以標(biāo)準(zhǔn)和循證支持精準(zhǔn)抗擊結(jié)核
——世界衛(wèi)生組織2021 年結(jié)核病新規(guī)新政解讀

高靜韜 劉宇紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所臨床中心 101149

結(jié)核病是影響人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，2015 年， 國際社會承諾2030 年實現(xiàn)抗擊結(jié)核可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)（sustainable development goals，SDG），即與2015 年相比， 結(jié)核病的發(fā)病率和死亡數(shù)分別降低80%和90%，之后WHO 進一步設(shè)定了2035 年終止結(jié)核病流行的目標(biāo)，即結(jié)核病發(fā)病率和死亡數(shù)分別較2015 年降低90%和95%， 且無家庭因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性支出（災(zāi)難性支出指衛(wèi)生保健支出占家庭可支配收入的比例超過50%）。 2020 年WHO里程碑目標(biāo)設(shè)定為：與2015 年相比，結(jié)核病發(fā)病率下降20%，結(jié)核病死亡數(shù)下降35%，實現(xiàn)因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性支出家庭清零。 然而，WHO 最新發(fā)布的2021 年全球結(jié)核病報告[1]顯示，2015—2020 年全球結(jié)核病發(fā)病率累計下降11%，結(jié)核病死亡數(shù)累計下降僅9.2%， 到2020 年仍有47%的患者因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性支出，第一階段的所有里程碑目標(biāo)均未如期實現(xiàn)。鑒于在實現(xiàn)SDG 和完成終止結(jié)核病目標(biāo)的行動有限，2017 年11 月由WHO 和俄羅斯衛(wèi)生部聯(lián)合組織的第一屆終止結(jié)核病的全球部長級會議發(fā)表了《終止結(jié)核病問題莫斯科宣言》。2018 年5 月世界衛(wèi)生大會上，WHO 所有成員國承諾在 《莫斯科宣言》基礎(chǔ)上加快行動終止結(jié)核病。 2018 年9月各國元首在紐約舉行聯(lián)合國大會防治結(jié)核病問題首次高級別會議，提出全球結(jié)核病控制五年四大目標(biāo)（2018—2022 年）實現(xiàn)的時間表。 然而，截至目前，四大目標(biāo)的階段實現(xiàn)情況不容樂觀，詳見表1。

表1 終止結(jié)核病策略和聯(lián)合國大會結(jié)核病防治問題高級別會議政治宣言關(guān)于全球結(jié)核防控的目標(biāo)內(nèi)容及其實現(xiàn)情況

鑒于以上現(xiàn)實，全球?qū)Y(jié)核病研究和創(chuàng)新工作高度重視并積極賦能，WHO 每年均出臺系列結(jié)核病診療政策建議、技術(shù)指南及操作手冊，推動最新循證證據(jù)轉(zhuǎn)化為可指導(dǎo)各國實踐的行動舉措。 2021年WHO 持續(xù)雷厲之風(fēng)， 更新并發(fā)布全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家名單、 廣泛耐藥結(jié)核病 (extensively drugresistant tuberculosis，XDR-TB） 定義及治療轉(zhuǎn)歸定義，繼2020 年《整合版指南模塊一：結(jié)核病預(yù)防性治療》《整合版指南模塊三：結(jié)核病快速診斷》和《整合版指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療》后，發(fā)布《整合版指南模塊二：結(jié)核病系統(tǒng)性篩查》《整合版指南模塊四： 藥物敏感性結(jié)核病治療》《整合版指南模塊五：共患病、高風(fēng)險人群》和《以人為本的治療：兒童與青少年結(jié)核病治療管理》。 本文將對 2021 年WHO 發(fā)布的重要文件進行梳理與解讀。

