建立中藥新藥質(zhì)量控制體系的實(shí)踐與思考

顧春芳 肖麗蘋(píng) 周燕 劉霞

摘要：近年來(lái)，隨我國(guó)一些臨床疾病治療難度以及復(fù)雜程度的提高，也進(jìn)一步凸顯了中藥治療優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)了中藥制藥研究。在新藥研發(fā)期間，應(yīng)重視古典文獻(xiàn)記載以及現(xiàn)代臨床應(yīng)用意義兩方面基礎(chǔ)，重視藥物的有效性與安全性。因此制藥企業(yè)應(yīng)重視中藥新藥制作期間的質(zhì)量控制工作，通過(guò)思考其中涉及的風(fēng)險(xiǎn)因子，改良管理方法，提高制藥質(zhì)量。基于此，本文將探討中藥新藥質(zhì)量控制體系的建立。

關(guān)鍵詞：中藥新藥;質(zhì)量控制體系;實(shí)踐與思考

就近年來(lái)研究資料表明，中藥新藥制劑多為復(fù)方藥劑，其開(kāi)發(fā)基礎(chǔ)為臨床經(jīng)驗(yàn)方，因此在開(kāi)發(fā)及使用過(guò)程中存在藥理基礎(chǔ)分析薄弱、作用機(jī)制不清晰、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問(wèn)題，影響了其使用質(zhì)量與使用安全性。而且在整體制作期間，藥材產(chǎn)地、藥材處理過(guò)程、混合輔料、包材、貯藏條件等也會(huì)對(duì)藥物本身產(chǎn)生影響，因此急需建立一套專(zhuān)業(yè)性及系統(tǒng)性均較強(qiáng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制體系，才能有效規(guī)范制藥過(guò)程，減少治療期間產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)影響。

1 中藥新藥研發(fā)、制作期間存在風(fēng)險(xiǎn)因素

首先，為處方確定風(fēng)險(xiǎn)，合理的選擇處方是保證藥物使用質(zhì)量的核心要素。在中藥新藥的研發(fā)過(guò)程中，制藥處方多來(lái)自于古典文獻(xiàn)記載方劑，經(jīng)過(guò)現(xiàn)代醫(yī)師結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行重新調(diào)整，來(lái)形成新的處方。因此缺乏一定的基礎(chǔ)研究以及有效成分確定，提高了使用風(fēng)險(xiǎn)。

第二，工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)，在進(jìn)行復(fù)方制劑的征程中提取、純化，均為特色工藝流程，合理進(jìn)行藥物提純，可有效保留藥材中的有效成分，滿足臨床使用要求。但藥廠生產(chǎn)設(shè)備質(zhì)量與工藝水平標(biāo)準(zhǔn)間的契合度也會(huì)影響藥物制造質(zhì)量，因此在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)重視一些生產(chǎn)工藝質(zhì)量保證，通過(guò)不斷調(diào)試，研究清楚藥物質(zhì)量與穩(wěn)定性的影響因素，提高治療效率[1]。

第三，為原料控制風(fēng)險(xiǎn)，中藥材的國(guó)內(nèi)品類(lèi)、生產(chǎn)地都相對(duì)較多，即使同一品種，也會(huì)由于當(dāng)?shù)厣鷳B(tài)環(huán)境栽培技術(shù)的差異，而影響其藥性藥效。因此在制藥過(guò)程中還應(yīng)重視藥物原材料的控制，保證其符合處方制劑標(biāo)準(zhǔn)，為后期的加工工序創(chuàng)造良好條件[2]。

