丙戊酸鈉緩釋片治療精神分裂癥的血藥濃度監(jiān)測及意義

陳敏梅

(云浮市(羅定)第三人民醫(yī)院藥劑科，廣東 云浮 527200)

0 引言

精神分裂癥是臨床發(fā)病率高的嚴(yán)重精神疾病之一[1]。患者呈現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)形式，包括涉及思維、知覺、行為、情緒等異常精神活動的功能障礙，具有病程長、治療周期長、病情嚴(yán)重惡化的傾向。在中國精神分裂癥患者分別占住院患者和慢性精神病患者的50%和60%，成人精神分裂癥發(fā)病率約為1%[2]。由于疾病預(yù)后不良，約65% 的患者有長期的負(fù)面癥狀、認(rèn)知障礙、嚴(yán)重的社會障礙、心理障礙率高。許多研究表明精神分裂癥是精神障礙的主要原因之一，影響著他們的生活。臨床研究表明，患者發(fā)病率與家庭史、疾病、心理、壓力、環(huán)境等因素有關(guān)。由于臨床治療依從性低，精神分裂癥患者個體差異較大，治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring，TDM) 對治療精神藥物至關(guān)重要[3]。近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，TDM 可以預(yù)測臨床療效和不良反應(yīng)的發(fā)生，以提高患者治療依從性，實現(xiàn)個性化合理的藥物。本文研究丙戊酸鈉緩釋片治療精神分裂癥的血液濃度監(jiān)測及意義。結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2020 年6 月在我院精神科就診的住院和門診首發(fā)或復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者共96 例。將入組患者按照隨機(jī)配對法分為兩組，對照組和研究組，每組48 例。對照組中，男23 例，女25 例；平均年齡(34.26±2.69) 歲，研究組中男21 例，女27 例；平均年齡(32.56±4.39) 歲。兩組患者性別、年齡等一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

患者及其監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際疾病分類第10 版(ICD-10)精神與行為障礙分類中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡≥18 歲；③PANSS 評分≥60 分；④首發(fā)及復(fù)發(fā)性精神分裂癥患者≥3 個月疾病史。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他類型精神疾病患者；②年齡＜18 歲；③實驗近1 個月內(nèi)口服其他抗精神病藥物；④存在嚴(yán)重的自殺傾向；⑤嚴(yán)重心血管疾病、血液病、肝病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及其他軀體疾病及慢性病患者；⑥孕婦、哺乳期婦女或1 年內(nèi)計劃懷孕的婦女；⑦精神活性物質(zhì)所致精神障礙患者；⑧有丙戊酸鈉緩釋片過敏和過敏史的個體。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn)：患者在用藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)退出研究。

1.2 方法

按照隨機(jī)配對的方法，將入組患者分為對照組和研究組，每組48 例。對照組：僅給予非典型抗精神病藥物治療，初始劑量1 周，1 周后逐漸增加，療程2 個月。研究組：在對照組基礎(chǔ)上，患者口服丙戊酸鈉緩釋片(商品名喜復(fù)至，臺灣信東生技股份有限公司，規(guī)格：每片0.5g)，初始劑量通常為10~15mg/kg/d，隨后遞增，一般劑量為每日20-30mg/kg，其間對所有患者進(jìn)行了血尿常規(guī)、肝腎功能、血壓、心電圖、腦電圖的監(jiān)測，必要時可聯(lián)合使用抗組胺藥和抗膽堿能藥[8]。

在治療前以及第1、2、4 和8 周結(jié)束時，使用PANSS 量表對患者進(jìn)行檢查和臨床評估。治療過程中采血，結(jié)合副反應(yīng)量表(TESS)，記錄并評價兩組患者的不良反應(yīng)。患者在治療前和治療第8 周時使用社會功能障礙量表(SDSS)進(jìn)行評分，以評估社會功能的變化。采集兩組患者治療前及治療后1、2、4、8 周靜脈血，進(jìn)行生化檢測及血漿濃度測定。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組治療前和治療后1、2、4、8 周PANSS 評分比較

