胸腔注射尿激酶聯(lián)合口服醋酸潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎的有效性

程凌晨 彭映姝 白浪

1 四川大學(xué)華西醫(yī)院感染疾病中心， 成都 610041；2 武警四川省總隊醫(yī)院感染科， 四川樂山614000；3 武警四川省總隊醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，四川樂山 614000

結(jié)核性胸膜炎是最常見的肺外結(jié)核，WHO 發(fā)布的《2020 年全球結(jié)核病報告》[1]顯示 2019 年全球登記報告結(jié)核病患者710 萬例，其中肺外結(jié)核病占16%。 結(jié)核分枝桿菌感染胸膜后，胸膜充血水腫，表面有大量纖維蛋白滲出造成壁層胸膜與臟層胸膜黏連，胸膜腔內(nèi)出現(xiàn)包裹性胸腔積液。 臨床上如果單純給予抗結(jié)核治療及胸腔置管引流，可能導(dǎo)致治療不徹底，發(fā)展成為慢性胸膜炎、結(jié)核性膿胸，進(jìn)而導(dǎo)致胸膜肥厚、黏連和縱膈移位等癥狀，影響病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。 尿激酶胸腔注射可以降解胸腔積液中的纖維蛋白，促進(jìn)胸水吸收，同時可以激活纖溶酶，消除或減少胸膜黏連增厚[2]。 激素在炎癥早期可減輕炎性滲出、水腫、毛細(xì)血管擴張，阻止胸水生成，在炎癥后期通過抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞以及肉芽組織的增生，防止胸膜黏連增厚，減輕后遺癥[3]。目前關(guān)于尿激酶胸腔注射聯(lián)合口服醋酸潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎的有效性與安全性的臨床研究報道較少，本文回顧性分析不同治療方式對219 例結(jié)核性胸膜炎患者的療效和安全性，為結(jié)核性胸膜炎的臨床治療提供更多的臨床證據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

將 2015 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日武警四川省總隊醫(yī)院感染科收治的結(jié)核性胸膜炎患者219 例納入研究。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)合臨床癥狀、體征、胸腔積液常規(guī)生化檢測、PPD 試驗、結(jié)核感染T 細(xì)胞試驗、病原學(xué)及病理學(xué)、影像學(xué)等特征，符合《WS288—2017 肺結(jié)核診斷》[4]標(biāo)準(zhǔn)，即臨床診斷或確診為結(jié)核性胸膜炎患者；（2） 胸腔彩超提示中大量胸腔積液患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）12 歲及以下患兒；（2）妊娠及哺乳期婦女患者；（3）患者拒絕接受抗結(jié)核治療或自動出院、轉(zhuǎn)院；（4）復(fù)治結(jié)核患者；（5）患者合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心功能不全、房顫、消化道出血、惡性腫瘤、慢性肝炎、HIV、膿毒癥或焦慮抑郁等疾病。 本研究通過武警四川省總隊醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（審批號：武川醫(yī)倫委[2020]005 號）， 所有治療方案均獲得患者或家屬的知情同意。

依據(jù)不同的治療方式將患者分為三組，分別是常規(guī)治療組84 例，尿激酶組84 例，尿激酶+激素組51 例。 三組年齡、發(fā)熱情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），性別、其他臨床表現(xiàn)等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），具有一定可比性，詳見表 1。

表1 不同組結(jié)核性胸膜炎患者基本情況比較[例(%)]

二、研究方法

三組患者均給予2HREZ/10HR 方案治療[H：異煙肼（西南藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品）0.30 g/d；R：利福平 （成都通德藥業(yè)有限公司產(chǎn)品）0.45~0.60 g/d；E:乙胺丁醇 （成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司產(chǎn)品）15 mg/（kg·d）；Z：吡嗪酰胺（沈陽紅旗制藥有限公司產(chǎn)品）22.5 mg/（kg·d）；并在 CT 定位下完成胸腔置管，記錄每日胸腔積液引流量，3 d 復(fù)查一次胸腔彩超。

