注射用重組人生長激素治療兒童矮小癥的臨床研究

黃新宇，邱博慧

（廣東省河源市婦幼保健院 兒科，廣東 河源 517000）

0 引言

伴隨著社會的不斷發(fā)展，在兒童成長的過程中身高已逐漸成為家長關(guān)注的重點之一[1]。矮小癥是指在兒童發(fā)育的過程中，其身高低于同年齡、同種族、同性別兒童平均身高的兩個標(biāo)準(zhǔn)差，在一定程度上會對兒童的生命安全構(gòu)成一定的威脅，該疾病的形成由多種因素構(gòu)成，臨床在對于此疾病的形成也多以預(yù)防為主，通過為其營造舒適的生長環(huán)境，制定相應(yīng)的飲食計劃來進行有效預(yù)防，同時定期對患兒的身高進行檢查，然后對于已經(jīng)發(fā)病的矮小癥患兒而言，早期的治療干預(yù)是不可少的[2]?，F(xiàn)如今，臨床始終致力于探索治療矮小癥的新方式，但就目前而言，皮下注射外源性重組人生激素是治療矮小癥的首選方式[3]?；诖它c，本研究收集60例矮小癥患兒進行研究，探討重組人生長激素的臨床應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

現(xiàn)將參與本項研究的60例矮小癥患兒按照均等單盲法分為對照組和研究組，每組各30例，病例收集時間在2019年6月至2021年5月。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①足月且小于胎齡的患兒；②未進入青春期；③出生時的胎齡在37周以上；④患兒的骨齡小于其實際年齡；⑤經(jīng)空腹血糖檢測不足5.6mmol/L；⑥所有患兒均在知情的前提下參與本項研究，已知曉可能無法達到預(yù)期治療效果，并簽署相關(guān)知情文書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒之前接受過其他針對矮小癥的治療；②患兒出生時為非足月患兒；③患兒是因遺傳或其他代謝性疾病而造成的矮小。對照組組男17例，女13例，年齡3.2～9.5歲，平均（6.19±1.05）歲；研究組男19例、女11例，年齡3～9.4歲、平均（6.21±1.11）歲。兩組資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。本研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會的審批。

1.2 方法

給予對照組基礎(chǔ)治療方案，主要包括睡眠質(zhì)量的干預(yù)、運動行為的監(jiān)控以及飲食的干預(yù)及評估等；研究組在此基礎(chǔ)上于患兒每日睡前給予注射用重組人生長激素（生產(chǎn)企業(yè)：長春金賽藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：S20 010031；規(guī)格：4.0U）進行治療，根據(jù)患兒的個人情況，可選擇在上臂外側(cè)、腹部臍周、臀部外側(cè)象限和大腿外側(cè)進行注射，注射劑量則依據(jù)患兒的體重給予0.1～0.15U/（kg·d），治療時長為半年。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于患兒治療前和治療半年后測量其身高指標(biāo)，具體包括按照骨齡查表預(yù)測的成年身高、按照GP圖法測量的身高增長速度及骨齡，比較2組間的差異；同時檢測2組治療前和治療半年后的胰島素生長因子的含量，主要包括胰島素生長因子1（IGF1），比較2項指標(biāo)間的差異；另外記錄2組患兒治療期間的癥狀表現(xiàn)，比較2組不良反應(yīng)的發(fā)生情況[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析處理，計數(shù)資料采用百分比表示，卡方檢驗；計量資料用（）表示，t檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較2組身高指標(biāo)

治療前，對照組和研究組預(yù)測成年身高、增長速度和骨齡之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，研究組預(yù)測成年身高和增長速度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組骨齡之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 比較2組身高指標(biāo) []

表1 比較2組身高指標(biāo) []

2.2 比較2組胰島素生長因子

治療前，對照組和研究組兩組胰島素因子之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組IGF1明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 比較2組胰島素生長因子 []

表2 比較2組胰島素生長因子 []

2.3 比較2組不良反應(yīng)

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，對照組發(fā)生率為6.67%，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 比較2組不良反應(yīng) [n(%)]

3 討論

矮小癥的存在是影響兒童生長發(fā)育的常見因素，在一定程度上對兒童的智力發(fā)育和心理發(fā)育同樣具有不利的影響。該疾病形成的原因多由一種或多種因素相互疊加而成，目前尚未有完全治愈的方式，但為避免該病癥影響兒童日后正常的生活。目前相關(guān)研究得出[6]，矮小癥病因及其機制得出，遺傳、營養(yǎng)或代謝等多種因素綜合下所致生長發(fā)育障礙，作為一種排他性診斷，整體病因復(fù)雜多樣。生長往往與機體多種因素相互制約及調(diào)節(jié)，如遺傳、激素和營養(yǎng)因子，上述因素在任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均可能合并生長障礙，所致兒童身材矮小。遺傳影響人類身高因素較大，占比75%～90%，身高增長受到多種基因共同調(diào)節(jié)，包含數(shù)百個基因，但目前所致基因較為少數(shù)。

