某院加巴噴丁超說明書用藥情況調(diào)查及循證藥學(xué)分析與管理

李歡歡，蘇 瑩

(靈寶市第一人民醫(yī)院，靈寶 472500)

加巴噴丁(gabapentin，GBP)是一種抗驚厥藥，我國已批準(zhǔn)其用于癲癇部分性發(fā)作的輔助治療以及皰疹后神經(jīng)痛的治療[1]。加巴噴丁屬于γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，但并沒有作用于GABA受體，而是通過作用于鈣通道亞基α2δ-1，從而降低N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體引起的痛覺敏化[2]。近年來，加巴噴丁在國際上的超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍[3]，患者及醫(yī)務(wù)人員均要承擔(dān)超說明書用藥的風(fēng)險。當(dāng)某些超說明書用藥得到充分的循證藥學(xué)證據(jù)支撐，收益明顯大于風(fēng)險時，醫(yī)院應(yīng)按照超說明書用藥管理制度進(jìn)行審批通過，從而保障患者生命健康。廣東省藥學(xué)會組織發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄》可作為各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理的重要參考，但其2021年版目錄未見加巴噴丁超說明書用藥情況調(diào)查及循證藥學(xué)分析與管理的報道[4-5]。為確保患者用藥安全，本研究對加巴噴丁超說明書用藥情況進(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行循證藥學(xué)分析，實施加巴噴丁的超說明書用藥分級管理制度，促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

調(diào)取2020年5～11月本院所有使用加巴噴丁的處方(包括住院及門診)，共計597張納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 為門診患者開具的含有加巴噴丁的處方。② 為住院患者開具的含有加巴噴丁的醫(yī)囑。③ 一個住院號下相同的加巴噴丁醫(yī)囑計為一張?zhí)幏?。排除?biāo)準(zhǔn)：① 患者信息不全。② 患者年齡<18歲。③ 患者診斷不明。

1.2 研究方法

超說明書用藥處方調(diào)查：利用WPS 2016軟件記錄開具加巴噴丁處方的患者相關(guān)信息及處方內(nèi)容，對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析。

循證藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)：① 檢索國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)與美國FDA網(wǎng)站，查找說明書。② 檢索循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫Micromedex，查找加巴噴丁超說明書用藥內(nèi)容的Thomson分級情況。③ Micromedex數(shù)據(jù)庫未包含的超說明書用藥情況，由臨床藥師進(jìn)一步查證，并依據(jù)Thomson分級進(jìn)行評價。④ 檢索國內(nèi)外主流指南及共識，查找超說明書用藥的收錄情況。

判斷成人患者超說明書用藥類型，若與NMPA批準(zhǔn)的藥品說明書不符，則為超說明書用藥，并進(jìn)行分類統(tǒng)計。① 超適應(yīng)癥：與說明書的適應(yīng)癥不符。② 超用法用量：與說明書的用法用量不符。根據(jù)加巴噴丁膠囊(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040527，規(guī)格0.1 g)說明書[1]制定超說明書用藥點評細(xì)則。見表1。

表1 加巴噴丁膠囊點評要點

2 結(jié)果

2.1 加巴噴丁超說明書用藥情況

共抽取2020年5～11月加巴噴丁膠囊的處方597張，按照制訂的點評要點(見表1)對其進(jìn)行點評分析。① 給藥途徑均為口服，符合說明書。② 適應(yīng)癥符合藥品說明書的處方有446張(74.7%)，其中皰疹感染后神經(jīng)痛393張，癲癇部分性發(fā)作的輔助治療53張。③ 超適應(yīng)癥用藥處方151張(25.3%)，超用法用量處方49張(8.2%)。全院加巴噴丁膠囊按超適應(yīng)癥用藥、超用法用量以及科室分類的處方情況，見表2～4。

表2 加巴噴丁膠囊按超適應(yīng)癥用藥分類的處方情況

表3 加巴噴丁膠囊按超用法用量分類的處方情況

表4 加巴噴丁膠囊按科室分類的處方情況

2.2 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分析結(jié)果

加巴噴丁膠囊超說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Micromedex的Thomson分級通過查詢Micromedex數(shù)據(jù)庫而得；Micromedex數(shù)據(jù)庫未包含的超說明書用藥情況，由臨床藥師進(jìn)一步檢索，并依據(jù)Thomson分級進(jìn)行評價。見表5。

