右美托咪定對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者心肌缺血再灌注損傷的影響

王 麗，王少微，賈 彤，孫曉佳，姚 杰，陳艷林，邢 珍

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCAB)是治療冠狀動(dòng)脈狹窄的主要手術(shù)方法，但手術(shù)創(chuàng)傷和心肌缺血再灌注等原因均可引起明顯的全身炎癥反應(yīng)，會(huì)使促炎細(xì)胞因子釋放、補(bǔ)體激活、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，從而導(dǎo)致心肌損傷，因此抑制非體外循環(huán)過(guò)程中的炎癥反應(yīng)具有重要意義[1-4]。鹽酸右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，廣泛應(yīng)用于ICU的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛或作為麻醉輔助劑[5]。由于其抑制交感神經(jīng)的特性，能夠降低心率和心肌耗氧量，維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，因此作為麻醉輔助劑被廣泛應(yīng)用于各類手術(shù)中，是異丙酚的安全替代物[6-7]。近些年研究證明，右美托咪定具有抗炎及抗缺血再灌注損傷作用，其可能通過(guò)影響核轉(zhuǎn)錄因子κB p65(NF-κB p65)炎癥通路及上調(diào)血紅素加氧酶1(HO-1)抗氧化而對(duì)離體心臟缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[8-9]。然而，鹽酸右美托咪定與OPCAB過(guò)程中的炎癥細(xì)胞因子的關(guān)系尚不清楚。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)心肌損傷指標(biāo)和相關(guān)因子含量，探討了鹽酸右美托咪定是否可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)對(duì)OPCAB過(guò)程中的心肌缺血再灌注損傷提供保護(hù)作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn) 冠狀動(dòng)脈造影顯示2支及以上血管病變且符合OPCAB指征；年齡35～65歲，美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，未曾使用過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物，肝、腎、肺功能未見(jiàn)明顯異常；左室射血分?jǐn)?shù)>45%；近1個(gè)月內(nèi)未發(fā)生心肌梗死；無(wú)心力衰竭病史及心臟手術(shù)史；糖尿病者血糖控制平穩(wěn)。NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；術(shù)前未使用抗氧化劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制類藥物；血?dú)夥治?、電解質(zhì)以及血紅蛋白均處于正常范圍。

1.2排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 排除伴全身炎癥性疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者，給藥前1個(gè)月內(nèi)接受免疫抑制或抗炎藥物治療者，嚴(yán)重左心室功能受損者；剔除術(shù)中出現(xiàn)不良事件如手術(shù)意外需改變手術(shù)方式者。

1.3一般資料 選取2019年1月—2021年1月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院擬擇期行OPCAB者60例，患者或其家屬均同意參與研究并簽署知情同意書(shū)，手術(shù)和麻醉均由同一組手術(shù)醫(yī)生及麻醉醫(yī)生共同完成。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和右美托咪定組，每組30例,2組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、ASA分級(jí)、冠狀動(dòng)脈造影血管病變情況、術(shù)前用藥情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(W2021033)。

表1 2組擬擇期行非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者一般資料比較

1.4麻醉方法 所有患者均由同一手術(shù)組經(jīng)正中胸骨切開(kāi)進(jìn)行OPCAB。術(shù)前30 min肌肉注射嗎啡0.1 m/kg、東莨菪堿0.3 mg。入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測(cè)五導(dǎo)聯(lián)心電圖和血氧飽和度，并連續(xù)監(jiān)測(cè)第二導(dǎo)聯(lián)。橈動(dòng)脈穿刺置入導(dǎo)管連續(xù)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓。麻醉誘導(dǎo)前，經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈置入雙腔中心靜脈導(dǎo)管，右美托咪定組以1.0 μg/kg的負(fù)荷量開(kāi)始泵注右美托咪定(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183219)15 min，然后改為0.5 μg/(kg·h)繼續(xù)泵注直至手術(shù)結(jié)束；對(duì)照組同期給予相同劑量的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05～0.10 mg/kg、舒芬太尼2 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg和順阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg；氣管插管后行機(jī)械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，通氣頻率14次/min，I∶E=1∶2，呼氣末CO2分壓維持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持：丙泊酚3～5 mg/(kg·h)，舒芬太尼2 μg/(kg·h)，順阿曲庫(kù)銨0.1 mg/(kg·h)，維持BIS值40～60。右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓，根據(jù)患者的血流動(dòng)力學(xué)需要酌情輸注心血管活性用藥，使血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)波動(dòng)幅度不超過(guò)基礎(chǔ)值20%。術(shù)中監(jiān)測(cè)肛溫、鼻咽溫度和尿量。

1.5觀察指標(biāo) 記錄2組冠狀動(dòng)脈搭橋時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、需要正性肌力藥物支持例數(shù)；比較2組麻醉誘導(dǎo)前及術(shù)后15 min、術(shù)后6 h、術(shù)后12 h平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率(HR)，并在上述各時(shí)間點(diǎn)采集中心靜脈血，通過(guò)化學(xué)發(fā)光技術(shù)檢測(cè)血清心肌損傷指標(biāo)[肌鈣蛋白I(cTnI)和肌鈣蛋白T(cTnT)]水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)相關(guān)炎癥因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)]水平。所有化驗(yàn)操作均按照說(shuō)明書(shū)要求嚴(yán)格執(zhí)行。

2 結(jié) 果

2.12組手術(shù)完成情況 2組冠狀動(dòng)脈搭橋時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、需要正性肌力藥物支持例數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 >0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組擬擇期行非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者手術(shù)完成情況

2.22組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 2組術(shù)前MAP和HR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；對(duì)照組術(shù)后15 min和術(shù)后6 h的MAP均明顯高于術(shù)前及同期右美托咪定組(P均<0.05)，術(shù)后15 min的HR明顯快于術(shù)前及同期右美托咪定組(P均<0.05)，右美托咪定組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組擬擇期行非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)MAP和HR比較

