附芪扶正湯聯(lián)合伊達比星、阿糖胞苷治療老年急性髓細胞白血病療效觀察

孫健淇，馮 于，張 坤，劉 倩，劉明君，劉學文

(內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院,內(nèi)蒙古 包頭 014030)

急性髓細胞白血病是異質性血液系統(tǒng)病變，該病的發(fā)病原因尚未完全明確，可能與環(huán)境、化學接觸、電離輻射、病毒感染、遺傳等因素有關[1]。由于老年患者多伴有基礎病變，各臟器功能普遍較差，化療常規(guī)劑量的耐受性和依從性明顯下降，導致治療效果不理想[2]。隨著中醫(yī)藥在白血病治療中的研究深入，扶正解毒藥物顯示出了良好的輔助治療作用[3]。老年急性髓細胞白血病的基本病機為患者年老體弱，氣血虧虛，精虧髓少，與脾腎關系密切，其根本病機為脾腎陽虛，脾陽虛則出現(xiàn)納差、便溏、神疲乏力等癥，腎陽虛則出現(xiàn)四肢冰涼、腰膝酸軟、畏寒等癥，陽虛則氣虛，無力推動血液運行，導致氣滯血瘀、水濕內(nèi)停，聚液成痰，痰瘀互結，或毒癘乘虛而入，侵襲骨髓，耗傷正氣，瘀毒、痰濕搏結，形成痰核、癥積[4]。本研究觀察了伊達比星、阿糖胞苷治療老年急性髓細胞白血病患者基礎上聯(lián)用附芪扶正湯的增效減毒作用，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①滿足《成人急性髓系白血病中國診療指南》[5]中急性髓細胞白血病的診斷標準，且FAB分型為急性粒細胞白血病未分化型(M1)、急性粒細胞白血病部分分化型(M2)和急性單核細胞白血病(M5) ；②滿足《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中脾腎陽虛證的診斷標準，包括畏寒肢冷、神疲乏力、納少、便溏、腰膝酸軟、面色無華、少氣懶言、頭暈、耳鳴，舌淡苔白，脈沉細；③生命體征穩(wěn)定，預計生存期不低于3個月；④初診患者，近1個月未進行放化療等相關治療；⑤患者自愿簽訂知情同意書。

1.2排除標準 ①嚴重心、腦、肝、腎等功能不全者；②對本研究選用的藥物過敏者；③精神異常，無法進行交流者；④其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者；⑤伴自身免疫系統(tǒng)疾病及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑥參與其他臨床研究者；⑦其他類型白血病者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核(EFY2021-73)。選取2019年3月—2021年4月在包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院就診的82例老年急性髓細胞白血病患者，按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為2組：研究組41例，女19例，男22例；年齡60～83(72.9±4.2)歲；FAB分型：M1 13例，M2 18例，M5 10例。對照組41例，女17例，男24例；年齡61～82(72.1±4.8)歲；FAB分型：M1 15例，M2 17例，M5 9例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 對照組：伊達比星(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20203344，規(guī)格：5 mg)8 mg/m2靜脈滴注，第1～3天；注射用鹽酸阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055127)100 mg/m2靜脈滴注，第1～7天。研究組：在對照組治療基礎上聯(lián)合附芪扶正湯治療14 d，組方：附片15 g、炙黃芪30 g、白術15 g、黨參15 g、菟絲子10 g、茯苓10 g、酒萸肉6 g、山藥10 g、枸杞子10 g、熟地黃10 g、補骨脂10 g、杜仲10 g、肉桂6 g、炙甘草6 g,嘔吐甚者加旋覆花10 g、半夏15 g；血小板降低者加仙鶴草15 g、地榆10 g、茜草10 g；腹脹積滯者加焦山楂10 g、炒麥芽15 g、焦神曲10 g；熱毒熾盛者加黃芩10 g、白花蛇舌草15 g；每日1劑，水煎，每劑取汁300 mL，分為早晚2次口服。

1.5觀察指標

1.5.1近期療效 按照《白血病診斷及療效標準》[7]中相關療效標準擬定評定標準，于治療14 d后進行療效評定。完全緩解：癥狀體征完全消失，血紅蛋白≥100 g/L，中性粒細胞計數(shù)≥100×109/L，細胞學中無白血病細胞，骨髓檢測原始淋巴細胞、幼稚淋巴細胞≤5%；部分緩解：癥狀體征緩解，血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)、細胞學中有一項未達到上述標準，骨髓檢測原始淋巴細胞、幼稚淋巴細胞6%～20%；無緩解：未達到上述標準?？偩徑饴?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2血常規(guī)及細胞因子水平 治療前后采集2組患者空腹時的外周靜脈血，自動生化儀檢測血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)百分比、血小板計數(shù)，酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清中肝細胞生長因子(HGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、白細胞介素-8(IL-8)水平。

1.5.3藥物毒副作用 按照WHO化療藥物毒副反應標準，分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級，記錄全部患者在治療期間藥物相關毒副反應發(fā)生情況，包括骨髓抑制、心律失常、惡心嘔吐、肝功能異常等。

1.5.4生活質量 治療前后運用髓系白血病生活質量評估量表(FACT-Leu)對2組患者的生活質量進行評估，包括生理、社會家庭、情感、白血病特異性4個領域44個條目，每個條目0～4分，評分越低則生活質量越差[8]。

1.6統(tǒng)計學方法 運用SPSS 24.0軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料組間比較采用2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以表示，以獨立t檢驗進行組間比較，以配對t檢驗進行組內(nèi)比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組治療后療效比較 治療組患者的總緩解率為95.1%，對照組為80.5%，治療組明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組急性髓細胞白血病患者治療14 d后療效比較 例(%)