表5 加巴噴丁膠囊超說明書用藥的合理性分析

2.3 證據(jù)說明

① 痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPNP)：英國藥品和保健品管理局(MHRA)已批準(zhǔn)其用于治療DPNP[6]。多項相關(guān)Cochrane系統(tǒng)評價結(jié)論均為加巴噴丁可為DPNP患者提供良好的止痛作用[7-8]。美國糖尿病學(xué)會的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)(2021年)》[9]，建議將加巴噴丁用于DPNP的初始治療。中華醫(yī)學(xué)會及中國醫(yī)師協(xié)會關(guān)于DPNP的專家共識[10-11]，均將其作為一線推薦藥物，且其推薦的用法符合NMPA批準(zhǔn)的說明書。

② 術(shù)后急性疼痛(搶先治療)：一項包含133項研究的系統(tǒng)評價的結(jié)論為圍手術(shù)期使用加巴噴丁可顯著降低24 h嗎啡的消耗量并降低術(shù)后疼痛評分[12]。2016年美國麻醉醫(yī)師學(xué)會的《術(shù)后疼痛管理指南》[13]，建議術(shù)前給予患者口服加巴噴丁以減輕疼痛。多篇關(guān)于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的專家共識[14-16]，均將加巴噴丁作為多模式鎮(zhèn)痛的組合之一，推薦術(shù)前1～2 h口服300～1200 mg，以600 mg較為合適；術(shù)后口服300～600 mg，tid，持續(xù)3天。

③ 癌性神經(jīng)病理性疼痛的輔助治療：2018年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(ESMO)的成人癌痛管理指南指出，癌性神經(jīng)病理性疼痛大部分是由治療引起的。當(dāng)單用阿片類藥物療效欠佳，聯(lián)合使用加巴噴丁，可作為癌性神經(jīng)病理性疼痛的輔助治療[17]。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》[18]指出抗驚厥類藥物(加巴噴丁等)可作為癌性神經(jīng)病理性疼痛的輔助藥物，減少阿片類藥物的使用量，輔助性增強(qiáng)阿片類藥物的止痛效果。

④ 偏頭痛：美國頭痛協(xié)會發(fā)布的《成人偏頭痛的急性治療》(TheAcuteTreatmentofMigraineinAdults)[19]，以及《中國偏頭痛防治指南》[20]，均指出加巴噴丁用于偏頭痛預(yù)防和治療的證據(jù)不夠，不建議使用。

⑤ 血液透析相關(guān)的皮膚瘙癢：一篇關(guān)于成人瘙癢癥的Cochrane的系統(tǒng)評價中[21]，加巴噴丁可顯著降低血液透析相關(guān)的皮膚瘙癢的嚴(yán)重程度。一項包含隨機(jī)對照試驗以及對既往文獻(xiàn)回顧的研究中[22]，加巴噴丁可使40.7%的相關(guān)患者擺脫瘙癢?！堵责W管理指南(2018版)》[23]推薦加巴噴丁用于血液透析相關(guān)的皮膚瘙癢的治療，每次血液透析后口服100～400 mg。

⑥ 耳鳴：一項Cochrane評估抗驚厥藥在慢性耳鳴患者中的有效性的系統(tǒng)評價[24]，指出加巴噴丁不具有明顯改善耳鳴的作用?！稓W洲多學(xué)科耳鳴指南：診斷、評估和治療》[25]及我國《耳鳴的診斷和治療指南(建議案)》[26]均未推薦加巴噴丁治療耳鳴。

⑦ 纖維肌痛綜合征：中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會發(fā)布的《纖維肌痛綜合征診斷和治療指南》[27]，推薦加巴噴丁同一類別的普瑞巴林作為第2代神經(jīng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑用于治療?！?012加拿大國家纖維肌痛綜合征診療管理指南》(2012CanadianGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofFibromyalgiaSyndrome)[28]推薦加巴噴丁用于伴有焦慮或睡眠障礙的纖維肌痛綜合征患者。為減少加巴噴丁的眩暈、嗜睡的不良反應(yīng)，推薦睡前口服300 mg/d，qd，并在6周內(nèi)滴定至1800 mg/d，白天600 mg，睡前1200 mg。

⑧ 雙相障礙：《2018加拿大心境障礙與焦慮障礙治療協(xié)作組/國際雙相障礙學(xué)會指南：雙相障礙的管理》[29]，指出只有雙相Ⅰ型障礙維持期的患者，在對一線或二線治療方案不能完全應(yīng)答時，加巴噴丁可作為附加治療選擇，同時明確表明其循證證據(jù)等級低?！吨袊p相障礙防治指南》[30]不推薦加巴噴丁用于雙相情感障礙發(fā)作期及維持期治療，也未說明是否可將加巴噴丁作為聯(lián)合用藥。

