畜禽全基因組長(zhǎng)純合片段檢測(cè)的研究進(jìn)展

張鵬飛，史良玉，劉家鑫，李洋，吳成斌，王立賢，趙福平

畜禽全基因組長(zhǎng)純合片段檢測(cè)的研究進(jìn)展

張鵬飛1，史良玉1，劉家鑫1，李洋1，吳成斌2，王立賢1，趙福平1

1中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所/農(nóng)業(yè)部動(dòng)物遺傳育種與繁殖（家禽）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193；2北京市昌平區(qū)動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督管理局馬池口防疫站，北京 102202

長(zhǎng)純合片段(runs of homozygosity, ROH)是在個(gè)體和群體中常見(jiàn)的連續(xù)性純合片段，是親代將同源相同的單倍型遺傳給同一個(gè)后代而形成的。ROH蘊(yùn)藏著種群豐富的遺傳信息，這使ROH成為一種有用的工具，可以提供關(guān)于種群是如何隨著時(shí)間的演變而變化的信息。ROH也可以用于估計(jì)個(gè)體間遺傳關(guān)系，有助于將近親交配率降至最低，還可以暴露基因組中有害的變異。ROH在基因組中的大小、分布和頻率受到自然選擇和人工選擇、重組、連鎖不平衡、群體歷史、突變率和近交水平等諸多因素的影響。近年來(lái)，隨著高通量基因分型技術(shù)的使用以及二代測(cè)序成本的降低，畜禽育種已經(jīng)進(jìn)入基因組時(shí)代。對(duì)優(yōu)秀種畜禽的選擇強(qiáng)度大大提高，這在改善畜禽生產(chǎn)性能的同時(shí)不可避免地會(huì)造成動(dòng)物的近交，從而導(dǎo)致近交衰退。根據(jù)ROH的分子信息能更準(zhǔn)確地估計(jì)純合性并可以檢測(cè)過(guò)去和最近的近親交配情況?；赗OH計(jì)算近交系數(shù)(F)反映的是個(gè)體的真實(shí)近交系數(shù)，即為實(shí)現(xiàn)的近交系數(shù)，而系譜近交系數(shù)PED得到的是期望值。F在缺乏系譜信息的情況下，也可以用來(lái)推斷一個(gè)群體的歷史和近親交配水平的信息。選擇會(huì)改變優(yōu)良畜禽的表型，并重塑了基因組不同區(qū)域的ROH模式。此外，選擇增加了目標(biāo)位點(diǎn)周?chē)募兒闲?，有害的變異被認(rèn)為更頻繁地出現(xiàn)在ROH區(qū)域，可以通過(guò)ROH檢測(cè)，降低復(fù)雜疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期選擇，品種內(nèi)同群個(gè)體相同ROH在基因組中高頻出現(xiàn)，產(chǎn)生ROH島。研究證實(shí)了ROH和正在選擇的基因組區(qū)域之間具有相關(guān)性。在實(shí)際應(yīng)用中，可以通過(guò)生物信息的方法在ROH島注釋到ROH區(qū)域與經(jīng)濟(jì)性狀相關(guān)的基因。此外，ROH也為評(píng)估畜禽遺傳多樣性提供了新的視角，對(duì)群體進(jìn)行全基因組ROH檢測(cè)，剖析每個(gè)群體的遺傳結(jié)構(gòu)，并利用ROH對(duì)當(dāng)前育種計(jì)劃中近交的影響進(jìn)行評(píng)估，來(lái)調(diào)整育種方案，保護(hù)品種的遺傳多樣性。ROH已逐漸成為探究群體歷史結(jié)構(gòu)、評(píng)估近交水平、鑒定候選基因方面的重要指標(biāo)。識(shí)別ROH主要有觀察基因型計(jì)數(shù)法和基于模型分析兩種方法。常用的檢測(cè)軟件有PLINK、GERMLINE、BEAGLE、GARLIC等。在實(shí)際應(yīng)用中，PLINK是最常用的ROH檢測(cè)工具。在畜禽中，由于牛的SNP芯片推出最早，因此最先開(kāi)展ROH研究的是牛的群體，牛的ROH研究數(shù)量最多、最深入。目前，在豬、羊、雞等畜禽中關(guān)于ROH的研究也逐漸增多。文章主要綜述了ROH形成的原理和檢測(cè)方法，以及在畜禽中的研究進(jìn)展，以期為畜禽的遺傳育種提供參考。

長(zhǎng)純合片段；畜禽育種；單核苷酸多態(tài)性；近交評(píng)估；候選基因鑒定

0 引言

長(zhǎng)純合片段（runs of homozygosity, ROH）是二倍體生物中親代將同源相同（identical by decent, IBD）的單倍型遺傳給同一個(gè)后代，在該個(gè)體的基因組上形成的連續(xù)的純合基因型區(qū)域[1]，又稱(chēng)為染色體區(qū)段純合子（chromosome segment homozygosity, CSH）[2]。1999年，Broman ＆ Weber[3]首先在人類(lèi)染色體上發(fā)現(xiàn)了ROH，并推斷其可能影響人類(lèi)健康。Gibson等[4]首次利用高密度SNP芯片在人類(lèi)基因組中鑒定ROH，并研究了ROH在基因組中的分布情況等。此后，ROH才受到重視，激發(fā)了許多關(guān)于群體遺傳學(xué)中ROH分析的研究。

