冷凍聯(lián)合龍珠軟膏、派特靈治療尖銳濕疣療效觀察

馬軍格,李輝霞,楊長(zhǎng)樂(lè),侯 冰,程瑞玲,李立紅,玉美花

(1. 邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001；2. 邯鄲市第七醫(yī)院，河北 邯鄲 056000)

目前，尖銳濕疣是全世界最常見(jiàn)的一種性傳播疾病，它是由人類(lèi)乳頭瘤病毒(HPV)感染導(dǎo)致，主要發(fā)生在外生殖器及肛門(mén)等皮膚及黏膜部位，大多通過(guò)性行為傳播[1]。本病具有較強(qiáng)的傳染性，且容易復(fù)發(fā)，需長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)尖銳濕疣的發(fā)病逐年增加，在我國(guó)性傳播疾病中排名第二，而且患者主要為年輕人[2]。目前，可以確定的人乳頭瘤病毒大約有100多種，其中至少有40種可引起泌尿生殖器感染。HPV病毒可分為高危型和低危型，高危型HPV可感染宮頸、外陰、陰道、肛門(mén)及口咽等部位，引起這些部位的癌變或癌前病變，感染低危型HPV(例如HPV6和HPV11)后局部會(huì)發(fā)生尖銳濕疣及復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤病[3]。尖銳濕疣患者超過(guò)95%的皮損中均可檢出HPV6和HPV11，還有可能檢出高危型HPV，此類(lèi)伴發(fā)高危HPV的尖銳濕疣就有可能發(fā)展為腫瘤[4]。另外，肛門(mén)生殖器部位感染HPV的患者會(huì)有更高的風(fēng)險(xiǎn)感染其他類(lèi)型的性傳播疾病，如梅毒、淋病、沙眼衣原體、乙型肝炎、甲型肝炎和HIV等[5]。尖銳濕疣傳統(tǒng)的治療方法為冷凍、激光、電燒灼、微波治療、外用藥物等，但僅能祛除可見(jiàn)疣體，不能清除潛伏期的HPV感染及不能防復(fù)發(fā)，且存在治療后傷口出現(xiàn)疼痛、刺激、感染及留瘢等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，因此尋求一種療效好價(jià)格低的方法成為目前治療尖銳濕疣的當(dāng)務(wù)之急。筆者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并參考既往文獻(xiàn)研究，觀察了冷凍聯(lián)合龍珠軟膏、派特靈治療尖銳濕疣的效果，旨在探討能提高療效和預(yù)防復(fù)發(fā)的方法,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 患者均具有典型的臨床表現(xiàn)，符合尖銳濕疣的臨床診斷[6]：主要包括多個(gè)性伴、不安全性行為、性伴感染尖銳濕疣等流行病學(xué)史；發(fā)病有一定的潛伏期；皮損最初表現(xiàn)為局部細(xì)小丘疹，逐漸增大、增多，呈大的贅生物狀如雞冠、菜花或呈乳頭狀、團(tuán)塊狀等；治療前1個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用抗病毒藥物、干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑及外用藥物、相關(guān)物理化學(xué)治療等，患者對(duì)于治療及研究知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本研究藥物過(guò)敏及過(guò)敏體質(zhì)者，伴免疫系統(tǒng)疾病者，伴梅毒及艾滋病者，伴嚴(yán)重心肝腎功能損害、高血壓、糖尿病、精神及神經(jīng)障礙者，孕婦及哺乳期婦女，不能按時(shí)用藥或不能按時(shí)復(fù)查或隨訪者。

