胸腺法新輔助標準化療方案治療重癥肺結核的效果

李曉麗 曹曉玉 李風成

1 阜陽市第二人民醫(yī)院藥劑科， 安徽阜陽 236015；2 阜陽市第二人民醫(yī)院結核病科， 安徽阜陽236015；3 阜陽市第二人民醫(yī)院肝病科，安徽阜陽 236015

肺結核是近年來發(fā)病率最高的慢性傳染性疾病，其特點是感染率高、耐藥率高、疫情遞減率低、死亡率高[1-2]。 我國是結核病負擔最重的國家之一，結核病疫情十分嚴峻。 肺結核患者肺部變性壞死、病變程度是由結核桿菌數(shù)量和毒性強弱決定[3]。 因此，抗結核化療方案、聯(lián)合用藥的有效性直接決定疾病轉歸和治療后的復發(fā)率。 本研究采用胸腺法新輔助標準化療方案(2HREZ/4HR)治療重癥肺結核病患者，即異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、鹽酸乙胺丁醇(E)強化治療2 個月，異煙肼、利福平鞏固治療4 個月，并分析該方案的療效，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

將阜陽市第二人民醫(yī)院2018 年1 月至2020年12 月重癥肺結核患者共107 例作為研究對象，采用隱匿數(shù)字隨機法分為2 組，對照組54 例，男29例，女 25 例，年齡 19~68 歲，平均年齡(43.7±12.8)歲；觀察組 53 例，男 28 例，女 25 例，年齡 18~71歲，平均年齡(44.5±13.2)歲；兩組患者年齡、性別等差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.629，χ2=0.483，P＞0.05)。

二、納入及排除標準

本研究經(jīng)阜陽市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(審批號：1736289)。 納入標準：符合 2017 年中華醫(yī)學會 《肺結核診斷標準》[4]中重癥肺結核標準，且簽署知情同意書的患者。 排除標準：妊娠或哺乳期女性，合并其他肺部感染，合并肝、腎、血液、內分泌及免疫系統(tǒng)疾病者；對本次研究藥物有過敏史，未按時按量服藥者；未完成研究相關檢查者；觀察期間服用對本研究結果有影響的藥物及失訪患者。

三、研究方法

1.對照組

給予 2HRZE/4HR 標準化療：0.3 g 異煙肼(上海信宜萬象股份有限公司)+0.69 g 利福平(上海信宜萬象股份有限公司)+30 mg/kg 吡嗪酰胺 (沈陽紅旗制藥有限公司)+25 mg/kg 鹽酸乙胺丁醇 (沈陽紅旗制藥有限公司)口服，其中強化期 2 個月，1 次/d，鞏固期異煙肼+利福平治療4 個月，1 次/d。

2.觀察組

在對照組2HRZE/4HR 治療的同時，在強化期2個月給予1.6 mg 胸腺法新 (成都地奧義泓制藥廠)，注射液溶解后皮下注射2 次/周。

3.觀察指標

治療前和治療6 個月后檢測兩組患者如下指標：（1）免疫功能：抽取外周血 5 mL，用 Attune NxT流式細胞儀(賽默飛世爾科技(中國)有限公司)檢測T淋巴細胞 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；（2） 血氣分析：使用PL2200 血氣分析儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)檢測脈搏血氧飽和度(SpO2)、氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)； （3）肺功能：使用Spiro USB 肺功能儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)檢測1 秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量 (FVC)、 呼氣峰流速 (PEF)、 平均最大呼氣流量(MMEF)；（4）痰菌檢測：治療 4 個月后采用痰集菌法涂片檢測痰菌，記錄兩組轉陰情況。

四、療效評價

影像學療效：治療前、治療6 個月后行胸部CT或X 線檢測，根據(jù)肺部病灶吸收程度分為明顯吸收(空洞完全閉合或阻塞性閉合， 病灶較治療前縮小>50%)、吸收(空洞明顯縮小，但縮小直徑>原直徑的50%，病灶較治療前縮小<50%)和無吸收(較治療前無明顯變化)[5]。

綜合療效：治愈指癥狀體征完全消失，細菌學檢查結果陰性，影像檢查肺部病灶明顯吸收；有效：癥狀體征明顯改善，影像檢查肺部病灶吸收；無效：癥狀體征無明顯變化或加重，影像檢查肺部病灶無吸收或加重[6]。 總有效率=治愈率+有效率。