常規(guī)治療組： 給予抗結(jié)核治療和胸腔置管引流。 尿激酶組： 患者入院時存在胸膜黏連包裹、增厚，或入院后治療過程中新發(fā)胸膜黏連包裹、增厚時，在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上，給予胸腔注射0.9%氯化鈉10 mL+尿激酶 （武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司產(chǎn)品）10 萬單位，注射后夾閉引流管，每30 分鐘改變體位1 次，7 h 后打開引流管充分引流胸腔積液；根據(jù)胸腔彩超復(fù)查結(jié)果多次重復(fù)給藥，直到胸腔積液明顯減少，胸膜包裹黏連、增厚明顯改善。 尿激酶＋激素組：患者入院時存在胸膜黏連包裹、增厚伴嚴(yán)重結(jié)核感染中毒癥狀，或胸腔積液較多時，或入院后治療過程中胸腔積液吸收不明顯，或新發(fā)胸膜黏連包裹、增厚時，在尿激酶組基礎(chǔ)上口服醋酸潑尼松（浙江仙琚制藥有限公司產(chǎn)品）0.5 mg/（kg·d），1 次/d，維持1 周后酌情減量，每周遞減5 mg 直至停藥，醋酸潑尼松療程一般為6~8 周。

三、觀察指標(biāo)

記錄患者胸膜包裹黏連、增厚的發(fā)生率，臨床表現(xiàn)為：（1）胸膜包裹黏連：彩超表現(xiàn)為胸腔積液分隔、無回聲區(qū)不隨體位移動，壁膜增厚，多不光滑，有時可見點狀等回聲或強回聲；（2）胸膜增厚：彩超表現(xiàn)為壁膜增厚不光滑，胸腔積液與胸壁之間的條狀低回聲或胸壁回聲與肺組織強回聲之間的條狀低回聲。

記錄尿激酶組和尿激酶＋激素組發(fā)生不良反應(yīng)情況，包括發(fā)生胸痛、胸腔出血例數(shù)；激素治療前后白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、空腹靜脈血糖、血壓水平變化情況，以及消化道潰瘍出血、向心性肥胖、骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性細(xì)菌感染及真菌感染發(fā)生情況。

四、療效評價

治療8 周時評估如下指標(biāo)：顯效指臨床癥狀消失，胸腔彩超顯示胸腔積液消失，胸膜無黏連包裹、增厚；有效指臨床癥狀明顯改善，胸腔彩超顯示胸腔積液減少≥50%， 且胸膜存在部分黏連包裹、增厚；無效指臨床癥狀無明顯改善或加重，胸腔彩超顯示胸腔積液減少<50%， 或胸膜明顯分隔黏連包裹、增厚。 總有效率=（顯效+有效）/總數(shù)×100%。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用 Excel 軟件整理病例數(shù)據(jù)資料， 運用SPSS22.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用表示， 組間比較采用兩個獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料以例或構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。 P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、三組患者治療前后胸膜包裹黏連和胸膜增厚情況

三組患者治療前胸膜黏連包裹發(fā)生率分別為20.24%、53.57%和70.59%，胸膜增厚的發(fā)生率分別為7.14%、11.90%和56.86%， 組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=36.660 和 42.337，P 均<0.05）；治療后胸膜黏連包裹發(fā)生率分別為36.90%、16.67%和7.84%， 胸膜增厚的發(fā)生率分別為27.38%、25.00%和7.84%，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.572和 6.702，P 均<0.05）。 詳見表 2。

常規(guī)治療組治療前后胸膜黏連包裹發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），治療后胸膜增厚發(fā)生率高于治療前（χ2=12.045，P<0.05）。尿激酶組治療后胸膜黏連包裹發(fā)生率降低， 但胸膜增厚發(fā)生率增高（χ2=25.105 和 4.786，P<0.05）。 尿激酶+激素組治療后胸膜黏連包裹、 胸膜增厚發(fā)生率較低于治療前（χ2=42.116 和 27.997，P<0.05）。 詳見表 2。

