重組人尿激酶原治療老年急性ST 段抬高型心肌梗死的有效性及安全性分析

農(nóng)耀明 雷靈亮 張長海 貝俊杰 趙麗霞

隨著我國老齡化進程加快,老年人口高齡化趨勢日益明顯,冠心病等心血管疾病的罹患率增加［1］。急性心肌梗死是冠心病中最為嚴重的一種類型,可并發(fā)惡性心律失常、心力衰竭、心源性休克,嚴重者可致患者死亡。老年急性ST 段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者常因年齡大、器官功能下降等原因病情更危重,致死、致殘率更高,如不能及時救治,后果將更加嚴重,因此早期開通“罪犯血管”、挽救缺血心肌是治療的核心。根據(jù)我國目前國情,很多基層醫(yī)院尚未能夠開展急診冠狀動脈(冠脈)介入治療,靜脈藥物溶栓仍是廣大基層醫(yī)院治療老年STEMI 的重要方案,所以,選擇安全、有效的溶栓藥物是關(guān)鍵。重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase,rhPro-UK)是特異性的纖溶酶原激活劑［2］,在臨床治療STEMI 患者中表現(xiàn)突出,比傳統(tǒng)的尿激酶(urokinase,UK)溶栓效果更好、安全性更高［3-5］。但是,目前關(guān)于rhPro-UK 溶栓的研究中所納入患者的年齡多為75 歲以下,對于75 歲以上高齡老年患者溶栓的有效性、尤其安全性研究較少。因此,本文對2018年1月～2020年12月本院40例STEMI患者進行了回顧性分析,研究rhPro-UK 在老年患者、尤其是高齡老年患者中使用的效果和安全性,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月～2020年12月本院40例STEMI 患者,按年齡分為老年1 組(≥75 歲,＜85 歲,8例)、老年2組(≥65歲,＜75歲,12例)及對照組(＜65歲,20例)。老年1組男5例、女3例。老年2 組男8例,女4例。對照組男13例,女7例。三組年齡比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；三組性別、發(fā)病至溶栓時間及溶栓前血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原、肌酐水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：①持續(xù)性胸痛≥30 min,含服硝酸甘油癥狀不緩解；②相鄰2 個或2 個以上導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高,在肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV,胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV；③發(fā)病至溶栓時間≤6 h；④年齡18～85 歲；⑤均簽署溶栓知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)［6］：①非ST 段抬高型心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛；②1 個月內(nèi)有出血、外傷和內(nèi)臟手術(shù)史,或目前有活動性消化道潰瘍；③既往有過腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、卒中史,或顱內(nèi)腫瘤；④高血壓患者,血壓≥180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；⑤可能患有主動脈夾層動脈瘤、感染性心內(nèi)膜炎；⑥嚴重心源性休克或嚴重左心衰竭肺水腫；⑦患有各種血液病、出血性疾病,或有出血性傾向；⑧嚴重肝腎功能障礙；⑨妊娠期。

表1 三組患者基本資料比較(n,)

表1 三組患者基本資料比較(n,)

注：與對照組比較,aP＜0.05；與老年2 組比較,bP＜0.05

1.2 方法 三組患者均進行rhPro-UK 溶栓治療。在溶栓開始前立即給予患者阿司匹林腸溶片300 mg 口服,以后100 mg/d 口服；其他藥物如硝酸酯類、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及他汀類藥物等均按需常規(guī)使用。rhPro-UK 給藥方案［7］：總量50 mg/次(老年1 組為45 mg/次),rhPro-UK 20 mg 溶于10 ml 生理鹽水先在3 min 內(nèi)靜脈推注,剩余30 mg(老年1 組用量為25 mg)溶于90 ml 生理鹽水在30 min內(nèi)滴注完畢。給藥前靜脈推注普通肝素5000 U,繼續(xù)以12 U/(kg·h)靜脈滴注,溶栓及溶栓后應(yīng)監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(APTT)或活化凝血時間(ACT)至對照值的1.5～2.0 倍(APTT 為 50～70 s),維持48 h。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 溶栓效果 包括胸痛緩解時間(溶栓開始后)、ST段回落≥50%時間(溶栓開始2h內(nèi))、CK-MB酶峰時間及臨床再通情況。臨床再通標(biāo)準(zhǔn)［7］:①溶栓2 h 內(nèi)胸痛緩解；②ST 段回落:溶栓2 h 內(nèi)心電圖抬高最顯著的導(dǎo)聯(lián)ST 段迅速下降≥50%；③溶栓2 h 內(nèi)出現(xiàn)短暫的再灌注心律失常；④CK-MB 酶峰前移至14 h 內(nèi)。以上4 條標(biāo)準(zhǔn)中符合2 條或2 條以上者判定為血管再通,但僅有①和③項除外。