因?yàn)镽OH的長(zhǎng)度、數(shù)量以及分布頻率在不同個(gè)體基因組中并不相同，對(duì)這些獨(dú)特的ROH進(jìn)行分析，可以推斷群體歷史、評(píng)估遺傳多樣性、評(píng)估近交程度、促進(jìn)畜禽遺傳資源保護(hù)、鑒定候選基因和有害突變等。ROH已經(jīng)逐漸成為量化和分析畜禽基因組近交水平、探究群體歷史等方面重要指標(biāo)。因此，本研究針對(duì)ROH形成的原理、影響因素、檢測(cè)方法和在各畜禽品種中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述[5]。

1 ROH產(chǎn)生的原理

在二倍體生物中，如果父母雙方具有共同的祖先，并將從共同祖先中繼承的相同染色體片段傳遞給同一后代，那么該個(gè)體在該片段內(nèi)的所有基因型都是純合的，從而產(chǎn)生ROH[6]。因此，ROH一般都是IBD基因組區(qū)段。ROH形成的過(guò)程如圖1所示。從圖1中可以看出，隨著世代的增加，同源染色體之間不斷發(fā)生重組，標(biāo)記間的連鎖不平衡（linkage disequilibrium, LD）不斷被打斷，造成ROH的長(zhǎng)度也不斷縮減。通過(guò)這個(gè)原理可以得知長(zhǎng)ROH來(lái)源于親緣關(guān)系較近的共同祖先，短ROH來(lái)源于較遠(yuǎn)的共同祖先，由此，以ROH長(zhǎng)短來(lái)推斷出個(gè)體之間的親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近。

圖1 ROH產(chǎn)生的原理

2 ROH的影響因素

從ROH形成的原理可知，影響ROH形成的因素很多，主要包括近交、選擇、群體歷史、漂變等。

2.1 近交

近交是ROH產(chǎn)生的最主要因素[7]。著名的進(jìn)化論學(xué)家達(dá)爾文與表姐婚配之后，出生的子女早期的成活率明顯低于正常人群，主要原因就是近親導(dǎo)致子女繼承了外祖父和外祖母長(zhǎng)的IBD染色體片段，即ROH片段[8, 9]。意大利褐牛和荷斯坦牛比肉牛和兼用牛有更多和更長(zhǎng)的ROH片段，表明其在更近世代發(fā)生過(guò)近交[10]。1974年，由新疆塔城地區(qū)的一頭母牛和其子女，經(jīng)過(guò)45年近交繁育，形成的新疆近交牛，其SNP位點(diǎn)純合率高，導(dǎo)致ROH檢出率提高，ROH 數(shù)量雖然較少，但是長(zhǎng)ROH數(shù)量較多，ROH覆蓋率（ROH%）也顯著高于哈薩克等非近交牛群體[11]。

2.2 選擇

選擇會(huì)改變?nèi)后w內(nèi)等位基因的頻率，包括基因組中ROH 的分布模式。在經(jīng)過(guò)選擇和未經(jīng)過(guò)選擇的北美荷斯坦奶牛中，通過(guò)ROH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)選擇的群體不僅ROH數(shù)目增加，而且ROH在基因組上的分布也不均勻，但是在非選擇群體中，ROH在染色體上的分布變化不大[12]。

基因組選擇技術(shù)加快了ROH的進(jìn)行和群體的近交水平。北美荷斯坦奶牛在開(kāi)展基因組選擇后，F(xiàn)orutan等[13]比較了經(jīng)過(guò)基因組選擇和BLUP選擇的動(dòng)物個(gè)體內(nèi)ROH的分布。與BLUP相比，基因組選擇導(dǎo)致短ROH和中長(zhǎng)ROH頻率更高?；蚪M選擇后ROH年增長(zhǎng)率為2.1±0.05，而基因組選擇前僅為0.57±0.01。這反映了與常規(guī)選擇相比，基因組選擇更能影響ROH的數(shù)量和分布。這也進(jìn)一步說(shuō)明在有限時(shí)間內(nèi)基因組選擇比常規(guī)BLUP選擇更容易造成近交和產(chǎn)生ROH。

2.3 漂變

漂變會(huì)導(dǎo)致群體等位基因頻率產(chǎn)生變化。在經(jīng)歷群體瓶頸后的種群，種群中存在的祖先譜系的數(shù)量會(huì)減少，ROH的數(shù)量會(huì)增加，但是ROH長(zhǎng)度通常相對(duì)較短。相反，沒(méi)有經(jīng)歷種群瓶頸的種群包含更多的祖先譜系，其ROH數(shù)量相對(duì)較少。

波蘭長(zhǎng)白豬和當(dāng)?shù)匚催x擇的白豬和斑點(diǎn)豬在其歷史上經(jīng)歷了嚴(yán)重的種群瓶頸，尤其是斑點(diǎn)豬。與波蘭長(zhǎng)白豬相比，白豬和斑點(diǎn)豬基因組中有著數(shù)量更多、更長(zhǎng)的ROH，這一結(jié)果在所有ROH類(lèi)別中都是一致的。而白豬和斑點(diǎn)豬的ROH近交系數(shù)也較高，在斑點(diǎn)豬中尤其高[14]。

2.4 群體歷史

在品種形成過(guò)程中，受到群體結(jié)構(gòu)、有效群體大小、交配方式等不同會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)形成不同的ROH分布模式。群體瓶頸增加了ROH數(shù)量，但這些ROH通常較短。一些種群既有瓶頸，又實(shí)行近交，因此有許多短ROH和長(zhǎng)ROH，導(dǎo)致ROH分布最多[15]。奇靈厄姆牛就是極端純合群體的一個(gè)例子。奇靈厄姆牛在過(guò)去的350年里沒(méi)有經(jīng)過(guò)選擇，也沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)遷徙一直處于封閉狀態(tài)。在其基因組中97.4%的SNP是純合的，ROH基因組覆蓋率為95%，14個(gè)ROH大于30Mb。表明該群體的遺傳變異減少并具有極端純合性[16]。