1.3一般資料 本研究對(duì)象共80例，均為2019年3月—2020年6月在邯鄲市中心醫(yī)院皮膚科就診患者，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各40例。對(duì)照組中男23例，女17例；年齡15～67(45.3±2.1)歲；病程(2.8±1.9)個(gè)月(1周～6個(gè)月)；皮損數(shù)目1～22(3.5±1.2)個(gè)；皮損直徑0.1～4.6(2.5±1.1)cm。觀察組中男24例，女16例；年齡16～68(45.1±2.2)歲；病程(2.8±1.7)個(gè)月(1周～7個(gè)月)；皮損數(shù)目2～21(3.6±1.3)個(gè)；皮損直徑0.1～4.5(2.4±1.2)cm。2組患者的性別、年齡、病程、皮損情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)邯鄲市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.4治療方法 2組均采用冷凍療法治療，治療前均進(jìn)行醋酸白試驗(yàn)，以明確亞臨床皮損范圍。冷凍方法：根據(jù)疣體大小及形態(tài)取合適大小的棉簽，蘸取液氮壓疣體至其發(fā)白，范圍超過(guò)疣體2 mm，然后待疣體緩慢解凍為一次凍融，重復(fù)此操作3次。冷凍治療后每周復(fù)診1次，對(duì)新出現(xiàn)的疣體同樣進(jìn)行冷凍治療，直至不再出現(xiàn)新的疣體。對(duì)照組冷凍后皮損處外用紅霉素軟膏覆蓋創(chuàng)面，約1 mm厚度，每日2次，每次用藥前用干棉簽擦凈殘余藥膏，至皮損愈合。觀察組冷凍后皮損處涂以龍珠軟膏(馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950017)，用法同紅霉素軟膏，待疣體完全脫落后改用派特靈[北京派特博恩生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，(玉江)衛(wèi)消證字[2018]第0001號(hào)]外涂以鞏固治療并防止復(fù)發(fā)。派特靈敷藥方法：用醋白試驗(yàn)確定亞臨床感染，再用浸有派特靈原液的棉紗濕敷原皮損處10～15 min，每日2次，用3 d停4 d為1個(gè)療程，再用派特靈稀釋液(1∶50)濕敷原位及周?chē)つw，第1個(gè)月每天1次，第2個(gè)月和第3個(gè)月隔日1次。2組均觀察3個(gè)月后評(píng)估療效。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1冷凍治療后不良反應(yīng)及創(chuàng)面修復(fù)情況 觀察2組患者冷凍治療后患處疼痛、水腫、糜爛、感染等不良反應(yīng)情況，記錄皮損疼痛時(shí)間、水腫時(shí)間、修復(fù)時(shí)間(指冷凍后皮損表面疣體脫落、表面被新生表皮及黏膜覆蓋時(shí)間)。

1.5.2臨床療效及復(fù)發(fā)情況 術(shù)后1周進(jìn)行復(fù)查，若無(wú)新發(fā)疣體以后每2周復(fù)查1次，共隨訪3個(gè)月，統(tǒng)計(jì)2組治療效果及復(fù)發(fā)率。痊愈：治療后尖銳濕疣的各項(xiàng)癥狀全部消失，3個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；顯效：治療后各項(xiàng)癥狀基本消失，皮損面積減少60%以上；有效：治療后患者癥狀有一定改善，皮損面積減少20%～60%；無(wú)效：治療后皮損面積減少20%以下，或者皮損面積擴(kuò)大。復(fù)發(fā)：治療期間及隨訪3個(gè)月內(nèi)在原發(fā)皮損處及其周?chē)霈F(xiàn)新生疣體?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)形式表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1冷凍后不良反應(yīng)及創(chuàng)面修復(fù)情況比較 所有患者皮損處均有不同程度的疼痛及局部水腫甚至起水皰、糜爛、感染情況，患者均能耐受，觀察組外用龍珠軟膏、對(duì)照組外用紅霉素軟膏處理后不良反應(yīng)均消失，不影響治療。觀察組冷凍后皮損疼痛時(shí)間、水腫時(shí)間及修復(fù)時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組尖銳濕疣患者治療后皮損疼痛時(shí)間、水腫時(shí)間及修復(fù)時(shí)間比較

2.2臨床治療效果比較 治療3個(gè)月后，觀察組總有效率為95.0%，明顯高于對(duì)照組的77.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=5.16，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組尖銳濕疣患者治療3個(gè)月后療效比較 例(%)

2.3復(fù)發(fā)率比較 觀察組患者治療3個(gè)月期間復(fù)發(fā)率為12.5%(5/40)，對(duì)照組患者復(fù)發(fā)率為40.0%(16/40)，2組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=7.81，P<0.05)。