一、與時俱進，標(biāo)準(zhǔn)先行

1. XDR-TB 定義更新

隨著抗結(jié)核新藥的陸續(xù)問世，圍繞耐藥結(jié)核病治療新方案的臨床試驗及真實世界研究日新月異，貝達喹啉、德拉馬尼、普托馬尼等新藥在耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）、前廣泛耐藥結(jié)核?。╬re-XDR-TB）及XDR-TB 的治療中大展身手，治療方案的設(shè)計正向著以患者為中心、簡化、短化和全口服的趨勢發(fā)展。 目前注射類抗結(jié)核藥物逐漸退出耐藥結(jié)核病治療的舞臺，同時隨著貝達喹啉和利奈唑胺這兩種位于A 組優(yōu)先選擇的藥物越來越廣泛的應(yīng)用，2006 年提出并沿用至今的XDR-TB 定義不能反映上述A組新藥的耐藥情況， 不足以體現(xiàn)疾病的治療難度，也失去對治療結(jié)局的預(yù)判， 基于此WHO 進行了XDR-TB 定義的更新， 并從 2021 年 1 月生效[2]：Pre-XDR-TB 指符合耐多藥/利福平耐藥結(jié)核?。∕DR/RR-TB）定義，同時對任意氟喹諾酮類藥物耐藥的結(jié)核分枝桿菌菌株引起的結(jié)核?。籜DR-TB 指符合MDR/RR-TB 定義， 同時對任意氟喹諾酮類藥物以及至少一種其他的A 組（當(dāng)前A 組藥物中除氟喹諾酮類藥物外，僅有貝達喹啉和利奈唑胺）藥物耐藥的結(jié)核分枝桿菌菌株引起的結(jié)核病。 XDR-TB 定義變更前后對比詳見表2。 新定義客觀上會推進A 組藥物快速藥敏檢測方法及工具的研發(fā)與推廣，并最終落地于改善耐藥患者的診斷和治療。

表2 世界衛(wèi)生組織XDR-TB 定義變更前后的對比表

2. 耐藥結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸定義更新

當(dāng)前，無論藥物敏感結(jié)核（DS-TB）患者還是耐藥結(jié)核（DR-TB）患者，其治療成功率是考量終止結(jié)核病策略實施效果的10 大指標(biāo)之一。 關(guān)于DS-TB患者治療轉(zhuǎn)歸定義已使用數(shù)十年，而關(guān)于DR-TB 治療轉(zhuǎn)歸的定義在前者基礎(chǔ)上于2005 年才首次提出[3]，其包含6 種結(jié)局，即治愈、治療完成、治療失敗、死亡、失訪和無法評估。 然而，隨著新藥問世，短程、全口服治療方案逐漸成為主流，使用10 余年的DR-TB治療轉(zhuǎn)歸定義面臨諸多挑戰(zhàn)，主要是既往根據(jù)注射劑使用與否來區(qū)分強化期和繼續(xù)期的表述，以及與強化期相關(guān)的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時限不再適用。 此外，更有效的藥物組合將顯著縮短細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)時間，細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)變的時間閾值及細(xì)菌學(xué)監(jiān)測頻率有待修訂。2021 年9 月WHO 發(fā)布了《耐藥結(jié)核病治療結(jié)局定義專家咨詢會會議報告》[4], 并同步更新《WHO 結(jié)核病定義和報告框架》[5]及《操作手冊模塊四》[6]，最新結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸定義更為簡潔， 且將DR-TB 和DSTB 的轉(zhuǎn)歸進行了整合，便于臨床層面和規(guī)劃層面開展治療監(jiān)測；不再區(qū)分強化期與繼續(xù)期，且細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)情況監(jiān)測周期從既往1 個月縮短為1 周; 新增加了“持續(xù)治療成功”的定義。 更詳細(xì)的治療轉(zhuǎn)歸分類、定義及其與既往定義的對照詳見表3。

表3 結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸定義變更前后對照表

二、循證支持，科學(xué)決策

不論是DS-TB 還是DR-TB ，在保證或提高治療成功率的前提下，探索、評估縮短療程的化療方案一直是全球結(jié)核病領(lǐng)域研究的熱點和重點。

1. DS-TB 治療方案

對于DS-TB，1952 年提出了首個抗結(jié)核治療方案（24 個月SPH/PH）[7]，此后隨著抗結(jié)核藥物的不斷問世，治療療程不斷縮短，從24 個月到18 個月[8]，從18 個月到9 個月， 直到20 世紀(jì) 80 年代縮短為標(biāo)準(zhǔn)的6 個月治療方案（方案由異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺組成，2HREZ/4HR） 并沿用至今[9-10]。 2021 年 6 月，時隔 40 年，DS-TB 治療療程研究領(lǐng)域獲得重大突破。 S31/A5349 研究成功實現(xiàn)將DS-TB 療程從傳統(tǒng) 6 個月縮短至 4 個月[11]。 WHO 系統(tǒng)性評估了該研究的數(shù)據(jù)資料，并發(fā)布《藥物敏感性結(jié)核病的治療快速通告》[12]，該短程方案已寫入新版《整合版結(jié)核病指南模塊四:藥物敏感性結(jié)核病治療》。