3 ROH的應(yīng)用

3.1 評(píng)估近交

2008年，McQuillan等[17]提出將個(gè)體基因組所有ROH總長(zhǎng)度占常染色體總長(zhǎng)度的比值作為個(gè)體近交系數(shù)(F)。其計(jì)算公式為：，其中，

L是每條ROH的長(zhǎng)度，L是常染色體總長(zhǎng)度。

除此之外，還有三種方法計(jì)算近交系數(shù)。

第一種基于系譜的近交系數(shù)，該方法由Wright[18]（1922）提出。計(jì)算公式為：

其中，F是個(gè)體的近交系數(shù)，N是個(gè)體的兩親本到共同祖先相關(guān)通徑鏈的個(gè)數(shù)，F是共同祖先A的近交系數(shù)。

第二種，基于單個(gè)SNP計(jì)算的近交系數(shù)有兩種計(jì)算方法。其一為檢測(cè)基因型中純合SNP所占比例（F1），其公式為[19]：

其中，N1為純合SNP的個(gè)數(shù)，為檢測(cè)SNP的總個(gè)數(shù)。其二計(jì)算方法為F2=(O(HOM)-E(HOM))/(1- E(HOM))[20]，其中，為觀測(cè)純合子數(shù)目，為期望純合子的數(shù)目，為SNP數(shù)目。

第三種，基于基因組關(guān)系矩陣計(jì)算近交系數(shù)[21]

其中，是SNP的數(shù)量，p是等位基因頻率，x是第個(gè)SNP的拷貝數(shù)。

以上4種近交系數(shù)的計(jì)算方法，只有基于系譜的近交系數(shù)是依賴(lài)于系譜記錄準(zhǔn)確性，但是在實(shí)際中，系譜記錄往往存在錯(cuò)誤或缺失，而且在基礎(chǔ)群中假設(shè)每個(gè)個(gè)體相互之間不存在親緣關(guān)系。另外3種都是基于基因組的信息，其中F和F兩種方法能得到-1—0的值，甚至?xí)霈F(xiàn)小于-1的值，F雖然控制在0—1之間，但是不能區(qū)分純合等位基因是同源相同（identical by blood, IBD）還是同態(tài)相同（identical by state, IBS），得到的值會(huì)比真實(shí)值偏大。只有F是利用IBD來(lái)計(jì)算個(gè)體的真實(shí)近交系數(shù)，避免以上的問(wèn)題，是目前研究中最有效的方法[22]。F和F之間存在強(qiáng)正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)可達(dá)0.75[23]，而且F還可以對(duì)特定染色體區(qū)段或者特定基因組區(qū)段進(jìn)行近交系數(shù)估計(jì)[24]。F可能是評(píng)估動(dòng)物親緣關(guān)系和近交水平的一種有效且準(zhǔn)確的替代方法[23]。

為了更好地理解F和F之間的區(qū)別，以自交的情況進(jìn)行說(shuō)明（圖2），一個(gè)個(gè)體具有兩條同源染色體，配子結(jié)合后產(chǎn)生2種類(lèi)型的合子，其中F分別為1和0。按照系譜計(jì)算，自交群內(nèi)所有個(gè)體的近交系數(shù)都為0.5，也可以通過(guò)群體每個(gè)個(gè)體的F值求期望而得到，即：1×1/2+0×1/2=0.5。從計(jì)算過(guò)程可以看出，F可以計(jì)算個(gè)體的真實(shí)近交系數(shù)，即為實(shí)現(xiàn)的近交系數(shù)，而系譜得到的是期望值。

圖2 自交情況下兩種近交系數(shù)估計(jì)值

3.2 推斷群體歷史

ROH在不同種群中會(huì)有不同分布。遠(yuǎn)交種群的ROH分布模式與其有效種群大小有關(guān)，小種群有著較多的ROH，較大的種群有著較少的ROH。而混合種群由于在兩個(gè)或更多的祖先種群中有更遠(yuǎn)的共同祖先，所以比各自親本種群具有更少的ROH。經(jīng)歷了種群瓶頸的群體具有更多的較短的ROH，反映了更深層次的親緣關(guān)系[1]。通過(guò)ROH檢測(cè)，可以從動(dòng)物個(gè)體的基因組中ROH分布模式獲得遺傳背景信息，推測(cè)其種群形成歷史，對(duì)研究其種群進(jìn)化、品種形成具有重要意義[25]。

3.3 鑒定重要基因

畜禽品種經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的選擇而形成，使得品種內(nèi)同群個(gè)體間繼承了一個(gè)共同祖先相同的染色體片段增加，使得相同ROH在多個(gè)個(gè)體基因組中出現(xiàn)高頻的ROH，其在所選擇的區(qū)域周?chē)哂懈咚降募兒闲?，稱(chēng)為ROH島（圖3）。ROH島就是群體內(nèi)ROH富集的區(qū)段，ROH島不是隨機(jī)分布在整個(gè)基因組上，而是在一個(gè)品種內(nèi)的個(gè)體之間共享，研究證實(shí)了ROH和正在選擇的基因組區(qū)域之間具有相關(guān)性[26]。高頻率ROH的基因組區(qū)域可以通過(guò)生物信息的方法注釋到與經(jīng)濟(jì)性狀相關(guān)的基因[27]。因此，可以通過(guò)ROH島進(jìn)行定位候選基因。

