāng)PE 風(fēng)險降低時建議取出VCF。

Octoparms?傘形VCF 具有獨特的設(shè)計，支撐桿點狀接觸靜脈壁，降低內(nèi)膜化并增加VCF 留置時間，而平衡臂具有良好的徑向支撐力，最大限度保持傘形VCF 居中性，有效降低嚴(yán)重傾斜發(fā)生率，減少回收鉤貼壁導(dǎo)致VCF 回收困難發(fā)生。經(jīng)左股靜脈放置VCF 時更需具有良好徑向支撐力。在本試驗中，試驗組平均傾斜角度明顯好于進口對照組，而發(fā)生嚴(yán)重傾斜病例與對照組一致；在VCF取出時，發(fā)現(xiàn)試驗組嚴(yán)重傾斜病例逐漸縮小傾斜角度，沒有出現(xiàn)因嚴(yán)重傾斜導(dǎo)致VCF 取出困難發(fā)生，而對照組嚴(yán)重傾斜病例在VCF 取出時未減少傾斜角度，反映了Octoparms?傘形VCF 平衡臂擁有良好的徑向支撐力。

當(dāng)肢體發(fā)生血栓脫落時，栓子會沿靜脈管腔中心漂流，而Octoparms?傘形VCF 設(shè)計為四個支撐桿起到第一層攔截血栓作用，4 對平衡臂起到第二層攔截血栓作用，且VCF 中央?yún)^(qū)致密，可有效攔截4 mm 以上栓子。在本試驗中，試驗組和對照組均有效攔截脫落的栓子，放置VCF 后未出現(xiàn)癥狀性和致死性PE，VCF 取出前PE 均明顯好轉(zhuǎn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

評價VCF 優(yōu)劣還應(yīng)包括VCF 釋放和取出過程的難易程度。Octoparms?傘形VCF 在釋放過程中，可股、頸雙通路放置，需關(guān)注正確的釋放方向，無需使用其他經(jīng)頸釋放裝置（對照組），也無需經(jīng)頸或經(jīng)股分成兩個包裝（其他錐形VCF）；而VCF取出和其他錐形VCF 一致，經(jīng)頸途徑抓捕回收鉤，向遠(yuǎn)心端推進回收鞘回收VCF，回收鉤易抓捕，回收力不大；在試驗整個過程中未出現(xiàn)下腔靜脈破損、腹膜后血腫、VCF 斷裂、移位等嚴(yán)重并發(fā)癥。

在Octoparms?傘形VCF 釋放過程中，還要關(guān)注以下情況：⑴推進桿為軟鋼纜設(shè)計，在VCF 推進和釋放過程中注意把控，避免軟鋼纜損傷或VCF移位；⑵VCF 頭端為空心，有軟鋼纜頭端穿過VCF 回收鉤，VCF 同軸釋放，可最大化降低VCF 釋放不規(guī)范導(dǎo)致的回收鉤貼壁、頭端進入靜脈屬支血管、甚至直接進入靜脈壁或穿出靜脈壁風(fēng)險；⑶經(jīng)股靜脈釋放VCF 時應(yīng)先插入軟鋼纜，再拔出VCF 保險，VCF 在推進過程和釋放過程中，避免軟鋼纜頭端退出VCF，導(dǎo)致VCF 腳支倒鉤相互絞索。

根據(jù)本試驗的數(shù)據(jù)，無論試驗組還是對照組，發(fā)現(xiàn)急性下肢DVT 后，無論血栓的部位、大小和誘因，術(shù)前行肺動脈CTA 檢查時，發(fā)現(xiàn)49.5%的病例發(fā)生不同程度的PE，部分患者存在PE 癥狀，未發(fā)生致命性PE，說明急性期下肢DVT 易脫落，應(yīng)早期積極治療預(yù)防降低PE 和致命性PE 發(fā)生；在VCF 回收期對照組新發(fā)PE 2 例，1 例進行了骨科大手術(shù)治療，1 例進行了導(dǎo)管溶栓治療，可能與部分小血栓脫落相關(guān)；在VCF 取出6 個月后隨訪，試驗組新發(fā)PE 4 例，VCF 可能需更長時間地留置，也提示放置回收時間窗較長的傘形VCF 的必要性。

綜上所述，國內(nèi)第一款Octoparms?傘形VCF 使用過程安全、有效，可有效預(yù)防PE 和致命性PE 的發(fā)生，整體試驗結(jié)果和進口VCF 一致，豐富了臨床上VCF 的選擇和應(yīng)用。溶栓治療可有效減少DVT 負(fù)荷，增加VCF 取出率，但會增加患者出血風(fēng)險。