“S31/A9345 研究”即“利福噴丁聯(lián)合或不聯(lián)合莫西沙星治療藥物敏感肺結(jié)核患者縮短療程研究”，是一項全球多中心、隨機、開放標(biāo)簽、對照、非劣效的Ⅲ期臨床試驗[13]， 由結(jié)核病臨床試驗聯(lián)盟（TBTC）與成人艾滋病臨床試驗組（ACTG）合作開展，覆蓋巴西、中國、海地、印度、肯尼亞、馬拉維、秘魯、南非、泰國、烏干達、美國、越南和津巴布韋13個國家的34 個研究中心， 該研究旨在驗證2 種針對藥物敏感肺結(jié)核含利福噴丁的4 個月短療程方案2HPEZ/2HP 與2HPMZ/2HP 是否非劣于標(biāo)準(zhǔn)治療方案（2HREZ/4HR）。 研究結(jié)果顯示，無論 12 個月還是18 個月無結(jié)核生存率， 以利福噴丁為基礎(chǔ)含莫西沙星的4 個月方案治療藥物敏感肺結(jié)核的療效非劣于標(biāo)化的6 個月方案，且安全性良好；而不含莫西沙星的4 個月方案與標(biāo)化比較，有效性未達到非劣標(biāo)準(zhǔn)[11]。 基于此，WHO 召集指南指定小組審慎、系統(tǒng)性地評估了S31/A5349 數(shù)據(jù)資料，并推薦使用縮短療程的4 個月方案， 全球沿用40 年的6 個月標(biāo)化方案被改寫。

2. DR-TB 治療方案

2016 年WHO 首次提出了DR-TB 短程治療標(biāo)準(zhǔn)方案的概念，即對于之前未接受過二線藥物治療的 MDR/RR-TB 患者，可采用9~12 月（短程）標(biāo)準(zhǔn)化方案替代傳統(tǒng)治療方案(20 個月，其中含注射劑的強化期6~8 個月)，這一方案是基于孟加拉國DR-TB治療方案研究的基礎(chǔ)上所提出[14]，并經(jīng)全球首個針對MDR-TB 短程治療方案的隨機對照臨床試驗STREAM 研究第一階段結(jié)果所證實[15]。 2018 年 4 月WHO 對STREAM 第一階段初步結(jié)果快速審閱后發(fā)布《關(guān)于繼續(xù)應(yīng)用MDR-TB 短程方案的立場聲明》[16]。之后基于真實世界大數(shù)據(jù)研究結(jié)果，WHO 于2020年6 月發(fā)布《整合版結(jié)核病指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療》， 首次推薦了全口服、 不含注射劑的9~12個月短程方案。 同時，基于南非Nix-TB 研究結(jié)果[17]，WHO 對于 XDR-TB 推薦使用貝達喹啉（B）、普托馬尼（Pa）和利奈唑胺（L）三藥組成的全口服 6~9 個月超短程方案，即BPaL 方案。

NiX-TB 是由結(jié)核病藥物研發(fā)機構(gòu)TB Alliance發(fā)起， 針對 XDR-TB、pre-XDR-TB 和治療無反應(yīng)/不耐受的MDR-TB 患者開展的多中心、 開放標(biāo)簽、單臂、Ⅲ期臨床研究，評估三藥組成、全口服、超短程方案的有效性和安全性，該研究在南非3 個研究中心共納入患者109 例，研究結(jié)果顯示療程結(jié)束后24個月的無復(fù)發(fā)治愈率接近90%， 且安全性總體良好[17]。 但因Nix-TB 研究是一項單臂、開放性的觀察隊列研究，并且在南非一個國家開展，證據(jù)等級較低，WHO 建議在實施性研究條件下應(yīng)用，而不作為常規(guī)方案推薦。 此外，因Nix-TB 研究中利奈唑胺的起始使用劑量為1 200 mg/d， 不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險較高，TB Alliance 接續(xù)性開展了ZeNix 臨床試驗，以探索利奈唑胺使用的劑量和療程以進一步優(yōu)化BPaL方案：該研究為全球多中心、部分設(shè)盲（利奈唑胺治療劑量和療程雙盲，而貝達喹啉與普托馬尼開放標(biāo)簽）、四個平行治療組、隨機、Ⅲ期臨床研究。 結(jié)果顯示，將利奈唑胺的劑量減少和（或）縮短療程獲得較高療效同時，安全性更佳[18],此成果有望寫入WHO指南。

