加用N-乙酰半胱氨酸對(duì)行TACE的HCC患者術(shù)后的影響

徐曉美 魯小敏 沈預(yù)程 錢俐

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)后肝內(nèi)局部高濃度的化療藥物對(duì)肝組織損害，以及栓塞術(shù)后肝組織缺血缺氧、促使乙肝病毒(HBV)在肝內(nèi)復(fù)制等原因，均可引發(fā)肝功能不可逆的損害[1]。甘草酸二銨能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制炎癥應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞膜和改善肝功能[2]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)可通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的JNK及P38 MAPK磷酸化水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低機(jī)體炎癥水平，改善肝組織細(xì)胞受損后的酶學(xué)指標(biāo)[3]。本研究對(duì)行TACE的HCC患者采用NAC治療，觀察對(duì)機(jī)體氧化應(yīng)激、T細(xì)胞亞群和肝功能的影響。

資料與方法

一、一般資料

選擇2018年1月至2020年3月收治的TACE患者72例作為研究對(duì)象。其中男性47例，女25例；年齡41～75歲，平均(54.76±7.83)歲。腫瘤直徑1.2～9.6 cm，平均(5.42±1.69)cm；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)38例，B級(jí)34例。按照數(shù)字表示法將患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，各36例，兩組一般資料比較具可比性(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí)，患方知情同意和醫(yī)學(xué)倫理審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能衰竭，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝靜脈或門靜脈癌栓形成，已行手術(shù)、射頻消融等其他治療；②重要臟器功能障礙，嚴(yán)重心腦血管疾病和糖尿病，TACE禁忌證；③預(yù)測(cè)生存期<3個(gè)月等；④依從性差，中途失訪等。

二、研究方法

術(shù)后密切觀察病情變化，給予補(bǔ)液，補(bǔ)充維生素C、維生素B6、門冬氨酸鉀鎂等，維持水電解質(zhì)平衡，給予鎮(zhèn)痛、止吐護(hù)胃和對(duì)癥支持等治療。

(1)對(duì)照組：采用甘草酸二銨注射液(廠家：正大天晴制藥；商品名：甘利欣；國藥準(zhǔn)字號(hào)：H10940190)治療。將甘利欣150 mg加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每天1次，療程為4周。

(2)觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用NAC(廠家：杭州民生制藥；商品名：阿思欣泰；國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20051788)治療。將阿思欣泰8 g加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每天1次，療程為4周。

三、觀察指標(biāo)

(1)生化指標(biāo)：分別于TACE術(shù)后第1天和術(shù)后4周時(shí)，采集清晨空腹末梢靜脈血，預(yù)處理后采用WST-8法檢測(cè)血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)，快速比色法檢測(cè)過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平；使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等T細(xì)胞亞群水平；全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)和纖維蛋白原(FIB)水平。

(2)安全性指標(biāo)：監(jiān)測(cè)和處理藥物不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前兩組的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；治療4周后，觀察組的SOD、CAT和GSH-Px水平顯著高于治療前和對(duì)照組，MDA顯著降低(P<0.05)。見表1。

表1 氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

二、T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

治療前兩組的T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；治療4周后，觀察組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平顯著高于治療前和對(duì)照組，CD8+水平降低(P<0.05)。見表2。

表2 T細(xì)胞亞群指標(biāo)的比較

三、肝功能指標(biāo)比較

治療前兩組的肝功能比較無差異(P>0.05)；治療4周后，觀察組ALT和TBil顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，Alb和FIB無差異(P>0.05)。見表3。

表3 肝功能指標(biāo)的比較

四、藥物不良反應(yīng)比較

兩組均發(fā)生數(shù)例惡心嘔吐和上腹不適等胃腸道反應(yīng)，未出現(xiàn)藥物過敏、誘發(fā)支氣管哮喘、肝腎功能損害等嚴(yán)重反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)比較無顯著差異(P>0.05)。