3 討 論

尖銳濕疣為感染HPV引起，主要發(fā)生于生殖器、會(huì)陰部及肛門(mén)等部位，主要通過(guò)性接觸傳播，如直接性接觸、手淫等，少數(shù)人可通過(guò)密切接觸尖銳濕疣患者的衣物、生活用品等非性接觸途經(jīng)而感染[7]。感染HPV后是否發(fā)生尖銳濕疣皮損，以及病情的進(jìn)展程度和最終結(jié)果主要取決于患者免疫功能的強(qiáng)弱、感染病毒的類(lèi)型及病毒的載量[8]。HPV感染人體后不進(jìn)入血液，僅在表皮內(nèi)擴(kuò)散增殖引起局部的潛伏感染、亞臨床感染或乳頭瘤狀皮損。有研究發(fā)現(xiàn)在性活躍人群中，有80%以上的人群曾感染過(guò)一種或多種類(lèi)型的HPV，其中亞臨床感染或潛伏感染患者比例大約為15%，僅有1%的患者表現(xiàn)為典型的尖銳濕疣皮損[9]。90%的肛門(mén)生殖器疣是感染了低危型的HPV6和HPV11導(dǎo)致，而且在肛門(mén)生殖器疣出現(xiàn)之前或同時(shí)就能檢出這些類(lèi)型HPV的存在，有時(shí)也能在肛門(mén)生殖器疣中檢出HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35等類(lèi)型，這些HPV類(lèi)型可能會(huì)引起重度鱗狀上皮內(nèi)瘤變，結(jié)膜、口鼻、咽喉等部位的疣與HPV6及HPV11感染有一定聯(lián)系[3]。值得注意的是亞臨床感染或潛伏感染患者均具有很強(qiáng)的傳染性，他們可通過(guò)性接觸造成自身接種或傳染給他人，并在機(jī)體免疫功能下降或局部有創(chuàng)傷時(shí)發(fā)展為顯性感染者。目前對(duì)HPV亞臨床和潛伏感染還沒(méi)有特異性的診斷方法及對(duì)因治療措施，這些都可導(dǎo)致不能徹底清除感染皮損，造成尖銳濕疣復(fù)發(fā)頻繁[10]。 目前醫(yī)院外治療推薦方案為外用0.5%臼毒素鬼酊，或5%咪喹莫特乳膏；醫(yī)院內(nèi)治療包括CO2激光或高頻電治療、液氮冷凍、微波、光動(dòng)力治療、30%～50%三氯醋酸溶液、外科手術(shù)切除、皮損內(nèi)注射干擾素等[6]，但僅能去除可見(jiàn)疣體，復(fù)發(fā)率較高，尖銳濕疣的復(fù)發(fā)可能與治療方法、亞臨床感染或潛伏感染、患者細(xì)胞免疫異常、精神心理因素、不良生活習(xí)慣等[10]有關(guān)。其中亞臨床感染和潛伏感染是目前尖銳濕疣復(fù)發(fā)的兩個(gè)重要因素，故尖銳濕疣治療的一般原則為對(duì)患者進(jìn)行健康教育的同時(shí)，及時(shí)、徹底地祛除可見(jiàn)疣體，盡可能清除疣體及其周?chē)膩喤R床感染和潛伏感染皮損，以減少或預(yù)防皮損復(fù)發(fā)。

冷凍療法是利用低溫的特性作用于病變組織，使組織細(xì)胞發(fā)生機(jī)械性甚至致死性損傷或誘發(fā)生物效應(yīng)如細(xì)胞中毒、代謝障礙，從而釋放抗原物質(zhì)，激發(fā)免疫反應(yīng)等以達(dá)到治療目的的方法[11]。但該技術(shù)的操作不易標(biāo)準(zhǔn)化，不同操作者由于手法及判斷的不同導(dǎo)致治療效果出現(xiàn)很大差異。有臨床研究指出，液氮冷凍治療尖銳濕疣后1～3個(gè)月，其治愈率為44%～75%，復(fù)發(fā)率為21%～42%[5]。另外該方法雖然操作簡(jiǎn)單、取材方便、價(jià)格低廉，但不可避免地會(huì)產(chǎn)生疼痛、水腫、局部水皰及血皰，甚至糜爛等，對(duì)于水皰較小者可不予處理，但水皰較大者需吸除皰液后外用藥物預(yù)防感染及促進(jìn)傷口愈合。

龍珠軟膏為一校驗(yàn)古方，其成分包含人工麝香、硼砂、爐甘石(煅)、硇砂、冰片、人工牛黃、珍珠(制)、琥珀等中藥，其功能主治為清熱解毒、消腫止痛、祛腐生肌[12]，且龍珠軟膏性質(zhì)柔軟、潤(rùn)滑，可以減輕術(shù)后創(chuàng)面不適感、抑制皮損處肉芽組織增生、減少分泌物、減輕創(chuàng)面水腫的作用[13]。方中麝香可消腫散結(jié)、祛腐生肌;硼砂有解毒消腫之功效，可抑制葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、炭疽桿菌及白色鏈球菌等病原微生物，促進(jìn)生長(zhǎng)因子的生成，加速傷口愈合及收斂干燥的作用;爐甘石具有收斂、消腫止痛、防腐生肌之效；硇砂具有消積軟堅(jiān)、化腐生肌功能；冰片有消炎止痛、抗菌作用；牛黃可清熱解毒，治療膿毒瘡癤等疾?。徽渲?、琥珀有解毒散瘀、生肌止血之功效，局部使用有防腐止痛作用。配合軟膏劑型能形成適應(yīng)傷口愈合的物理環(huán)境，有效抑制創(chuàng)面各種常見(jiàn)細(xì)菌，防止繼發(fā)感染，刺激性及不良反應(yīng)小，可直接涂于皮膚黏膜薄嫩部位，并可長(zhǎng)期使用，故對(duì)冷凍后皮損外用龍珠軟膏可有效消腫止痛、促進(jìn)傷口愈合。紅霉素軟膏主要成分為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，用于治療由細(xì)菌引起的輕中度皮膚及軟組織感染，相比龍珠軟膏作用單一，效果不理想，在消腫止疼、防感染及促愈方面均不及龍珠軟膏。