2 中藥新藥質(zhì)量控制策略

2.1 重視藥材源頭控制

中藥藥材是影響處方質(zhì)量的關(guān)鍵因素。作為藥材大國(guó)，我國(guó)具有藥材品種多、種植養(yǎng)殖方法多、種植地多的特點(diǎn)，因此應(yīng)結(jié)合中藥新醫(yī)的使用制作標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)多指標(biāo)、多手段的質(zhì)量控制方案，做好藥材源頭收集過(guò)程的質(zhì)量控制管理。在此過(guò)程中，制藥廠人員還應(yīng)做好資源評(píng)估，結(jié)合近幾年制藥經(jīng)驗(yàn)，建立追溯體系，選擇更優(yōu)質(zhì)的藥材供給源，提高藥材質(zhì)量以及來(lái)源的穩(wěn)定性[3]。在一些中藥新藥的復(fù)方制劑中，會(huì)直接使用中藥飲片作為原料，因此也需控制飲片質(zhì)量以及炮制工藝的規(guī)范性。藥材炮制是中醫(yī)上較為特別的一項(xiàng)制藥工序，不僅有助于提高藥物純凈度增強(qiáng)藥效，還能結(jié)合適宜的炮制方法更改藥性，進(jìn)一步提高中藥新藥的治療靶向性和安全性。雖然《中國(guó)藥典》中記錄了部分飲片炮制方法并設(shè)計(jì)了相關(guān)規(guī)定，但仍有大部分特色炮制方法未被收錄在《藥典》中，在制作期間應(yīng)結(jié)合基礎(chǔ)藥方的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)研究，沿用原方炮制要求進(jìn)行藥物處理，而不只是簡(jiǎn)單的套用法定標(biāo)準(zhǔn)，以影響藥物質(zhì)量[4]。

2.2 重視生產(chǎn)工藝控制

相較于一些生物化學(xué)制劑，中藥制劑的生產(chǎn)工藝也更為復(fù)雜，其用到的工序流程也相對(duì)繁瑣，因此更容易受到設(shè)備質(zhì)量、工藝水平、生產(chǎn)環(huán)境等影響，降低藥材穩(wěn)定性。中藥制劑的生產(chǎn)過(guò)程主要涉及前處理、提取、濃縮、純化等多項(xiàng)工藝步驟，在生產(chǎn)期間，第一應(yīng)保證飲片質(zhì)量的穩(wěn)定性[5]。不宜盲目跟蹤標(biāo)準(zhǔn)，將設(shè)備工藝參數(shù)設(shè)置到具體數(shù)值，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品具體屬性以及制作需求設(shè)置合理的生產(chǎn)數(shù)值范圍，增加設(shè)計(jì)空間，以提高處理的靈活性與實(shí)用性。第二應(yīng)注重工藝路線設(shè)計(jì)合理性，在設(shè)計(jì)藥物生產(chǎn)工藝時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床具體需要，提前做好藥物有效成分的理化性質(zhì)研究，通過(guò)研究對(duì)比選擇更適宜的工藝路線。如對(duì)一些湯劑給藥的藥劑時(shí)，可選擇水煎煮工藝方法進(jìn)行提取，最大化保留藥物有效成分，保證產(chǎn)品設(shè)計(jì)質(zhì)量[6]。

2.3 重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證中藥生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵一環(huán)，也是直接影響要素，其對(duì)質(zhì)量控制有著積極意義，現(xiàn)階段質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包含藥物性狀、處方藥味鑒別、藥物活性成分測(cè)量等項(xiàng)目，雖然具有一定的質(zhì)量控制作用，但具有一定的普適性，因此無(wú)法達(dá)到對(duì)一些特殊藥劑的定性檢查，影響了藥物質(zhì)量。在中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中應(yīng)充分結(jié)合古典中醫(yī)理論以及現(xiàn)代科技研究，圍繞產(chǎn)品質(zhì)量性質(zhì)，建立更有效、更準(zhǔn)確的質(zhì)量評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[7]。

首先在藥物基礎(chǔ)控制方面，雖然就國(guó)內(nèi)目前藥理學(xué)研究水平，并不能完全分析中藥材藥理藥性，但在制藥之初藥廠人員也應(yīng)結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)資料、藥物化學(xué)分析、生物學(xué)分析等多項(xiàng)研究成果，盡量明確藥材中包含的有效成分、毒性成分、大類(lèi)成分，通過(guò)分析研究藥材基本屬性，來(lái)明確其與飲片制劑或中間體間的關(guān)聯(lián)，制定更為科學(xué)的管理標(biāo)準(zhǔn)與設(shè)計(jì)工藝[8]。