2.32組心肌損傷指標(biāo)水平比較 2組患者術(shù)后6 h、術(shù)后12 h的血清cTnI和cTnT水平均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)，且呈遞增趨勢(shì)，但右美托咪定組各時(shí)間點(diǎn)血清cTnI和cTnT水平均明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組擬擇期行非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清心肌損傷指標(biāo)水平比較

2.42組炎癥因子水平比較 2組患者術(shù)后15 min、術(shù)后6 h、術(shù)后12 h的血清TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10水平均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)，但右美托咪定組各時(shí)間點(diǎn)血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，IL-10水平均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

3 討 論

冠心病是臨床常見(jiàn)的心血管疾病，對(duì)于冠脈多支血管慢性閉塞者，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)成為主要治療手段，可以降低病死率，改善患者生活質(zhì)量。但手術(shù)可以激活交感神經(jīng)，觸發(fā)兒茶酚胺的釋放，這可能會(huì)引起心血管不良反應(yīng)，如血壓升高和心率增快；手術(shù)和心肌缺血再灌注也可引起炎性反應(yīng)，導(dǎo)致炎性因子過(guò)度分泌而致炎性損傷，直接影響患者的預(yù)后。因此，選擇合適的麻醉藥物，創(chuàng)造安全舒適的手術(shù)條件，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，抑制炎性因子釋放，減輕心肌損傷非常重要。

心肌細(xì)胞缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)pH值改變，激活蛋白溶解酶，使心肌結(jié)構(gòu)蛋白從肌纖維游離，并逸出細(xì)胞膜而進(jìn)入血液循環(huán)[10]。肌鈣蛋白分為3種亞型，cTnT是肌鈣蛋白-原肌凝蛋白調(diào)節(jié)復(fù)合物抑制蛋白，特異存在于心房肌和心室肌，在心肌受損后3～6 h即可檢出，12～48 h達(dá)峰值，5～15 d恢復(fù)正常，其敏感性及特異性均較高，分別達(dá)100%及91.8%[11]。cTnI主要存在于心肌細(xì)胞中而不存在于骨骼肌或其他組織中，一旦心肌細(xì)胞受損,cTnI可透過(guò)細(xì)胞膜迅速釋放入血，血清測(cè)定值呈幾十倍、上百倍增長(zhǎng)，其診斷心肌缺血損傷的特異性高達(dá)97%以上[12]，并且cTnI作為心肌的特異性抗原與骨骼肌肌鈣蛋白無(wú)交叉反應(yīng)，因此臨床中cTnI一直被作為檢測(cè)心肌損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。美國(guó)臨床生化科學(xué)院關(guān)于冠狀動(dòng)脈疾病時(shí)心肌標(biāo)志物的應(yīng)用建議指出：cTnT或cTnI是用以診斷急性心肌梗死和心肌損傷的新標(biāo)志物[13]。本研究中，術(shù)后6h 2組cTnI和cTnT水平均顯著升高，說(shuō)明OPCAB可引起心肌損傷。

OPCAB時(shí)影響機(jī)體生理內(nèi)環(huán)境，手術(shù)應(yīng)激和缺血心肌再灌注可啟動(dòng)機(jī)體的炎性反應(yīng)，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，包括TNF-α、脂多糖、集落刺激因子、白細(xì)胞介素(IL)和黏附分子等，它們之間相互影響相互作用，導(dǎo)致凝血纖溶、激肽、補(bǔ)體和花生四烯酸四大系統(tǒng)的相互激活，產(chǎn)生所謂的“級(jí)聯(lián)效應(yīng)”，可造成組織器官以及細(xì)胞損害[14-15]。相關(guān)研究報(bào)道，高水平的TNF-α、IL-6和IL-8可以引起明顯的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心室重塑，改變左室運(yùn)動(dòng)功能，引起左室射血功能下降，體循環(huán)阻力降低[16-17]。IL-10是重要的抗炎因子，能通過(guò)下調(diào)單核細(xì)胞表面主要組織相容性抗原II的表達(dá)，降低其抗原呈遞作用，下調(diào)T淋巴細(xì)胞活性，抑制炎性細(xì)胞的激活、遷移和黏附；IL-10還能抑制促炎因子的合成與釋放，內(nèi)源性與外源性IL-10均能在轉(zhuǎn)錄水平強(qiáng)烈抑制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞集落刺激因子的合成[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組術(shù)后15 min血清TNF-α、IL-6、IL-8及IL-10均顯著升高，說(shuō)明OPCAB可引起明顯的炎癥反應(yīng)。

右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，對(duì)呼吸功能抑制作用輕，可誘導(dǎo)生理性睡眠，也能有效抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，其抗炎機(jī)制可能涉及迷走神經(jīng)的興奮和膽堿能抗炎途徑的激活[20]。余丹等[21]研究報(bào)道，右美托咪定可通過(guò)抑制NF-κB/COX2信號(hào)激活減輕缺血再灌注所致肺組織炎癥損傷,修復(fù)肺功能。馬海波等[22]通過(guò)小鼠腦缺血再灌注損傷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可明顯減輕缺血再灌注引起的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，具有良好的腦保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，右美托咪定組各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)血清cTnI、cTnT、TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯低于對(duì)照組，IL-10水平明顯高于對(duì)照組。提示右美托咪定對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)影響小，可減輕心肌損傷，抑制促炎因子的釋放。

綜上所述，右美托咪定用于OPCAB麻醉可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)而發(fā)揮減輕全身炎癥反應(yīng)作用，從而減輕心肌損傷。但是本研究樣本量較小，研究結(jié)果有待更大樣本量來(lái)證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。