ROH區(qū)段也會(huì)增加隱性純合子量，使得隱性疾病的發(fā)生。Garrod等[28]觀察到近交個(gè)體中隱性疾病的高發(fā)病率是由于它們對(duì)于有害的隱性等位基因遺傳的IBD是純合子的可能性很高。有害的隱性變異可以通過(guò)研究ROH在近交系個(gè)體中識(shí)別出來(lái)。有害純合子變異的頻率與基因組ROH之間存在很強(qiáng)的線性關(guān)系（0.93—0.98）。ROH覆蓋率高的個(gè)體在長(zhǎng)ROH中出現(xiàn)有害變異的比例更高[29-30]。因此，可以通過(guò)鑒定ROH，減少?gòu)?fù)雜疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

圖3 ROH島

3.4 評(píng)估遺傳多樣性

高通量基因分型陣列的出現(xiàn)極大地促進(jìn)了遺傳多樣性研究[31-32]，基因組ROH為評(píng)估畜禽遺傳多樣性提供新的思路方法。ROH區(qū)段使得群體純合子增加，降低了遺傳多樣性，通過(guò)對(duì)畜禽進(jìn)行全基因組ROH檢測(cè)，剖析每個(gè)群體的遺傳結(jié)構(gòu)，并針對(duì)當(dāng)前育種計(jì)劃對(duì)近交的影響進(jìn)行評(píng)估，來(lái)調(diào)整育種方案[33]。

3.5 基因組選擇

基因組選擇的基礎(chǔ)是準(zhǔn)確估計(jì)訓(xùn)練群和候選群之間的基因組關(guān)系，以獲得準(zhǔn)確的基因組估計(jì)育種值（GEBV）。Luan等[34]提出了利用ROH構(gòu)建基因組關(guān)系矩陣（GROH）預(yù)測(cè)GEBV，并通過(guò)模擬比較了利用GROH、基于全群體連鎖不平衡關(guān)系（GIBS）和基于連鎖分析關(guān)系（GLA）預(yù)測(cè)的GEBV的準(zhǔn)確性和偏差。結(jié)果表明，GROH估計(jì)GEBV始終比GIBS和GLA高0—40%。在真實(shí)數(shù)據(jù)中，GROH和GLA具有類(lèi)似的準(zhǔn)確性。

4 ROH檢測(cè)方法

目前，識(shí)別ROH有兩種主要方法：觀察基因型計(jì)數(shù)法和基于模型分析。實(shí)際應(yīng)用中，需要根據(jù)不同數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，采用不同的算法。

4.1 觀察基因型計(jì)數(shù)法

觀察基因型計(jì)數(shù)法是指定每個(gè)窗口可變數(shù)量的雜合或缺失SNP，沿染色體長(zhǎng)度方向移動(dòng)固定大小的窗口來(lái)掃描每條染色體，以尋找在特定長(zhǎng)度上顯示純合子的連續(xù)SNP。常用的檢測(cè)軟件有PLINK[35-36]、GERMLINE[37]。

4.2 基于模型分析

基于模型分析的方法主要利用隱馬可夫模型來(lái)鑒定基因組中純合子和雜合子區(qū)域，并獲得重組率等基因組參數(shù)。常用的軟件主要有BEAGLE[38]、GARLIC[39]。

4.3 兩種檢測(cè)方法效果的比較

在實(shí)際應(yīng)用中，觀察基因型計(jì)數(shù)法應(yīng)用較為廣泛，相關(guān)研究也較多。PLINK是最常用的軟件。Howrigan[40]等使用PLINK、GERMLINE和BEAGLE進(jìn)行了ROH分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLINK的滑動(dòng)窗口算法在使用針對(duì)連鎖不平衡（LD）進(jìn)行修剪的SNP數(shù)據(jù)時(shí)效果最好。但是觀察基因型計(jì)數(shù)僅使用基因型數(shù)據(jù)，如果不進(jìn)一步對(duì)樣本中的缺失和重復(fù)進(jìn)行分析，則不能區(qū)分由單拷貝缺失引起的真實(shí)純合性和虛假純合性[41]。

基于模型分析方法更適合序列數(shù)據(jù)，可以從群體測(cè)序數(shù)據(jù)獲得關(guān)于等位基因頻率和重組率的更全面的信息，具有更高的靈敏度[42]。隨著測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用和成本下降，基于模型分析方法會(huì)提高ROH識(shí)別準(zhǔn)確性，降低錯(cuò)誤率。

5 ROH在畜禽中應(yīng)用的研究進(jìn)展

ROH已經(jīng)廣泛應(yīng)用于畜禽品種的種群研究中。由于牛的SNP芯片推出最早，因此最先開(kāi)展ROH研究的是牛的群體。目前，在豬、羊、雞等畜禽中關(guān)于ROH的研究也逐漸增多，以下將分別詳細(xì)介紹。