⑨ 慢性神經(jīng)病理性疼痛(非皰疹、糖尿病、癌癥相關(guān))：2017年Wiffen等[7]對加巴噴丁治療成人慢性神經(jīng)性疼痛系統(tǒng)評價的結(jié)果表明，加巴噴丁可以為某些皰疹后神經(jīng)痛和痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者提供良好的止痛作用，但其他類型慢性神經(jīng)性疼痛的證據(jù)有限。國際疼痛學(xué)會(IASP)、歐洲神經(jīng)病學(xué)會聯(lián)盟(EFNS)及我國神經(jīng)病理性疼痛診療專家組將加巴噴丁作為治療神經(jīng)病理性疼痛的可選藥物[31]。國內(nèi)指南推薦加巴噴丁通常起始劑量為300 mg，可緩慢逐漸滴定至有效劑量，分3次服用，日劑量建議不超過1800 mg，其推薦的用法用量未超說明書[31]。

2.4 加巴噴丁膠囊超說明書用藥管理

本院超說明書用藥審批流程為臨床科室提交申請并附證據(jù)，醫(yī)務(wù)相關(guān)部門初步審核后提交至藥事管理與藥物治療學(xué)委員會，藥事管理與藥物治療學(xué)委員會將委托藥學(xué)部重新檢索并將其進(jìn)行Micomedex的Thomson分級。藥事管理與藥物治療學(xué)委員會進(jìn)行討論并審查，通過后再提交至倫理委員會審查，通過后納入醫(yī)院超說明書用藥目錄中，實行分級管理并在患者知情同意下使用。

本院規(guī)定超說明書Micomedex的Thomson分級，有效性Class Ⅰ、推薦Class Ⅱa、證據(jù)Category B級或以上，同意使用的住院醫(yī)師及以上職稱即可開具；對于有效性Class Ⅱb、推薦等級Class Ⅱb、證據(jù)Category B級或以上，限制使用的需主治醫(yī)師或以上職稱方能開具，并在PASS系統(tǒng)上進(jìn)行彈窗提示；其余為不同意使用。

超適應(yīng)癥用藥的臨床診斷共9種，同意使用的有1種，非限制級的診斷為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變；限制使用的有5種，限制級的診斷分別是術(shù)后急性疼痛(搶先治療)、癌性神經(jīng)病理性疼痛(輔助治療)、血液透析相關(guān)性瘙癢、纖維肌痛綜合征、慢性神經(jīng)病理性疼痛(非皰疹、糖尿病、癌癥相關(guān))。超適應(yīng)癥且超用法用量的共5種，同意使用的有3種，分別是診斷為術(shù)后急性疼痛(搶先治療)時，可手術(shù)前1～2 h服用300～1200 mg；診斷為血液透析相關(guān)性瘙癢，可每次血液透析后口服100～400 mg；診斷為纖維肌痛綜合征，可睡前口服300 mg/d，并在6周內(nèi)滴定至1800 mg/d或白天600 mg，睡前1200 mg。

3 討論

在本研究之前，本院未對加巴噴丁的超說明書用藥進(jìn)行管理，經(jīng)循證藥學(xué)評估后，對加巴噴丁超說明書用藥實行分級管理。藥事管理與藥物治療學(xué)委員會向全院發(fā)放加巴噴丁超說明書用藥分級管理目錄，臨床藥師前往相關(guān)科室組織培訓(xùn)，協(xié)助信息部門、醫(yī)務(wù)部門，在本院信息系統(tǒng)上完善相關(guān)規(guī)則。若某醫(yī)師執(zhí)意要突破權(quán)限開具加巴噴丁，藥房藥師會和醫(yī)師溝通，拒絕調(diào)配，并上報醫(yī)務(wù)部門。實施至今，未發(fā)現(xiàn)耳鳴、雙相障礙的患者使用加巴噴丁。因癌性神經(jīng)病理性疼痛使用加巴噴丁的患者有增加趨勢，其可能原因為患者和醫(yī)師均重視疼痛對生活質(zhì)量的影響，以及加巴噴丁超說明書用藥分級管理在一定程度上保障了患者和醫(yī)師的權(quán)益。

本院臨床藥師會定期前往相關(guān)科室現(xiàn)場調(diào)研加巴噴丁超說明書分級管理開展情況，并和醫(yī)師、患者共同密切監(jiān)測加巴噴丁常見的不良反應(yīng)，如眩暈、嗜睡、惡心、共濟(jì)失調(diào)等。加巴噴丁超說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級的Micromedex分級均為Category B或以下，需要進(jìn)一步進(jìn)行高質(zhì)量研究。