尖銳濕疣中醫(yī)稱為“臊疣”或“瘙瘊”，屬于“千日瘡”范疇，多認(rèn)為發(fā)病原因?yàn)樗伢w不耐，房事不潔，感受穢濁之毒，濕熱瘀滯，濕性下趨，其性黏滯，下注皮膚黏膜，蘊(yùn)久成毒，耗傷氣血，脾腎虧損，正氣不足致正虛邪戀，導(dǎo)致本病不易治愈[14-15]。故本病的中醫(yī)治療原則為清熱解毒、除濕及扶正固本。派特靈由具有清熱解毒、除濕散結(jié)、抗病毒等作用的中藥組成，其中金銀花、白花蛇舌草可祛濕熱、消腫解毒；大青葉成分中的靛藍(lán)、蕓苔素及苷類(lèi)等物質(zhì)有廣譜抗菌和抗病毒功能[16]；苦參可以提高機(jī)體免疫力，兼具除濕、祛風(fēng)、抗病毒功能，可抑制HPV的DNA合成而阻斷HPV的生理過(guò)程，使疣體逐漸壞死、脫落；鴉膽子含有多種生物堿類(lèi)、苦味素、油酸等，可選擇性作用于腫瘤癌細(xì)胞，破壞腫瘤細(xì)胞膜和線粒體等，使其發(fā)生退行性變及壞死，卻不破壞正常細(xì)胞，還可以抑制HPV增殖、清除HPV；蛇床子有止癢、殺菌功能；五倍子可收濕斂瘡、解毒消腫、抗菌抗病毒；黃芪具有扶正固本、補(bǔ)中益氣、增強(qiáng)人體免疫力作用[17]。有研究認(rèn)為派特靈主要有以下幾個(gè)方面藥理作用[18]：①細(xì)胞毒性作用，通過(guò)此作用可破壞細(xì)胞內(nèi)的人乳頭瘤病毒，抑制病毒的復(fù)制與增殖，從根本上殺滅HPV；②表皮剝脫，派特靈通過(guò)其輕度表皮剝脫作用，促進(jìn)疣體及周?chē)鷿摲《緟^(qū)表皮細(xì)胞的脫落；③增強(qiáng)免疫，王玉霞等[19]認(rèn)為派特靈既可清除和抑制HPV感染，也可增強(qiáng)人體的細(xì)胞免疫功能，從而抑制病毒的復(fù)制和增殖，達(dá)到抵抗HPV感染，預(yù)防尖銳濕疣復(fù)發(fā)的作用。另外派特靈藥液滲透性較強(qiáng)，可以快速進(jìn)入表皮基底層，但不到達(dá)真皮層，對(duì)真皮及皮下組織無(wú)傷害，故不會(huì)形成瘢痕[20]。綜上所述，派特靈可用于皮膚黏膜及特殊部位，可作用于可見(jiàn)疣體、亞臨床感染區(qū)和潛伏感染區(qū)，不良反應(yīng)小，無(wú)瘢痕形成，療效明確，適用于復(fù)發(fā)性CA、物理療法祛除疣體后的防復(fù)發(fā)。

本研究顯示，觀察組不良反應(yīng)消退時(shí)間、傷口愈合時(shí)間均短于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，提示用冷凍方法祛除疣體后外用龍珠軟膏可盡快消腫止痛、抗炎促愈合，再加用派特靈防復(fù)發(fā)，既達(dá)到治病目的又能減輕患者的不適，降低其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。唐瀟瀟等[15]報(bào)道液氮冷凍聯(lián)合派特靈治療肛周尖銳濕疣痊愈率達(dá)86.96%，復(fù)發(fā)率為13.04%，劉翔等[21]報(bào)道龍珠軟膏對(duì)術(shù)后創(chuàng)面的止疼、消腫、修復(fù)等效果明顯，與本研究結(jié)果基本符合。

綜上所述，冷凍聯(lián)合派特靈及龍珠軟膏治療尖銳濕疣效果好，不良反應(yīng)小，傷口愈合快，復(fù)發(fā)率低，可有效減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣使用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。