5.1 ROH在牛中應(yīng)用的研究進(jìn)展

5.1.1 評(píng)估近交 Ferencakovic等[43]首先在牛上進(jìn)行了關(guān)于ROH的研究，分析了554頭奧地利弗萊克維公牛精液中近交抑制的遺傳特征與活精子百分率和精子總數(shù)的可能關(guān)系。分別計(jì)算了系譜近交系數(shù)和4種不同片段大小的ROH近交系數(shù)，其中F檢測(cè)到精子總數(shù)存在顯著的近交抑制（<0.05）。在之前研究中，基于ΔAIC，F是最好的評(píng)估精子總數(shù)的近交衰退的指標(biāo)[44]，而F的ΔAIC值為3.9，表明F可用于近交衰退的檢測(cè)。楊湛澄等[19]利用牛54 K SNP 芯片數(shù)據(jù)計(jì)算了2 107頭荷斯坦牛的F、F和F。F與F、F之間的相關(guān)系數(shù)分別為0.46和0.38。F與F秩相關(guān)和Pearson相關(guān)分別為0.97、0.95，表明F與F之間高度相關(guān)。F與F、F所有秩相關(guān)均較高（0.72— 0.97），且>0.01。研究表明在缺失系譜數(shù)據(jù)的情況下，基因組近交系數(shù)是評(píng)估個(gè)體近交水平更為準(zhǔn)確的工具，也為以后研究奶牛近交衰退和與疾病關(guān)聯(lián)ROH區(qū)域奠定基礎(chǔ)。Forutan等[13]計(jì)算了北美荷斯坦牛的ROH近交系數(shù)，并比較了不同選擇方法對(duì)ROH模式的影響。當(dāng)SNP窗口設(shè)置為20—50個(gè)SNP時(shí)，在所有情況和所有選擇標(biāo)準(zhǔn)下，F比F和F更接近真實(shí)近交系數(shù)。師睿等[11]對(duì)新疆近交牛群計(jì)算了F和F兩種基因組近交系數(shù)來(lái)驗(yàn)證新疆近交牛在基因組上高度純合，基于ROH覆蓋率計(jì)算的近交系數(shù)為0.136，明顯高于其他種群（0.021—0.102）。Xu等[45]用F、F和F3種方法估計(jì)了不同中國(guó)地方黃牛品種的每個(gè)群體內(nèi)的近交系數(shù)。個(gè)體F在0.01—0.34之間變化，F、F和F之間存在較高的相關(guān)性（0.78—0.85），F與F的相關(guān)性最高（= 0.85，<2.2×10?16），F與F（=0.78，<2.2×10?16）呈顯著正相關(guān)。F與F和F之間的高度相關(guān)性可以被認(rèn)為是IBD基因組比例的準(zhǔn)確估計(jì)值。

5.1.2 推斷群體歷史 Purfield等[23]分析了891頭多個(gè)品種牛的ROH模式，觀察到ROH在不同品種之間存在顯著差異。荷斯坦、荷斯坦-弗里西亞和弗里西亞品種在較長(zhǎng)的ROH中顯示出最大的覆蓋率，平均為700.3Mb。這反映了最近世代的近交。研究表明ROH分析量化了基因組變異特征，可用于推斷種群歷史。Ferencakovic等[46]研究了幾個(gè)不同品種牛的純合性，發(fā)現(xiàn)ROH的分布和頻率在不同品種之間存在差異。瑞士棕色牛的ROH平均數(shù)最高（98.9），ROH的基因組覆蓋率最高。弗萊克維公牛的平均ROH長(zhǎng)度最短，主要由許多短ROH組成。瑞士棕色牛長(zhǎng)ROH較少。挪威紅牛與弗萊克維公牛有著相似的分布模式。通過(guò)ROH的不同分布，推斷出瑞士棕色牛中觀察到的大量長(zhǎng)ROH與從少量公牛進(jìn)口精液有關(guān)。弗萊克維公牛顯示出很小的純合子比例的基因組，這與較大的有效種群規(guī)模一致。在挪威紅牛中發(fā)現(xiàn)的ROH分布模式被歸因于該品種歷史上的混合所導(dǎo)致的高度異質(zhì)性。中國(guó)地方牛的ROH模式及其分布在很大程度上仍未被探索。Xu等[45]在南大牛和文山牛中發(fā)現(xiàn)了數(shù)量較多的長(zhǎng)ROH（100—250 Mb），這種ROH模式可能是由于南大牛和文山牛的種群相對(duì)較小，經(jīng)歷了瓶頸。延黃牛有著較少的ROH和短ROH，這與最近在延黃牛的個(gè)體中混雜的情況是一致的。柴達(dá)木牛和平武牛的ROH的總長(zhǎng)度和數(shù)目都處于中等水平。這可能反映了這些品種中沒(méi)有混雜。研究利用ROH推斷群體歷史有助于揭示黃牛品種間的遺傳多樣性[45]。

5.1.3 鑒定重要基因 Ferencakovic等[43]分析了奧地利弗萊維赫公牛導(dǎo)致近交衰退的基因組區(qū)域，發(fā)現(xiàn)精子總數(shù)和活精子百分比分別與4個(gè)ROH區(qū)域和5個(gè)區(qū)域顯著相關(guān)。除一個(gè)區(qū)域外，所有區(qū)域都鑒定到與精子發(fā)生和精子形態(tài)相關(guān)的基因。如與嚴(yán)重的生精衰竭有關(guān)的、影響精子活力的和在精子滲透調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的。Mastrangelo等[47]對(duì)4個(gè)奶牛品種的ROH島進(jìn)行候選基因鑒定。共鑒定出126—347個(gè)基因，如與生殖性狀有關(guān)的和與乳腺功能有關(guān)的，以及與免疫系統(tǒng)有關(guān)的。其中，在一個(gè)ROH島上定位到一個(gè)QTL，包含6個(gè)基因（），并注釋到與產(chǎn)奶性狀相關(guān)的、。Xu等[45]在中國(guó)地方黃牛品種中的ROH島中鑒定到了一些與免疫相關(guān)的。在柴達(dá)木牛中的ROH島中鑒定到了與脂肪酸有關(guān)——可能調(diào)節(jié)肉類(lèi)嫩度的。在延黃牛中檢測(cè)到與能量肉質(zhì)、動(dòng)態(tài)平衡和多糖有關(guān)的和等。在涼山牛品種中檢測(cè)到與肉牛的肌脂組成和大理石紋有關(guān)的和。此外，在平武牛、文山牛和昭通牛中分別鑒定了與生長(zhǎng)性狀和免疫過(guò)程相關(guān)的品種特異性基因和。