五、統(tǒng)計學方法

結 果

一、療效比較

觀察組肺部病灶吸收率和總有效率分別為86.79%和 88.68%， 均高于對照組的 72.22%和66.67% (χ2=5.481 和 5.020，P 均＜0.05)。 兩組痰菌轉陰率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.617，P＞0.05)。 詳見表1。

表1 兩組重癥肺結核患者治療后療效比較

二、治療前后免疫功能比較

兩組患者治療前 T 淋巴細胞 CD3+、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計學意義 (t=0.284、0.367、0.293 和<0.001，P 均＞0.05)。 治療后 6 個月觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+明顯高于治療前和對照組，CD8+明顯低于治療前和對照組(P 均＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組重癥肺結核患者治療前、治療后6 個月免疫功能指標比較()

表2 兩組重癥肺結核患者治療前、治療后6 個月免疫功能指標比較()

注：對照組給予2HRZE/4HR 的治療；觀察組給予2HRZE/4HR 治療的同時，在強化期2 個月給予1.6 mg 胸腺法新；與治療前比較，a：P<0.01，b：P<0.05

CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后6 個月 治療前 治療后6 個月 治療前 治療后6 個月 治療前 治療后6 個月對照組 54 58.27±9.25 60.33±9.62 24.22±3.58 26.93±4.01 30.40±4.81 30.14±4.59 0.80±0.19 0.89±0.23觀察組 53 58.71±8.60 71.94±11.08a 24.36±3.72 39.09±5.72a 30.61±4.69 29.57±4.28b 0.80±0.21 1.32±0.39a t 值 0.284 14.270 0.367 22.081 0.293 -3.913 <0.001 16.420 P 值 >0.05 ＜0.01 >0.05 ＜0.01 >0.05 ＜0.01 >0.05 ＜0.01組別 例數(shù)（例）

三、治療前后血氣分析比較

兩 組 患 者 治 療 前 SpO2、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2差異無統(tǒng)計學意義(P 均＞0.05)。 治療后6 個月觀察組SpO2、PaO2、PaO2/FiO2分 別 為 （96.24±14.82）% 、（95.17 ±10.90） mmHg （1 mmHg =0.133kPa） 和（311.67±31.25） mmHg， 明顯高于治療前和對照組，PaCO2為 （31.84±4.09） mmHg 明顯低于治療前和對照組 (P 均＜0.05)。 詳見表 3。

表3 兩組重癥肺結核患者治療前、治療后6 個月血氣指標比較()

表3 兩組重癥肺結核患者治療前、治療后6 個月血氣指標比較()

注：對照組給予2HRZE/4HR 標準化療；觀察組在2HRZE/4HR 治療的同時，在強化期2 個月給予1.6mg 胸腺法新；與治療前比較，a：P<0.01；1 mmHg=0.133 kPa

血氧飽和度(%) 氧分壓(mmHg) 二氧化碳分壓(mmHg) 氧合指數(shù)(mmHg)治療前 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后對照組 54 84.61±12.45 91.07±15.14a 73.16±8.62 85.39±10.74a 58.69±7.95 46.82±6.43a 133.74±16.81 282.49±30.71a觀察組 53 84.83±11.92 96.24±14.82a 73.72±8.13 95.17±10.90a 58.37±7.66 31.84±4.09a 134.26±16.59 311.67±31.25a t 值 0.427 7.251 0.770 11.286 -0.519 -16.258 0.493 19.630 P 值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01組別 例數(shù)（例）

四、治療前后肺功能比較

兩組治療前 FEV1、FVC、PEF2和 MMEF 差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。 治療后 6 個月觀察組 FEV1、FVC、PEF 和 MMEF 分別為 （0.27±0.04）L、（3.79±0.53）%、（3.70±0.53）L/s 和（0.97±0.11）L/s，明顯高于治療前和對照組 (P 均＜0.05)。 詳見表 4。

表4 兩組重癥肺結核患者治療前、治療后6 個月肺功能指標比較()

表4 兩組重癥肺結核患者治療前、治療后6 個月肺功能指標比較()

