難治性結(jié)核性腦膜炎患者預(yù)后的影響因素

袁平 王亞娟 鄒麗萍

成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心結(jié)核科 610066

結(jié)核病是指結(jié)核分枝桿菌 (Mtb) 感染的慢性傳染性疾病，到目前為止仍嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命[1]。 結(jié)核性腦膜炎(TBM)是結(jié)核病中致殘和致死率最高的類型， 病死率為15%~60%，50%以上存活患者存在不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2-3]。 目前臨床常用的TBM 方案仍以WHO 推薦的四聯(lián)抗結(jié)核化療（2HREZ/10HR）方案為主，但隨著此方案在臨床應(yīng)用時(shí)間的增加， 耐單藥或耐多藥Mtb 菌株的增加，再加之此方案未考慮腦脊液(CSF)的血藥濃度，因此對(duì)TBM 治療的療效并不理想。臨床上將部分治療效果不好的患者稱為難治性TBM，本研究收集成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心近年來HREZMfxLzd 方案（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、利奈唑胺）治療的89 例TBM 患者的臨床資料，分析難治性TBM 患者預(yù)后的影響因素，旨在為臨床綜合干預(yù)措施的制定提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

將成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心2017 年1 月至 2020 年6 月采用HREZMfxLzd 方案治療的 89 例TBM 患者作為研究對(duì)象，收集以下資料：（1）基本資料，包括性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、病史、臨床表現(xiàn)以及是否初治等；（2）影像學(xué)檢查情況，包括是否伴腦梗死、腦積水或腦結(jié)核瘤等；（3）檢查指標(biāo)，包括CSF蛋白、CSF 氯化物和顱內(nèi)壓等；（4）住院情況，包括發(fā)熱天數(shù)、并發(fā)癥情況、是否伴意識(shí)障礙(患者有嗜睡、意識(shí)模糊、譫妄、昏迷等臨床表現(xiàn)，覺察自身狀態(tài)能力及周圍環(huán)境識(shí)別能力下降)等；（5）格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)，評(píng)分范圍 0~15 分，15 分為正常，評(píng)分越低昏迷程度越重。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床診療指南·結(jié)核病分冊(cè)》中TBM 診斷標(biāo)準(zhǔn)， 所有患者均簽署知情同意書者；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不全者；（2）合并嚴(yán)重血液病、心血管病、肝腎疾病和惡性腫瘤的患者；（3）腦脊液病原學(xué)檢查培養(yǎng)出細(xì)菌或真菌者。 本研究經(jīng)本中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：1783462）。

三、分組方法

2 個(gè)月強(qiáng)化期治療結(jié)束后，采用改良Rankin 量表（mRS 評(píng)分）評(píng)估患者預(yù)后，評(píng)分范圍 0~6 分，0 分為無癥狀；1 分：有輕微癥狀，但無功能障礙；2 分：輕度功能障礙，但生活能自理；3 分：中度功能障礙，能獨(dú)立行走，部分生活需要人幫助；4 分：中重度功能障礙，不能獨(dú)立行走，生活需人照料；5 分：臥床，重度功能障礙，生活完全依賴他人照料；6 分：死亡。根據(jù)mRS 評(píng)分分為2 組，mRS<3 分的患者為預(yù)后良好組 （42 例），mRS≥3 分的患者為預(yù)后不良組（47例）。

四、研究方法

（1）采用病例報(bào)告表的形式，收集患者基本資料、住院情況、相關(guān)檢查指標(biāo)等，將可能影響預(yù)后的指數(shù)分組錄入Excel 表格中匯總， 進(jìn)行分組比較；（2）以預(yù)后良好或預(yù)后不良為因變量，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步納入二元Logistic 多元逐步回歸方程，分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，GCS 評(píng)分、CSF 蛋白和CSF 氯化物等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，性別、并發(fā)癥、 合并癥構(gòu)成等計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

預(yù)后良好組發(fā)病至抗結(jié)核治療時(shí)間和發(fā)熱天數(shù)分別為（8.55±1.83） d 和（16.72±2.57） d，均短于預(yù)后不良組（t=17.290 和 19.826，P 均＜0.05）；入院時(shí)GCS 評(píng)分和 CSF 氯化物水平分別為（12.33±2.28）分和（117.28±12.85） mmol/L，均高于預(yù)后不良組（t=4.793 和 6.972，P 均<0.05），CSF 蛋白濃度為 （1.40±0.21） g/L，低于預(yù)后不良組 (t=7.781，P＜0.01)。 預(yù)后良好組伴意識(shí)障礙、腦梗死、腦積水、并發(fā)低鈉血癥的占比分別為9.52%、7.14%、2.38%和16.67%，均低于預(yù)后不良組 ( χ2=27.921、20.570、20.983 和32.762，P 均＜0.05)。兩組年齡、性別、顱內(nèi)壓、并發(fā)肺炎、并發(fā)貧血、初治復(fù)治構(gòu)成比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)。 詳見表 1。

表1 影響難治性結(jié)核性腦膜炎患者預(yù)后的單因素分析

二、TBM 患者預(yù)后的影響因素

Logistic 回歸分析顯示，伴意識(shí)障礙、發(fā)病至抗結(jié)核治療時(shí)間≥16 d、并發(fā)低鈉血癥、伴腦積水、伴腦梗死是影響TBM 患者預(yù)后的主要因素 [OR(95%CI)=1.935(1.381~3.661)、4.293 （2.081~7.936）、6.372（3.570~9.275）、3.642 （1.962~7.158） 和 3.971（2.259~5.173）]。 詳見表 2。