2.22組治療前后血常規(guī)指標比較 2組治療后血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)百分比、血小板計數(shù)均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組急性髓細胞白血病患者治療前后血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)百分比、血小板計數(shù)比較

2.32組治療前后細胞因子水平比較 與治療前比較，2組治療后血清HGF、IL-8水平明顯降低(P均<0.05)，TGF-β1水平明顯升高(P均<0.05)；與對照組比較，治療組血清HGF、IL-8水平更低(P均<0.05)，TGF-β1水平更高(P<0.05)。見表3。

表3 2組急性髓細胞白血病患者治療前后血清HGF、TGF-β1、IL-8水平比較

2.42組藥物毒副作用發(fā)生情況比較 治療組骨髓抑制、心律失常、惡心嘔吐、肝功能異常Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組急性髓細胞白血病患者治療過程中藥物毒副作用發(fā)生情況比較 例

2.52組治療前后生活質量FACT-Leu評分比較2組治療后FACT-Leu評分較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組急性髓細胞白血病患者治療前后FACT-Leu評分比較分)

3 討 論

急性髓細胞白血病的病情較重，若不及時有效地控制病情發(fā)展，可引起嚴重的并發(fā)癥，危及患者的生命[9]。伊達比星屬于柔紅霉素類抗腫瘤藥物，對哺乳動物的DNA具有較強毒性，能干擾RNA聚合酶的合成，抑制DNA復制，但具有較強的毒性，與劑量相關[10]。近年來，中醫(yī)藥在白血病治療中的作用受到普遍關注，采用中西醫(yī)結合治療血液系統(tǒng)病變已達成基本共識，更適用于老年急性髓細胞白血病[11]。

中醫(yī)根據(jù)老年急性髓細胞白血病的癥狀特點將其歸為“血證”“虛勞”的范疇。其主要病因病機為年老體弱，正氣不足，外感邪毒侵襲骨髓，或勞倦、六淫等傷及脾胃，脾失健運，聚液成痰，痰阻脈絡，形成瘀血，或復感毒癘，內(nèi)伏火毒，傷及骨髓，毒邪留戀，正氣虧損，痰瘀毒相搏結，癥瘕積聚成塊，形成痰毒腫核[12]。并且西醫(yī)化療加重機體臟腑氣血損傷，加重腎精虧虛，脾胃運化損傷，氣血乏源，全身失養(yǎng)，導致正氣虧虛，無力抵抗邪毒[13]。本研究選用附芪扶正湯治療，方中附片、炙黃芪用作君藥，附片溫脾補腎、回陽救逆、散寒止痛；炙黃芪健脾益氣、扶正固本、升陽舉陷、固表。杜仲、茯苓、白術、黨參、肉桂用作臣藥，黨參健脾益氣、和胃生津、祛痰補中；茯苓滲濕利水、寧心健脾；白術健脾益氣、利水燥濕；杜仲補肝益腎、調(diào)理沖任；肉桂引火歸元、散寒止痛、溫經(jīng)通脈。熟地黃、菟絲子、山藥、枸杞子、補骨脂、酒萸肉用作佐藥，補骨脂助陽補腎；菟絲子滋肝補腎、明目固精；熟地黃養(yǎng)陰補血、益髓填精；枸杞子補肝益腎、明目；山藥滋腎益精、固腎益肺；酒萸肉能補肝益腎、澀精固脫。炙甘草用作使藥，能補中益氣，調(diào)和諸藥。全方合用，共同發(fā)揮健脾補腎、溫陽益氣、養(yǎng)血填精、散寒止痛、益精填髓的作用。本研究結果顯示，治療組總緩解率、血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)百分比、血小板計數(shù)、FACT-Leu評分均明顯高于對照組。提示附芪扶正湯能進一步提高老年急性髓細胞白血病的療效，促進血細胞恢復正常，提高患者的生活質量。

HGF在惡性腫瘤患者機體中呈高表達，能提高腫瘤細胞的侵襲性和致瘤性[14]。TGF-β1的表達缺陷是導致造血細胞惡性增殖的重要原因，完全緩解的急性髓細胞白血病患者血清TGF-β1水平明顯高于未緩解的患者[15]。IL-8可促使急性髓細胞白血病患者血管的形成，促使惡性腫瘤細胞增殖和聚集，提高機體化療抵抗作用[16]。HGF、TGF-β1、IL-8參與急性髓細胞白血病的發(fā)生與發(fā)展，檢測其臨床水平對評估療效轉歸具有積極意義。本研究結果顯示，治療組治療后HGF、IL-8水平低于對照組，TGF-β1水平高于對照組。提示附芪扶正湯治療老年急性髓細胞白血病的作用機制可能與調(diào)節(jié)HGF、TGF-β1、IL-8的分泌有關，有待臨床進一步研究探討。

老年急性髓細胞白血病患者基于自身特點，全身臟器功能明顯減退，尤其是免疫功能明顯下降，使化療藥物在機體的代謝速度明顯減慢，藥物濃度明顯升高，則顯著增加藥物毒副反應[17]?；熕幬锏亩靖狈磻怯绊懤夏昊颊咭缽男院蜕钯|量的重要因素。本研究結果顯示，治療組化療相關毒副反應發(fā)生率均明顯低于對照組。提示附芪扶正湯有助于降低老年急性髓細胞白血病患者伊達比星治療的藥物毒副反應。

綜上所述，附芪扶正湯可提高老年急性髓細胞白血病的近期緩解率，促進血常規(guī)恢復正常，減輕藥物毒副反應，提高患者生活質量，療效更好，分析與調(diào)節(jié)HGF、IL-8、TGF-β1水平有關。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。