討 論

有研究證實(shí)，HCC的發(fā)生和發(fā)展與機(jī)體的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，HBV對(duì)宿主肝細(xì)胞基因組DNA組合，激活多條信號(hào)通路，提高炎癥細(xì)胞因子水平和氧化應(yīng)激反應(yīng)，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移等過程[5]。TACE的化療藥物和碘油等栓塞劑的直接刺激，以及肝組織缺血缺氧再灌注后再灌注損傷，均可誘發(fā)氧自由基(OFR)大量釋放，激活機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重肝細(xì)胞損害[6]。本研究顯示，治療4周后觀察組的SOD、CAT和GSH-Px水平明顯升高，MDA降低(P<0.05)，顯著改善了機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)水平。NAC作為還原性谷胱甘肽前體，在體內(nèi)代謝后形成半胱氨酸和無機(jī)亞硫酸鹽等多種代謝產(chǎn)物，在細(xì)胞內(nèi)去乙酰化后轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼?，誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽合成，減輕和緩解脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高OFR清除率，減輕機(jī)體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)水平[7]。李文華等[8]對(duì)TACE肝癌患者采用NAC治療，MDA水平顯著降低，SOD水平顯著升高，減輕了脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制了機(jī)體的炎癥水平，與本研究結(jié)果相一致。

惡性腫瘤的免疫過程以T淋巴細(xì)胞亞群介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答為主，腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力隨著免疫功能的降低而逐漸增強(qiáng)；TACE的化療藥物在消滅和抑制腫瘤細(xì)胞時(shí)，對(duì)正常的非腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較大的殺傷作用，破壞細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致機(jī)體T淋巴細(xì)胞功能下降[9]。本研究顯示，治療4周后觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+水平降低(P<0.05)，顯著調(diào)節(jié)了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。NAC能通過抑制HBV和化療藥物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)水平，通過阻斷NF-KB活化，抑制炎性細(xì)胞因子的活性和釋放，調(diào)節(jié)T淋巴亞群水平，改善機(jī)體的免疫功能[10]。湯守香等[11]對(duì)老年社區(qū)獲得性肺炎患者采用NAC聯(lián)合左氧氟沙星治療，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+明顯下降，調(diào)節(jié)了機(jī)體細(xì)胞免疫功能，減輕了炎癥狀態(tài)，促進(jìn)了疾病康復(fù)，與本研究結(jié)果相一致。

全身各臟器組織在遭受缺血缺氧打擊后均可發(fā)生再灌注損傷(IRI)，尤以肝臟最為嚴(yán)重，TACE導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞(DCs)損傷，固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答下降，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)調(diào)節(jié)功能紊亂，引發(fā)肝功能損害，ALT、AST、LDH等肝酶和黃疸指標(biāo)明顯升高，甚至?xí)l(fā)生肝功能衰竭，增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率[12]。NAC在細(xì)胞內(nèi)脫乙?；龠M(jìn)GSH的合成，明顯提高肝組織細(xì)胞內(nèi)GSH的含量，抑制Kuffer細(xì)胞的激活，提高了肝組織清除OFR和代謝毒性產(chǎn)物的能力；能調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)水平，改善肝臟的血流動(dòng)力學(xué)，減輕再灌注損傷對(duì)肝組織細(xì)胞的損害；還能破壞HBsAg中的二硫鍵和半胱氨酸殘基，阻礙HBV顆粒的組裝，抑制HBV復(fù)制[13]。本研究中治療4周后觀察組ALT和TBil水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，ALB和FIB水平比較無差異(P>0.05)，明顯改善了肝功能，特別是肝酶和黃疸指標(biāo)等方面，但對(duì)肝臟蛋白質(zhì)代謝和凝血功能指標(biāo)等方面無明顯效果。臧志棟等[14]對(duì)慢加急性肝衰竭患者采用N-乙酰半胱氨酸治療，ALT、TBil和HBV-DNA顯著下降，凝血酶原活性(PTA)升高，改善了肝臟功能，與本研究的結(jié)果基本一致。王壽明等[15]采用乙酰半胱氨酸治療藥物性肝損傷，顯著降低了ALT、AST和TBil水平，提高了PTA水平，改善了肝功能，主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心嘔吐、皮疹等輕微反應(yīng)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究中兩組患者僅發(fā)生數(shù)例輕度不良反應(yīng)，組間比較無差異，顯示出較高的用藥安全性。

綜上所述，行TACE的HCC患者的氧化應(yīng)激水平較高，細(xì)胞免疫功能低下，肝功能損害明顯，NAC能抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，改善肝功能，用藥安全性較高。