進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)： 治療前尿激酶+激素組胸膜黏連包裹發(fā)生率高于尿激酶組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.829，P＞0.05），其余組間兩兩比較治療前胸膜黏連包裹、胸膜增厚發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 治療后，尿激酶組及尿激酶＋激素組胸膜黏連包裹的發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組（χ2=8.772、6.903，P<0.05）；尿激酶＋激素組胸膜增厚的發(fā)生率低于常規(guī)組和尿激酶組 （χ2=7.515 和6.145，P<0.05）， 其余組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。 詳見表 2。

表2 三組結(jié)核性胸膜炎患者治療前后胸膜黏連包裹和胸膜增厚情況比較[例(%)]

二、三組患者治療總有效率

三組患者總有效率分別為78.57%(66/84)、94.05%(79/84)和94.12%(48/51)，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=31.352， P<0.05），尿激酶+激素組、尿激酶的總有效率高于常規(guī)治療組。 詳見表3。

表3 三組結(jié)核性胸膜炎患者治療后療效比較[例(%)]

三、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

尿激酶組及尿激酶＋激素組未發(fā)現(xiàn)胸痛、 胸腔出血等不良反應(yīng)。 尿激酶＋激素組治療前后白細(xì)胞總數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.383，P<0.05）；中性粒細(xì)胞比率、空腹靜脈血糖、血壓水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異 (P>0.05)；未觀察到消化道潰瘍出血、向心性肥胖、骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性細(xì)菌感染及真菌感染等不良反應(yīng)。 詳見表4。

表4 結(jié)核性胸膜炎患者使用激素治療前后白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、空腹靜脈血糖及血壓比較（n=51，）

表4 結(jié)核性胸膜炎患者使用激素治療前后白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、空腹靜脈血糖及血壓比較（n=51，）

注：a：1 mmHg=0.133 kPa

治療情況 白細(xì)胞總數(shù)（×109/L） 中性粒細(xì)胞（%） 空腹靜脈血糖（mmol/L） 血壓（mmHg）a收縮壓 舒張壓治療前 6.83±0.26 65.55±1.17 5.19±0.08 113.66±1.66 71.72±1.04治療后 8.14±0.33 66.24±1.14 5.28±0.07 115.46±1.33 71.32±1.08 t 值 -3.383 -0.571 -0.983 -1.340 0.300 P 值 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

討 論

結(jié)核性胸膜炎是胸膜積液最常見原因之一，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、盜汗、胸悶胸痛和氣促等癥狀。 全身抗結(jié)核治療是結(jié)核性胸膜炎最基礎(chǔ)的治療方案，根據(jù)胸腔積液情況輔以胸腔穿刺抽液或胸腔置管引流，但常規(guī)抗結(jié)核治療聯(lián)合胸腔置管引流容易出現(xiàn)治療不徹底的情況，超過30%的患者可能出現(xiàn)胸膜黏連包裹、胸膜增厚，導(dǎo)致膿胸形成、胸廓塌陷，進(jìn)而影響肺功能，影響病情轉(zhuǎn)歸[5]。

尿激酶是尿中提取的第一代天然溶栓藥物，直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降解蛋白凝、溶解纖維分隔，消除或減少胸膜黏連、 肥厚，1989 年首次應(yīng)用于治療結(jié)核性胸膜炎[2,6-7]。 一項來自廣東的研究報道，胸腔注射尿激酶的胸膜黏連包裹發(fā)生率和胸膜增厚率均顯著低于對照組[8]。 Cao 等[9]發(fā)現(xiàn)使用尿激酶的患者胸膜增厚 (>10 mm) 發(fā)生率為0， 低于不使用的患者（9.1%），與 Kwak 等[10]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，尿激酶組患者治療后胸膜黏連包裹的發(fā)生率低于常規(guī)治療組，兩組患者胸膜增厚的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且尿激酶組治療后胸膜增厚發(fā)生率較治療前還有所升高，提示尿激酶可能在改善胸膜增厚方面效果欠佳， 該結(jié)果與文獻(xiàn)報道不完全一致，由于本研究納入的是胸腔中大量胸腔積液的患者，因此這可能與研究對象胸腔積液量不同有關(guān)。