1.3.2 出血及主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發(fā)生情況 出血包括輕、中、重度出血［8］。輕度出血：皮下出血小血腫、穿刺部位滲血及黏膜出血等,不需要輸血；中度出血：需要輸血,但未導(dǎo)致血流動力學(xué)異常；重度出血：可危及生命,包括顱內(nèi)出血或出血導(dǎo)致需要干預(yù)的血流動力學(xué)異常。MACE 包括梗死后心絞痛、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組溶栓效果比較 三組胸痛緩解時間、ST 段回落≥50%時間、CK-MB 酶峰時間及臨床再通率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組溶栓效果比較［ ,n(%)］

表2 三組溶栓效果比較［ ,n(%)］

注：三組比較,P＞0.05

2.2 三組出血及MACE 發(fā)生情況比較 老年1 組和老年2 組輕度出血發(fā)生率均為25.00%,均高于對照組的15.00%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。老年1 組MACE 發(fā)生率為12.50%,老年2 組為25.00%,對照組為15.00%,三組MACE 發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 三組出血及MACE 發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

我國從1999 年開始進入老齡化社會,而且老齡人口基數(shù)大、增長迅速,截至2017 年底,全國≥65 歲老年人口達1.58 億人,占總?cè)丝诘?1.4%［1］。老年人心血管疾病患病率高,尤其是急性心肌梗死,已經(jīng)成為影響老年人致死、致殘和生活質(zhì)量下降的重要原因,并給患者家庭帶來巨大負擔(dān)。對急性心肌梗死的老年人進行及時救治,開通“罪犯血管”是挽救老年患者生命、改善心臟功能以及生活質(zhì)量、減輕家庭以及社會負擔(dān)的重要措施。

rhPro-UK 是UK 的前體,但與UK 的非特異性溶栓機制不同,rhPro-UK 是特異性纖溶酶原激活劑,其在血漿中是惰性的,不激活血液中游離的纖溶酶原,而是在血栓形成部位特異性激活纖溶系統(tǒng),即通過激活結(jié)合在形成血栓的血纖維蛋白上的纖溶酶原啟動局部纖溶活性,并通過與纖溶酶原的交互激活機制使局部纖溶活性增殖放大,進而實現(xiàn)其溶解血纖維和栓塞血栓的專一性和高效性［9］,與傳統(tǒng)的UK 相比,其具有溶解血栓特異性更強、血管開通率更高、安全性更好的特點,臨床治療STEMI 效果顯著［3-5,10］。但是,目前國內(nèi)外對rhPro-UK 在老年人群中使用的有效性和安全性研究較少。本文重點對rhPro-UK 在老年STEMI 患者中的應(yīng)用進行了研究。為進一步細化研究,本研究將患者按年齡分為老年1組(≥75歲,＜85歲,8例)、老年2組(≥65歲,＜75歲,12例)及對照組(＜65歲,20例)。本研究結(jié)果顯示,三組胸痛緩解時間、ST 段回落≥50%時間、CK-MB 酶峰時間及臨床再通率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。三組輕度出血發(fā)生率及MACE 發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。由此說明rhPro-UK 用于老年STEMI 患者的溶栓治療是有效和安全的。

國外早期曾對Pro-UK 溶栓進行研究,認為其導(dǎo)致的出血發(fā)生率較高［11］,因此未能在國外臨床上推廣應(yīng)用。汪雁博等［4］對國產(chǎn)rhPro-UK 在我國上市以來公開發(fā)表的對照研究進行了Meta 分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與UK 相比,rhPro-UK 治療急性心肌梗死時血管再通率高,住院期間MACE 發(fā)生率較低,出血并發(fā)癥少,分析其主要原因是Pro-UK 用量與國外不同,國外相關(guān)研究中Pro-UK 人均用量約80 mg,而我國研究為40～60 mg。Ouriel 等［12］的研究提示,Pro-UK 的安全性和有效性與劑量相關(guān)。Pro-UK 在血漿中有少量水解轉(zhuǎn)化為雙鏈的UK,其轉(zhuǎn)化速度與Pro-UK 在血液中的濃度相關(guān)［13］。當(dāng)給藥劑量達到80 mg 時,血漿中Pro-UK水解轉(zhuǎn)化為UK 的比例增高,導(dǎo)致其溶栓特異性下降,出血風(fēng)險增加；而使用50 mg 的劑量方案(20 mg 靜脈推注,余量30 mg 在30 min 內(nèi)靜脈滴注)時其UK 轉(zhuǎn)化率低,因此溶栓特異性高,出血風(fēng)險低［5］。姚朱華等［14］研究進一步提示,高齡、女性、貧血、腎功能不全等因素是rhPro-UK 溶栓后出血的重要預(yù)測因子。因此,目前國產(chǎn)rhPro-UK 說明書的推薦使用劑量為50 mg/次,且提示年齡≥75 歲慎用及酌情減量,主要考慮出血危險性可能增加。本研究中老年1 組(≥75 歲,＜85 歲)rhPro-UK 的劑量為45 mg/次,結(jié)果顯示,溶栓效果及不良反應(yīng)與老年2 組和對照組比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

綜上所述,rhPro-UK 對老年STEMI 患者的溶栓治療有效性高,安全性好,值得在基層醫(yī)院中推廣使用。