5.2 ROH在豬中應(yīng)用的研究進(jìn)展

5.2.1 評(píng)估近交 Gomez-Raya等[48]首次提出了將ROH長(zhǎng)度作為隨機(jī)變量的新型近交系數(shù)。使用伊比利亞豬品系的217頭母豬比較了新型近交系數(shù)和系譜近交系數(shù)。兩種近交系數(shù)的相關(guān)系數(shù)在0.60—0.70，此外，研究發(fā)現(xiàn)近交系數(shù)受染色體長(zhǎng)度的影響很大，二者存在顯著相關(guān)。利用ROH長(zhǎng)度分布來(lái)測(cè)量近親交配，不僅可以識(shí)別染色體近交，而且還可以提供有關(guān)最近世代近交的信息，為更準(zhǔn)確地評(píng)估近交對(duì)伊比利亞豬封閉品系的影響奠定了基礎(chǔ)。Shi等[49]研究了3 692頭大白豬ROH的發(fā)生和分布，計(jì)算并比較了系譜近交系數(shù)F、基因型中純合SNP所占比例F、基因組近交系數(shù)F和4種類(lèi)型的F（1—5Mb、5—10Mb、大于10Mb、總ROH）。F與F的相關(guān)系數(shù)最高（0.95），而F與F的相關(guān)系數(shù)最低（0.083）。F與F的相關(guān)系數(shù)在0.18—0.37之間，除>10Mb的ROH外，F與F的相關(guān)性隨ROH長(zhǎng)度的增加而增大。與其他近交系數(shù)相比，F可準(zhǔn)確評(píng)估個(gè)體近交水平。在沒(méi)有系譜的情況下，F是近交估計(jì)的另一種選擇。

5.2.2 推斷群體歷史 Bosse等[50]對(duì)歐亞大陸野豬和商品豬的全基因組的ROH進(jìn)行檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同群體的個(gè)體基因組中ROH長(zhǎng)度、數(shù)量和分布模式上存在明顯差異。但同一種群的動(dòng)物基因組中有著相似的ROH模式。在馴化的亞洲豬中，長(zhǎng)ROH數(shù)量最多，這可能表明最近種群數(shù)量減少。歐洲野豬基因組中ROH數(shù)目最多，全基因組純合子比例最高，這與歐洲冰川造成的群體瓶頸比亞洲更嚴(yán)重的證據(jù)是一致的[51]。Herrero-Medrano等[52]對(duì)伊比利亞半島的野豬和馴養(yǎng)豬進(jìn)行了全基因組ROH檢測(cè)。野生種群和馴化種群在ROH分布模式有著顯著差異。家豬Chato Murciano具有最多的長(zhǎng)ROH數(shù)量，表明該品種最近的近交和低遺傳多樣性。野豬有非常多的短ROH、沒(méi)有長(zhǎng)ROH，這可能與過(guò)去種群規(guī)模的減少和最近的近交很少有關(guān)。這種ROH模式可能源于上個(gè)世紀(jì)歐洲的人口瓶頸，導(dǎo)致有效群體數(shù)量急劇減少。其他可能性包括亞種群的形成和動(dòng)物的遷徙，與家豬的隨機(jī)雜交，以及伊比利亞半島沒(méi)有地理障礙，阻止了野豬的高度近交[53]。

5.2.3 鑒定重要基因 Zhang等[54]對(duì)中國(guó)和西方豬的ROH島進(jìn)行檢測(cè)和注釋。在中國(guó)豬的ROH島上鑒定到了與繁殖、免疫、肉質(zhì)和適應(yīng)性有關(guān)的基因，以及與西方豬的生長(zhǎng)速度和免疫力有關(guān)的相關(guān)基因。如：與仔豬出生和死亡總數(shù)的和鑒定到與生長(zhǎng)和脊椎數(shù)相關(guān)的。Xie等[55]對(duì)長(zhǎng)白豬、松遼黑豬和約克夏豬3個(gè)群體ROH出現(xiàn)頻率較高的基因組區(qū)域進(jìn)行基因注釋。鑒定出與繁殖性狀（）、肉質(zhì)性狀（）和能量轉(zhuǎn)換（）相關(guān)的基因位于ROH高發(fā)區(qū)。Shi等[49]在大白豬的基因組中鑒定出了12個(gè)ROH島，鑒定出許多控制大白豬重要經(jīng)濟(jì)性狀的候選基因，其中一些已被證明是肌肉發(fā)育和脂肪沉積的重要候選基因，包括抑制精子與卵母細(xì)胞的結(jié)合的、參與調(diào)節(jié)豬的生殖行為的等。Szmato?a等[14]對(duì)波蘭長(zhǎng)白豬和未選擇的白豬和斑點(diǎn)豬ROH島進(jìn)行基因鑒定。在波蘭長(zhǎng)白豬中，檢測(cè)到與細(xì)胞葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程（）和染色質(zhì)沉默的調(diào)節(jié)（）相關(guān)的基因顯著豐富。在白豬中檢測(cè)到168與細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子刺激的反應(yīng)的負(fù)面調(diào)控有關(guān)的基因（）。