激素具有抗炎、 抗過敏和免疫抑制等作用，已有研究表明醋酸潑尼松作為臨床上常用的糖皮質(zhì)激素，能有效降低毛細(xì)血管通透性，降低炎癥介質(zhì)釋放，減少炎性滲出，促進(jìn)胸水吸收，進(jìn)而減輕胸膜肥厚及黏連的發(fā)生[11-13]。 本研究中常規(guī)治療組治療后胸膜黏連包裹及胸膜增厚的發(fā)生率均高于治療前，表明結(jié)核性胸膜炎患者盡管給予常規(guī)抗結(jié)核治療，但仍有部分患者可能出現(xiàn)胸膜黏連包裹、肥厚。盧平宣等[14]對161 例結(jié)核性胸膜炎患者發(fā)生胸膜增厚的研究顯示，早期應(yīng)用激素患者胸膜肥厚發(fā)生率（47.47%）明顯低于未用應(yīng)用激素者（85.71%）。 李興美等[15]研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶胸腔注射聯(lián)合口服醋酸潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎可以降低胸膜增厚。Yamamoto 等[5]報道了胸腔注射尿激酶聯(lián)合口服激素治療結(jié)核性胸膜炎可以減輕胸膜肥厚、 黏連包裹。本研究發(fā)現(xiàn)， 尿激酶＋激素組盡管在治療前胸膜黏連包裹及胸膜增厚率明顯高于常規(guī)治療組及尿激酶組，但治療后胸膜黏連包裹及胸膜增厚的發(fā)生率均低于常規(guī)治療組，胸膜增厚的發(fā)生率低于尿激酶治療組，說明胸腔注射尿激酶聯(lián)合口服激素治療效果優(yōu)于常規(guī)治療以及單獨聯(lián)合尿激酶，可明顯改善胸膜黏連包裹及胸膜增厚， 提高治療總有效率，改善結(jié)核性胸膜炎的預(yù)后，進(jìn)而可能降低膿胸、胸廓塌陷和肺功能損害等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

尿激酶胸腔內(nèi)注射耐受性及安全性較好，Israel和Blackmer[16]在研究報道中指出，尿激酶用于兒童胸腔積液患者安全、有效，與田瑤等[2]研究結(jié)果一致。 有研究發(fā)現(xiàn)，長期大量使用激素，可能出現(xiàn)水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、高血壓、高血糖、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松，并發(fā)或加重感染等不良反應(yīng)[11,17]。 本研究發(fā)現(xiàn)使用激素可導(dǎo)致白細(xì)胞總數(shù)升高，但對中性粒細(xì)胞百分比、血糖和血壓無明顯影響，同時未觀察到消化道潰瘍出血、向心性肥胖、骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性細(xì)菌感染及真菌感染等不良反應(yīng)。

綜上，尿激酶胸腔注射聯(lián)合口服醋酸潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎可以明顯降低胸膜黏連包裹和胸膜增厚的發(fā)生率，提高治療的總有效率，且不良反應(yīng)少，安全性好，對治療該類患者具有臨床意義。 但是，本研究作為單中心回顧性研究，有一定局限性。未來還需要進(jìn)行前瞻性隨機對照臨床觀察，進(jìn)一步對尿激酶胸腔注射聯(lián)合口服醋酸潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎的療效和安全性進(jìn)行研究，特別是對胸廓塌陷、膿胸、肺功能下降等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的觀察，以期為該方案在臨床的進(jìn)一步使用和推廣提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突