注：對照組給予2HRZE/4HR 標準化療；觀察組在2HRZE/4HR 治療的同時，在強化期2 個月給予1.6 mg 胸腺法新；與治療前比較，a：P<0.05，b：P<0.01

1 秒用力呼氣容積(L) 用力肺活量(%) 呼氣峰流速(L/s) 平均最大呼氣流量(L/s)治療前 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后對照組 54 0.14±0.01 0.20±0.02a 2.21±0.33 3.12±0.40a 2.45±0.36 3.02±0.51b 0.53±0.06 0.73±0.06a觀察組 53 0.14±0.02 0.27±0.04b 2.24±0.35 3.79±0.53b 2.49±0.37 3.70±0.53b 0.54±0.09 0.97±0.11a t 值 <0.001 7.284 0.146 4.028 0.153 9.226 0.096 4.260 P 值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.01 >0.05 <0.05組別 例數(shù)（例）

討 論

目前肺結核的治療仍以化療為主，重癥肺結核患者多采用2HREZ/4HR 標準化療， 可在一定程度上緩解臨床癥狀體征，促進肺部病灶吸收，但近年來隨著結核病的發(fā)病率上升，再加之部分結核患者未規(guī)范、合理用藥致結核桿菌耐藥率升高，部分患者治療后遷延不愈， 且表現(xiàn)為多重耐藥， 導致臨床治療效果不理想或化療失敗， 出現(xiàn)復治耐藥肺結核，不僅加重患者的負擔，而且嚴重影響預后[7]。 本研究中對照組54 例患者采用2HREZ/4HR 標準化療，治療4 個月后，痰菌轉陰率為98.15%，肺部病灶吸收率為72.22%，總有效率為66.67%，說明標準化療的療效已難以有效殺滅病菌， 應考慮采用其它輔助方法聯(lián)合治療以提高療效。

肺結核的感染途徑為結核分枝桿菌經(jīng)呼吸道并吸進肺泡，但是否致病及疾病的嚴重程度與結核分枝桿菌毒力強弱、吸入數(shù)量、機體對結核桿菌的過敏反應及免疫功能有直接的關系[8-9]，因此理論上增強機體的免疫力可使患者獲益， 但常規(guī)的2HREZ/4HR 標準化療并未包含免疫調節(jié)劑，對照組患者經(jīng)標準治療后，CD3+、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+較治療前均無顯著變化。 胸腺法新是胸腺素類的免疫調節(jié)劑， 能激活外周血液淋巴細胞絲裂原誘導T細胞分化，通過結合成熟外周血T 細胞的特異受體調節(jié)T 細胞的分化、發(fā)育和成熟，還可修復受損的T淋巴細胞，在人體的免疫系統(tǒng)當中往往可以發(fā)揮著重要作用[10]。 高瑜等[11]應用胸腺法新輔助治療耐多藥肺結核，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后痰菌轉陰率均顯著高于對照組， 且肺功能和免疫功能均有明顯改善，認為胸腺法新輔助治療耐多藥肺結核可提高療效，增強免疫力，改善肺功能。 本研究結果顯示，6 個月的療程結束后，觀察組痰菌轉陰率、肺部病灶吸收率和總有效率分別為49.06%、86.79%和88.68%，均高于對照組， 說明胸腺法新在強化治療期輔助2HREZ/4HR 治療重癥肺結核可提高療效。本文進一步觀察了患者免疫功能、血氣分析和肺功能相關指標，結果顯示，觀察組患者治療6 個月后T 淋巴細胞CD3+、CD4+和CD4+/CD8+明顯高于治療前和對照組，CD8+明顯低于治療前和對照組，SpO2、PaO2和PaO2/FiO2明顯高于治療前和對照組，PaCO2明顯低于治療前和對照組，F(xiàn)EVl、FVC、PEF 和 MMEF 明顯高于治療前和對照組，且均有統(tǒng)計學差異。

綜上所述，本研究證明了胸腺法新在強化治療期輔助2HREZ/4HR 治療重癥肺結核可提高患者的免疫力和肺功能，改善血氣指標，對提高療效有積極的輔助作用。 但由于研究時間短，樣本量較少，所以研究得出的結論有一定的局限性，還需進一步擴大樣本加以證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突