表2 難治性結(jié)核性腦膜炎患者預(yù)后影響因素的Logistic 回歸分析

討 論

TBM 是肺外結(jié)核病中最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式[4]，半數(shù)以上的患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，引起神經(jīng)功能障礙致殘甚至死亡[5]。 影響TBM 患者預(yù)后的因素較多，國內(nèi)外對(duì)此的研究也較多，但由于所處地區(qū)、納入人群、研究方法不同，得出的結(jié)果也不盡相同。 王曼知等[6]研究顯示，影響TBM 患者預(yù)后的因素是疾病分期高、低鈉血癥和腦水腫；姚琳等[7]則認(rèn)為，影響TBM 患者預(yù)后的因素是GCS 評(píng)分低、癱瘓，另有研究報(bào)道的影響因素包括年齡、腦積水、鞘內(nèi)注射、低通氣等[8-9]，可見預(yù)后的影響因素在不同的研究中存在很大差異，且除外上述影響因素外，是否還存在其它影響因素尚不明確。

有研究顯示， 延遲治療≥3 周的TBM 患者，其死亡率是早期及時(shí)治療組的4 倍[10]，認(rèn)為規(guī)范化治療延遲是導(dǎo)致TBM 患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，HREZMfxLzd 方案治療的預(yù)后良好組發(fā)病至抗結(jié)核治療時(shí)短于預(yù)后不良組。Logistic 回歸分析顯示，發(fā)病至抗結(jié)核治療時(shí)間長是影響TBM 患者預(yù)后的重要因素原因可能與疾病的生理病理生理進(jìn)展有關(guān)。 MTB 感染初期腦局部的炎性反應(yīng)輕，蛋白滲出少，CSF 及血液循環(huán)正?；蛘系K較輕，此時(shí)給予規(guī)范的抗結(jié)核治療，藥物易穿越血-腦屏障直達(dá)病灶處，所以早期治療的患者預(yù)后良好。 隨著病情的進(jìn)展，炎性反應(yīng)加重，炎癥滲出大量堆積堵塞形成腦積水， 蛋白滲出增多，CSF 及血液循環(huán)障礙加重，即使采用HREZMfxLzd 方案治療，相關(guān)藥物也難以通過血-腦屏障直達(dá)病灶，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。 另外，本文結(jié)果顯示，預(yù)后良好組腦梗死、腦積水的構(gòu)成比例均低于預(yù)后不良組，究其原因，可能為腦積水會(huì)壓迫腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致腦局部血供不足，長時(shí)間腦積水甚至?xí)鹉X萎縮和腦梗死[11]，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙而影響預(yù)后。 治療時(shí)間延遲會(huì)降低藥物治療效果， 而腦梗死和腦積水等因素的共同作用導(dǎo)致了TBM 患者預(yù)后不良，因此早期診斷及時(shí)給予規(guī)范化治療是提高TBM 患者預(yù)后的重要措施。

腦脊液指標(biāo)的檢測(cè)對(duì)TBM 的診斷和治療指導(dǎo)有重要意義[12]。 目前有文獻(xiàn)支持CSF 蛋白濃度、CSF氯化物濃度和CSF 葡萄糖含量是TBM 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[13-14]，但上述指標(biāo)對(duì)TBM 患者預(yù)后的評(píng)估是否有臨床價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。 在本研究中，預(yù)后良好組入院時(shí)GCS 評(píng)分高于預(yù)后不良組，CSF 蛋白濃度低于預(yù)后不良組，CSF 氯化物水平高于預(yù)后不良組。 但進(jìn)一步Logistic 回歸分析中，GCS 評(píng)分、CSF 蛋白濃度、CSF 氯化物水平不是TBM 患者預(yù)后的影響因素，這可能與分組方法、樣本量和統(tǒng)計(jì)方法等有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

低鈉血癥是TBM 患者常見并發(fā)癥。 有研究顯示，TBM 患者血清鈉水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好組并發(fā)低鈉血癥的構(gòu)成比例低于預(yù)后不良組，Logistic 回歸分析顯示， 并發(fā)低鈉血癥是影響TBM 患者預(yù)后的主要因素，提示在TBM 的治療中發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)低鈉血癥應(yīng)積極糾正，對(duì)改善預(yù)后有積極的作用。意識(shí)障礙是反映TBM 患者病情嚴(yán)重程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。 本文Logistic 回歸分析表明，伴意識(shí)障礙是影響TBM 患者預(yù)后的主要因素，TBM 患者發(fā)生意識(shí)障礙說明已出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，應(yīng)引起重視。

綜上所述，TBM 患者采用HREZMfxLzd 方案治療后預(yù)后不良的影響因素較多，盡早進(jìn)行規(guī)范化治療有助于改善預(yù)后，臨床對(duì)于伴有意識(shí)障礙，并發(fā)低鈉血癥，腦梗死、腦積水的患者應(yīng)采取有針對(duì)性的治療方案，最大限度地減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥提高預(yù)后。由于TBM 診斷困難，建議對(duì)高度懷疑TBM 的患者及時(shí)給予抗結(jié)核治療以提高預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突