5.3 ROH在羊中應(yīng)用的研究進(jìn)展.

5.3.1 評(píng)估近交 Purfield等[56]計(jì)算了6個(gè)商品綿羊的系譜近交系數(shù)、ROH近交系數(shù)、標(biāo)記基因型中純合子所占比例、基因組近交系數(shù)。Vendeen種群的F和F的相關(guān)性最低（0.12—0.15），Belclare種群的相關(guān)性最強(qiáng)（0.71—0.76）。F與F、F與F之間的相關(guān)性高于F與F之間的相關(guān)性，所有ROH近交指標(biāo)對(duì)F的回歸截距均大于零，表明與F相比，用F估計(jì)基因組純合性更準(zhǔn)確。劉家鑫等[57]利用50K芯片對(duì)10個(gè)綿羊群體的440個(gè)個(gè)體進(jìn)行全基因組ROH檢測(cè)，通過(guò)計(jì)算ROH基因組近交系數(shù)F探究其近交水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同品種基因組中ROH的分布明顯不同，其中，國(guó)外種群（杜泊羊和德美羊）的平均F顯著高于地方品種。地方品種中，藏羊平均F最高（0.085），蘇尼特羊平均F最低（0.010）。

5.3.2 推斷群體歷史 Mastrangelo等[58]首次研究了ROH在多個(gè)具有不同的近交背景、選擇歷史和育種目標(biāo)的綿羊品種中的發(fā)生和分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同種群基因組內(nèi)ROH分布明顯不同。在科米薩納和貝爾加莫品種中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)ROH數(shù)量較少，這與之前研究結(jié)果一致，這反映了這兩個(gè)品種最近世代的近交以及有著較大的有效群體規(guī)模。與其他品種相比，這兩個(gè)品種的有效群體規(guī)模更大（571、557）。另一方面，巴雷斯卡、萊切塞和伯利茲谷品種的ROH分布模式表明有效種群規(guī)模較?。?83、512、340），這在先前的研究中證實(shí)。科米薩納和巴雷斯卡是親緣關(guān)系較差的品種，其中，巴雷斯卡、萊切塞和伯利茲谷綿羊長(zhǎng)ROH片段較多，反映了萊切塞和伯利茲谷綿羊最近世代的近交。

5.3.3 鑒定重要基因 Mastrangelo等[59]鑒定了516只貝利斯谷綿羊ROH頻率較高的基因組區(qū)域，篩選出107個(gè)與產(chǎn)奶量和免疫反應(yīng)有關(guān)潛在候選基因。包括與綿羊朊病毒蛋白沉積相關(guān)的，調(diào)節(jié)新陳代謝、體溫、血壓、內(nèi)分泌和免疫功能等功能的，在血管收縮和血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的。Mastrangelo等[58]在意大利綿羊品種的ROH島鑒定到在骨骼肌和豬肉品質(zhì)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的，影響飼料轉(zhuǎn)化、肌肉生長(zhǎng)和肥胖性狀的，與牛的生長(zhǎng)、脂肪沉積和肉類(lèi)生產(chǎn)相關(guān)的，參與控制脂肪代謝和胰島素敏感性的。劉家鑫等[57]在德美羊、杜泊羊、大尾寒羊等國(guó)內(nèi)外不同綿羊品種的基因組中高頻ROH區(qū)域鑒定到了26個(gè)與動(dòng)物經(jīng)濟(jì)性狀相關(guān)的基因，包括與綿羊生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的，與綿羊斷奶重相關(guān)的，與肉品質(zhì)、繁殖性狀相關(guān)的。

5.3.4 評(píng)估遺傳多樣性 在家畜物種中，人們致力于揭示主要商業(yè)品種之間的遺傳差異、關(guān)系和種群結(jié)構(gòu)，但對(duì)不太廣泛使用的地方品種的研究通常還不夠深入。Beynon等[60]使用單倍型純合性（HHN）方法對(duì)18個(gè)威爾士地方綿羊品種的遺傳結(jié)構(gòu)進(jìn)行了特征分析，推斷威爾士綿羊品種的群體歷史和結(jié)構(gòu)。這種方法依賴(lài)于ROH的全基因組分布。使用HHN的推斷確定了低有效種群規(guī)模和高水平近交的品種，通過(guò)有計(jì)劃的育種策略，間接的為遺傳多樣性的監(jiān)測(cè)和恢復(fù)提供了信息。

5.4 ROH在雞中應(yīng)用的研究進(jìn)展

Fleming等[61]使用600K SNP芯片對(duì)非洲的3個(gè)雞群體進(jìn)行了全基因組ROH檢測(cè)。ROH數(shù)量和大小在個(gè)體中差異很大。黑雞ROH最少，而烏干達(dá)土雞有著較長(zhǎng)的ROH。對(duì)3個(gè)群體中150個(gè)相同的ROH區(qū)域用GO富集進(jìn)行分析，鑒定到與內(nèi)源性和外源性應(yīng)激源相關(guān)的通路。ROH分析的結(jié)果表明，這些種群的基因組受到了來(lái)自環(huán)境的選擇壓力。Zhang等[62]對(duì)白耳黃雞、北京油雞和狼山雞3個(gè)保種群體進(jìn)行了全基因組ROH檢測(cè)。計(jì)算了傳統(tǒng)近交系數(shù)和ROH近交系數(shù)。ROH與ES呈顯著正相關(guān)（2=0.76）。北京油雞ROH最高，表明該品種最近發(fā)生了近交。這反映了該品種較小的有效種群數(shù)量。白耳黃雞、狼山雞近交水平相近且較低（—0.05）。研究利用ROH來(lái)識(shí)別近代或古代近交留下的痕跡，避免了近交，這為保護(hù)種群的遺傳多樣性動(dòng)態(tài)提供了新的思路，并為改進(jìn)保護(hù)方案奠定了基礎(chǔ)。