第二是在藥物毒性控制方面。藥廠應(yīng)結(jié)合藥物毒性，進(jìn)行針對(duì)性質(zhì)量控制管理。如對(duì)草烏這類(lèi)致毒量與致死量接近的藥材，應(yīng)采用限量檢查，明確規(guī)定制劑含量及限度。對(duì)于馬錢(qián)子、麻黃這類(lèi)毒性成分與活性成分兼具的藥材，應(yīng)建立專(zhuān)屬的含量測(cè)定項(xiàng)目，嚴(yán)格控制毒性成分其含量范圍，最大化保證制劑使用安全。除此之外還應(yīng)做好外源污染物檢測(cè)，結(jié)合藥材出產(chǎn)地、生產(chǎn)環(huán)境等因素，了解其處理前農(nóng)殘、真菌毒素、有機(jī)溶酶等污染物的含量，對(duì)于不符合要求的藥品，查找原因及時(shí)進(jìn)行更正管理。

第三應(yīng)重視質(zhì)控指標(biāo)選擇的全面性及代表性，對(duì)于一些活性成分不清楚的藥物，可選擇具有代表性的有效成分進(jìn)行質(zhì)量控制管理，在選擇質(zhì)量控制指標(biāo)時(shí)，首先應(yīng)保證其能夠有效代表大部分藥味的工藝生產(chǎn)情況;第二對(duì)于包含揮發(fā)性、熱敏性成分藥物，其質(zhì)量控制指標(biāo)應(yīng)具有一定的敏感性，能夠及時(shí)反映產(chǎn)品質(zhì)量變化情況與活性保存情況。

總結(jié)：

近年來(lái)隨著臨床各類(lèi)疾病發(fā)病率的提高以及復(fù)雜程度的加深，也相應(yīng)增加了治療難度，并顯示了單純西藥治療的臨床使用局限性。中醫(yī)是我國(guó)傳統(tǒng)文化藝術(shù)瑰寶之一，具有較高的實(shí)用性以及使用價(jià)值，隨著近年來(lái)國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家對(duì)中醫(yī)治療研究的深入，也進(jìn)一步明確了各類(lèi)藥材在疾病治療中的藥理藥效發(fā)揮機(jī)制，促進(jìn)了中藥新藥的臨床研發(fā)。不過(guò)在中藥新藥開(kāi)發(fā)期間，容易受中藥產(chǎn)地、包材、敷料、儲(chǔ)藏等多方面影響，降低其有效性。因此應(yīng)重視制藥期間的管理工作，通過(guò)周期性質(zhì)量控制，保證藥品使用質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1] 彭朋， 元唯安， 胡薏慧，等. 中藥新藥臨床研究中醫(yī)證候質(zhì)量控制的思考[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2020， 35（6）：3.

[2] 羅志剛. 三級(jí)醫(yī)院藥劑科建立藥品大質(zhì)控管理體系的實(shí)踐與思考[J]. 農(nóng)墾醫(yī)學(xué)， 2019， 41（1）：4.

[3]李海英，賀琪珺，鄧凱文，等.基于超分子"氣析"理論構(gòu)建中藥質(zhì)量標(biāo)志物的印跡性新評(píng)價(jià)體系[J].中草藥，2021，52（16）：8.

[4] 王停， 林紅梅， 周剛，等. 基于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方的中藥新藥研發(fā)策略分析[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2019， 25（14）：5.

[5] 王保小. 淺談中藥新藥研發(fā)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)因素與管控[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志， 2019， 6（101）：2.

[6]董麗萍，趙家瑩，詹梁，等.經(jīng)典名方溫膽湯中枳實(shí)模擬古法的炮制工藝與質(zhì)量控制研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2019，53（10）：7.

[7] 朱瑞萱， 張淼， 王朋倩，等. 免疫分析法用于中藥活性成分檢測(cè)和質(zhì)量控制研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志， 2021， 30（4）：8.

[8] 王玲玲， 周躍華， 李計(jì)萍，等. 關(guān)于中藥新藥用飲片炮制研究的思考[J]. 中草藥， 2021， 52（1）：5.