三、終止結(jié)核，攻堅摘帽

高負(fù)擔(dān)國家一直是結(jié)核病領(lǐng)域被廣泛使用的概念， 包括結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家、HIV/TB 雙重感染高負(fù)擔(dān)國家和MDR-TB 高負(fù)擔(dān)國家三份名單。2015 年通過廣泛征求意見，WHO 重新定義并在2016—2020 年使用新的三大高負(fù)擔(dān)國家名單，每份名單均包含30 個國家， 覆蓋了全球83%~90%的結(jié)核病負(fù)擔(dān)。 三份名單共含48 個國家，其中14 個國家同時為三重高負(fù)擔(dān)國家。 2020 年WHO 啟動更新高負(fù)擔(dān)國家名單工作， 最終在2021 年6 月發(fā)布了新的三類高負(fù)擔(dān)國家名單（2021—2025 年）。新版名單共含49 個國家，僅10 個國家同時為三重高負(fù)擔(dān)國家，分別為剛果（金）、印度、印度尼西亞、莫桑比克、緬甸、尼日利亞、菲律賓、南非、贊比亞和中國。 WHO 同時提出全球結(jié)核病防控監(jiān)測名單這一新概念，旨在對移出結(jié)核病高負(fù)擔(dān)名單的國家（柬埔寨、俄羅斯、津巴布韋）予以重點關(guān)注和持續(xù)監(jiān)測，以鞏固和保證結(jié)核病防控取得的成效。

《2021 年全球結(jié)核病年度報告》 顯示， 我國2020 年估算結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)為84.2 萬， 估算發(fā)病率為59/10 萬，居全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家第2 位；我國結(jié)核病死亡率為2.1/10 萬，HIV 陰性結(jié)核病估算死亡數(shù)為3 萬，經(jīng)WHO 評估中國仍為全球MDRTB 和HIV/TB 高負(fù)擔(dān)國家。 我國政府歷來重視結(jié)核病防治工作，近年來先后出臺《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》[19]《健康中國行動（2019—2030 年）》[20]和《遏制結(jié)核病行動計劃 （2019—2022 年）》[21]等文件，明確提出進一步加強結(jié)核病防治，降低結(jié)核病發(fā)病率和死亡率。 同時，通過加強結(jié)核病防治服務(wù)體系能力建設(shè)、完善運行機制以及加強多部門聯(lián)合、全社會動員等頂層設(shè)計，我國積極開展科學(xué)研究、促進科技創(chuàng)新，加強主動發(fā)現(xiàn)、開展重點人群、重點場所和重點時段結(jié)核病精準(zhǔn)防控，實行全鏈條、全方位的患者關(guān)懷與管理，強化信息監(jiān)測和數(shù)字化工具的應(yīng)用提升工作綜合質(zhì)量， 推進預(yù)防性治療等多維度、系統(tǒng)化措施，朝著早日實現(xiàn)“終止結(jié)核病流行”的目標(biāo)審慎、科學(xué)地邁進。 同樣，所有高負(fù)擔(dān)國家亦需采取有效措施，精準(zhǔn)施策，持續(xù)攻堅，才能最終摘掉高負(fù)擔(dān)國家的帽子。

四、結(jié)語和展望

2021 年是我國“十四五”結(jié)核病防治規(guī)劃開局之年，亦是推進《遏制結(jié)核病行動計劃（2019—2022年）》的關(guān)鍵之年。 有關(guān)部門有必要綜合研判“十三五”時期的經(jīng)驗與優(yōu)勢、問題與不足，深刻認(rèn)識“十四五” 時期我國結(jié)核病防控工作所面臨的新形勢、新任務(wù)和新要求，對標(biāo)全球終止結(jié)核病目標(biāo)總體要求與階段目標(biāo)，堅持循證支持、科學(xué)決策的方式、方法，付諸精準(zhǔn)、有效的行動，矢志不渝地為實現(xiàn)“一個沒有結(jié)核的世界”之愿景奮斗。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突