6 結(jié)語(yǔ)

基于ROH計(jì)算個(gè)體近交系數(shù)，不僅擺脫了對(duì)系譜的依賴(lài)，還能計(jì)算出特定染色體區(qū)域的近交情況，為評(píng)估群體和特定染色體區(qū)段的近交衰退程度[62-65]，以及鑒定與ROH相關(guān)聯(lián)的重要經(jīng)濟(jì)性狀[66]提供了可行性。ROH已被證明在分析和量化基因組近交水平方面非常重要。此外，ROH研究在定位與疾病發(fā)生相關(guān)的隱性等位基因、探究種群歷史及其結(jié)構(gòu)、鑒定與重要性狀相關(guān)的候選基因、減少有害變異的發(fā)生等方面發(fā)揮重要作用。這不僅為實(shí)際的育種和保種設(shè)置合理的交配方案提供參考依據(jù)，也為揭示重要經(jīng)濟(jì)性狀的遺傳機(jī)制提供了新的研究思路。

然而，現(xiàn)在利用ROH構(gòu)建的個(gè)體間親緣關(guān)系矩陣開(kāi)展基因組選擇還未見(jiàn)有實(shí)際數(shù)據(jù)報(bào)道。下一代測(cè)序平臺(tái)的出現(xiàn)，使全基因組測(cè)序得以更低的成本和更短的時(shí)間實(shí)現(xiàn)。相比于SNP芯片，高通量技術(shù)和全基因組測(cè)序技術(shù)相結(jié)合，鑒定ROH的參數(shù)設(shè)置會(huì)發(fā)生明顯變化，這對(duì)利用高通量的測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行精確和快速的畜禽ROH檢測(cè)提出了新的挑戰(zhàn)。

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Advance in Genome-Wide Scan of Runs of Homozygosity in Domestic Animals

ZHANG PengFei1, SHI LiangYu1, LIU JiaXin1, LI Yang1, WU ChengBin2, WANG LiXian1, ZHAO FuPing1

1Key laborary of Animal Genetics Breeding and Reproduction (poultry), Ministry of Agriculture, Institute of Animal Science, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100193;2Quarantine Station of Animal Health Supervision and Administration Bureau in Maochikou Town, Changping District, Beijing 102202

Runs of homozygosity (ROH) is a long tract of homozygous genotypes commonly found in individuals and populations, which generates on the offspring’s genome inherited identical haplotypes from each parent. ROH contains a wealth of genetic information about populations, which makes it a useful tool for providing information to study how populations change over time. Moreover, ROH can estimate the genetic relationships between individuals to minimize the inbreeding mating rates. In addition, ROH can expose harmful mutations in the genome. The frequencies, sizes and distributions of ROHs in the genome are influenced by natural and artificial selection, recombination, linkage disequilibrium, population history, mutation rate and inbreeding level. Recently, with the use of high-throughput genotype technology and the reduction of second-generation sequencing costs, livestock and poultry breeding have entered into the genomic era. The selection intensity of the elites in livestock and poultry significantly increase to improve their performances, but it will increase inbreeding and cause inbreeding depression as well. Based on ROH molecular information, it is more accurately to detect past and nearest in close relative mating. The ROH-based inbreeding coefficient (F) can obtain an individual's true inbreeding coefficient,the realized inbreeding coefficient, and the pedigree-basedFis the expectation value of inbreeding coefficient. In the absence of genealogical information,Fcan be used to infer information about a group's history and the inbreeding levels. Meanwhile, the selection reshapes ROH patterns in different regions of the genome. In addition, the selection can increase the homozygosities around the target point, and harmful mutations are thought to occur more frequently in the ROH region, which can be detected by ROH to reduce the risk of complex diseases. After long-term selection, one ROH appeared in multiple individuals’ genomes in the same population, resulting in ROH islands. It has confirmed the correlation between ROH and the selected genomic region. The candidate genes related to economic traits can be annotated on the ROH islands by means of biological information. In addition, ROH also provides a new perspective for assessing the genetic diversity in domestic animals. Genome-wide ROH detection on the population can used to investigate the genetic structure of this population, andFcan evaluate the impact of inbreeding in the current breeding program, which can adjust breeding plans to protect the genetic diversity of varieties. Therefore, ROH has gradually become an important index to explore the historical population structure, the level of inbreeding, candidate gene identification. There are mainly two kinds of methods to identify ROH: observation genotype counting method and model-based analysis. Commonly used softwares include PLINK, GERMLINE, BEAGLE, GARLIC, etc. In practical applications, PLINK is the most common ROH detection tool. Since the SNP chip for cattle was firstly used in domestic animals, the cattle population was firstly conduct genome-wide ROH detection. Now, studies on ROH are becoming more popular in pigs, sheep and other domestic animals. This review mainly described the principle of ROH formation and its detection methods, as well as progress of its application in livestock and poultry, so as to provide reference for the genetic breeding of livestock and poultry.

runs of homozygosity; livestock and poultry breeding; single nucleotide polymorphism; inbreeding evaluation; candidate genes identification

2020-11-13；

2021-01-06

國(guó)家自然科學(xué)基金（31572357）、國(guó)家生豬產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系（CARS-35）、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院創(chuàng)新工程（ASTIP-IAS02）

張鵬飛，Tel：17806243706；E-mail：zhangpengfei3236@163.com。通信作者王立賢，E-mail：iaswlx@263.net。通信作者趙福平，E-mail：zhaofuping@caas.cn

（責(zé)任編輯 林鑒非）