PANSS 量表是評定精神分裂癥的精神癥狀有無的量表，也是評估精神分裂癥各種精神癥狀嚴(yán)重程度的常用臨床量表。適用人群主要是成年人。時間范圍是指評分時間前一周的所有信息。量表由三部分組成：陽性量表(7 項)、陰性量表(7 項)和一般精神病理量表(16 項)，還有3 個補(bǔ)充項目用來評定患者的攻擊危險性，共33 個項目。其中陽性量表中包括興奮、妄想、猜疑、夸大、概念紊亂、幻覺行為與敵對性；陰性量表中包括情感交流障礙、情緒退縮、情感遲鈍、淡漠、思維刻板、抽象思維障礙與缺乏自發(fā)性流暢性，根據(jù)患者的病情使用1 至7 分的分?jǐn)?shù)評分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。臨床治療效果根據(jù)治療8 周后的患者PANSS 量表評分來判斷。如果評分降低75%或更多被認(rèn)為是治愈，評分降低50%至74%被認(rèn)為是顯著，評分降低25%至49%被認(rèn)為是有效，分?jǐn)?shù)降低＜25%被認(rèn)為是無效。

1.3.2 兩組治療期間不良反應(yīng)的比較

副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)有很多條目和廣泛的范圍。包括常見的不良癥狀體征和相關(guān)的實驗結(jié)果，因此被廣泛用于評估各種精神疾病治療中引起的副作用。0-4 分的5 級評分法：得分0 表示沒有癥狀；得分為1 表示非常輕微或可疑；得分為2 表示輕度，表明功能活動未受影響，患者有輕微的煩躁不安。只有模糊的證據(jù)表明存在癥狀，或者僅基于患者的報告；得分為3 分表示中度，對功能有一定程度的影響，但對生活沒有嚴(yán)重影響，患者感到不舒服或煩躁不安，可直接觀察癥狀的存在；4 分表示嚴(yán)重，嚴(yán)重影響患者的活動和生活。就特定癥狀而言，只要確認(rèn)存在某些癥狀，某些癥狀的嚴(yán)重程度至少達(dá)到中度。

1.3.3 兩組治療前后社會赤字評分

采取社會功能缺陷篩選量表(SDSS)進(jìn)行評定，共10 項。每項分別采用三級評分法進(jìn)行評估。無異常評分0 分，功能缺陷評分1 分，嚴(yán)重功能缺陷評分為2 分。分?jǐn)?shù)越高表示社交功能障礙越嚴(yán)重。

1.3.4 兩組治療前后生化指標(biāo)的比較

在治療前及治療后在空腹?fàn)顟B(tài)下采集兩組患者的靜脈血標(biāo)本檢驗其血清泌乳素、空腹血糖 (FPG)、甘油三酯 (TG)、總膽固醇 (TC)。

1.3.5 兩組患者治療后不同時間段血藥濃度比較

在治療后的1 周、2 周、4 周、8 周末次用藥12h 后(一般為晨7 時)在空腹?fàn)顟B(tài)下采集其3mL 靜脈血標(biāo)本，4000r/min，離心5min 取上層血清，監(jiān)測丙戊酸鈉緩釋片血藥濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料的描述以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗對兩組進(jìn)行比較，同組不同治療時間的評估結(jié)果比較應(yīng)用重復(fù)測量資料的方差分析，采用LSD 法進(jìn)行組間比較。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，采用秩和檢驗分析對患者的治療有效率進(jìn)行檢驗，采用Pearson 相關(guān)分析對丙戊酸鈉緩釋片的血藥濃度與用藥劑量的相關(guān)性進(jìn)行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前和治療后第1、2、4、8 周PANSS 評分比較

隨著治療時間的延長，PANSS 評分逐漸下降。研究組患者評分下降明顯大于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組治療1 周和2 周評分總和下降＜25%，決定無效。研究組治療4 周和8 周后評分下降25%至49%，被認(rèn)為是有效。在研究組中，治療4 周后評分下降25%~49%，被認(rèn)為是有效。治療8 周后，研究組評分下降50%~74%，被認(rèn)為是顯著的，可以認(rèn)為研究組患者的臨床療效優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前和治療后第 1、2、4、8 周PANSS 評分比較

2.2 兩組患者在治療過程中的不良反應(yīng)比較

使用副反應(yīng)量表(TESS)評估了八周治療期間的不良反應(yīng)。兩組患者肝功能異常、口干、便秘、頭暈、靜坐不能的可能性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但研究組體重增加和嗜睡的可能性明顯高于對照組，而血液異常、惡心、嘔吐的發(fā)生頻率對照組高于研究組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。具體結(jié)果見表2。