臨床仍會采取相應(yīng)的干預(yù)措施促進兒童的生長發(fā)育，如飲食、運動及睡眠習(xí)慣的干預(yù)等，然而鑒于患兒個人體質(zhì)的差異，相應(yīng)的干預(yù)措施未必適用于所有的患兒，因此仍需采用某些藥物進行干預(yù)。人類身高線性增長會受到下丘腦-垂體GH-IGF軸調(diào)節(jié)，而生長調(diào)節(jié)及正常人體生長過程中，生長激素在其中發(fā)揮著重要作用，提供足夠生長激素環(huán)境、靶器官及生長因子IGF-1等之間互相作用。人生長激素最早是從尸體中提取而成，主要是人體腺垂體分泌的191個氨基酸組成的多肽，直至20世紀(jì)80年代重組人生激素才正式問世，并得以大規(guī)模量產(chǎn)，且經(jīng)大量臨床研究證實，該藥物在治療矮小癥患兒方面效果確切[7]。1985年美國食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)人生長因素被用于矮小癥治療中，且在特發(fā)性矮小癥治療中發(fā)揮著顯著成效。且近30多年以來，臨床上對人生長激素應(yīng)用范圍日益廣泛，利于生長增長，且患者整體升高作用得到顯著改善。

經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)，研究組用藥半年后在預(yù)測成年身高和增長速度方面均高于對照組，差異顯著（P<0.05），究其原因可以發(fā)現(xiàn)，生長激素可以有效促進蛋白質(zhì)的合成和微量元素的吸收，從而協(xié)助機體抑制糖類的代謝和脂肪的分解，加速器官和組織的發(fā)育。對于矮小癥患兒而言，因機體內(nèi)該激素分泌的不足會逐漸影響機體內(nèi)激素的穩(wěn)態(tài)，在此時注射一定量的重組生長激素可以有效保護及調(diào)整患者機體內(nèi)的內(nèi)分泌系統(tǒng)，提升免疫系統(tǒng)的活性，進而幫助患兒促進肌肉的生長，調(diào)節(jié)機體脂肪與肌肉的比例，實現(xiàn)腺體功能的正常發(fā)育，提升患兒生長速度，使其逐漸趨于正常。在兒童生長發(fā)育的過程中，軟骨內(nèi)成骨是身高增長的基礎(chǔ)，任何影響骨骼發(fā)育的因素均會導(dǎo)致造成兒童矮小癥的發(fā)生，而通過重組生長激素的治療可以逐漸誘導(dǎo)靜止期的軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為增殖期的軟骨細(xì)胞，從而促進矮小癥患兒增殖期軟骨細(xì)胞的分化和增殖，有效延長骨長度，促進骨生長。

研究指出[8]，IGF1與矮小癥關(guān)系緊密，對特發(fā)性矮小癥患者機體內(nèi)血清指標(biāo)檢測結(jié)果指出，相比較正常健康兒，矮小癥患兒體內(nèi)水平呈現(xiàn)低表達，有礙骨骼正常增長。另外IGF1作為一種生長激素的內(nèi)分泌介質(zhì)可以發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞分化，促進其有絲分裂和代謝合成的作用，經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)，研究組在用藥后胰島素生長因子水平及促進骨吸收和骨形成指標(biāo)水平均高于對照組，由此表明，重組人生長激素可以有效促進骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的增殖，作用于患兒，升高IGF1水平，rhGH有效升高矮小癥兒童IGF1水平，與rhGH能通過生長激素-IGF-1軸影響骨骼生長發(fā)育，與生長激素受體結(jié)合后，并提高機體IGF-1水平，二者作用于常規(guī)骨干末端，與軟骨細(xì)胞上的IGF-1受體結(jié)合，促進軟骨細(xì)胞分裂增殖。同時避免破骨細(xì)胞的生成和骨量的流失，刺激患兒骨骼生長，對機體代謝調(diào)節(jié)并合成蛋白質(zhì)有效增高。

有關(guān)重組人生長激素治療相關(guān)不良反應(yīng)分析上，來自美國國家合作生長發(fā)育研究監(jiān)測數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)提示[9]，在54996名兒童期生長障礙中重組人生長激素治療相關(guān)研究中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為2.4%。研究指出[10]，對開展276例生長激素治療矮小癥患兒研究中，其中最為常見并發(fā)癥為輕度糖代謝異常，當(dāng)生長激素停止治療后，很快恢復(fù)正常。本次研究結(jié)果得出，對照組和研究組在不良反應(yīng)方面無明顯區(qū)別，由此表明，重組人生長激素不會加重對機體功能的損害，可以有效保障患者治療的安全性。重組人生長激素應(yīng)用于矮小癥患兒中，同樣其敏感性不易，治療效果存在一定個體差異性，可存在一些地域性差異，為此，除針對性藥物治療外，需配合相應(yīng)綜合管理，取得最大程度治療獲益，減少家庭負(fù)擔(dān)，得到良好社會效益。本次研究開展仍然存在一定不足之處，與納入樣本量較少，結(jié)果不具備普遍性。觀察時間尚短，尚未對成年后兒童最終身高進行隨訪追蹤，但最終獲得結(jié)果中得出，重組人生長激素對矮小癥患兒治療有一定效果。

綜上所述，重組人生長激素可以有效促進矮小癥患兒軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的增殖，促進其骨骼的生長，提高矮小癥患兒生長的速度，在保障患兒治療效果的同時，也不會對機體造成一定的損害，可以保障治療的安全性。