表2 兩組患者在治療過程中的不良反應(yīng)比較[(n)%]

2.3 兩組患者治療前和第8 周末的社會功能缺陷評分比較

治療前，研究組和對照組的社會缺陷評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療8 周后，研究組社會功能缺損評分為2.11±2.98 顯著低于對照組的5.89±2.14，對比結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者治療前和第 8 周的社會功能缺陷評分比較[n，±s]

表3 兩組患者治療前和第 8 周的社會功能缺陷評分比較[n，±s]

組別 例數(shù) 治療前 治療 8 周研究組對照組TP 48 48 9.74±2.69 9.25±1.57 0.055 0.958 2.11±2.98 5.89±2.14 3.152 0.001

2.4 兩組患者治療前后生化檢驗比較

治療前比較兩組患者血清催乳素水平和FPG、TG、TC，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。研究組治療后血清催乳素水平(4.66±0.42)低于對照組(4.66±0.42)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后TG、TC 濃度較治療前明顯升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，F(xiàn)PG 變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后生化檢驗比較

2.5 兩組患者治療后不同時間段血藥濃度比較

研究組患者治療1,2,4,8 周后丙戊酸鈉濃度低于對照組。但研究組丙戊酸鈉濃度隨時間逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療后不同時間段血藥濃度比較

3 討論

藥理研究表明，丙戊酸鈉可直接影響CYP450 酶的2C 酶，影響精神分裂癥患者血漿濃度，增加腦內(nèi)GABA(γ-氨基丁酸)的遞送，增強(qiáng)抗精神病藥物對5-HT(5-羥色胺)受體、多巴胺D2 受體的作用，調(diào)節(jié)多巴胺及多種神經(jīng)遞質(zhì)在人體內(nèi)的傳遞。國內(nèi)外相關(guān)報道顯示[5-6]，丙戊酸鈉能有效協(xié)調(diào)抗精神病藥物對人體的抗興奮作用，改善患者陰性、陽性癥狀。有學(xué)者對68 例精神分裂癥患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉輔助治療能有效緩解患者臨床癥狀。研究證實，研究組在第4-8 周末期間，研究組PANSS 評分顯著降低，結(jié)果從有效到顯著，明顯優(yōu)于對照組，說明研究組采用的治療方案能有效緩解患者陽性癥狀、精神病理癥狀等不適，提高治療效果。

治療期間兩組患者均未觀察到嚴(yán)重不良事件，表明兩組采用的治療方案安全可靠。輕微不良事件的發(fā)生概率無顯著差異。研究組患者體重增加、嗜睡的概率明顯高于對照組。對照組血象異常、惡心嘔吐的發(fā)生率高于研究組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療8 周后，兩組SDSS 評分均下降。研究組患者社會功能缺損評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明研究組社會功能缺損恢復(fù)效果良好。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者血清催乳素水平均低于對照組。TG、TC 顯著高于治療前，與Melkersson 等的結(jié)果一致，但在奧塞等人的研究中，只有TG 水平升高，而TC 水平未升高。長期使用抗精神病藥物，尤其是非經(jīng)典藥物，已顯示易患代謝紊亂綜合征。隨著胰島素分泌的減少，高血糖、胰島素抵抗及葡萄糖利用度降低。它通過胰島素影響脂代謝的調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致精神分裂癥患者脂解增加和脂代謝異常[7]。本研究抗精神病藥物治療8周后，F(xiàn)PG 無明顯變化，這可能與觀察時間短、劑量小有關(guān)。

在第1、2、4、8 周治療結(jié)束時，觀察組丙戊酸鈉濃度低于對照組。隨著時間的推移，研究組中丙戊酸鈉的濃度逐漸升高?？紤]到其與治療方案相關(guān)，研究組采用非典型抗精神病藥物聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療，并隨時間推移增加劑量。

綜上所述，丙戊酸鈉緩釋片在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上對首發(fā)或復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者進(jìn)行輔助治療，能有效控制患者病情進(jìn)展，療效顯著，安全性好，值得推廣應(yīng)用。