實(shí)質(zhì)性神經(jīng)白塞綜合征臨床特征分析

廖秋菊，趙義，李霞

白塞綜合征（Beh?et syndrome，BS）是一種慢性全身性血管炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及全身多個(gè)系統(tǒng)。當(dāng)BS引起神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)稱為神經(jīng)白塞綜合征（neuro-Beh?et syndrome，NBS）。NBS的發(fā)病率為2.2%～49%[1]，在BS患者中較為少見(jiàn)，實(shí)質(zhì)性神經(jīng)白塞綜合征（parenchymal neuro-Beh?et syndrome，p-NBS）是NBS的一種，占NBS的75%～80%[1-3]，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多為散在病例報(bào)道，缺乏系統(tǒng)性的臨床資料分析。本研究對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治的p-NBS患者從臨床特征、影像學(xué)特征、治療和預(yù)后等方面進(jìn)行回顧性分析，旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高臨床醫(yī)師的診療水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2013年1月-2020年9月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院連續(xù)就診的p-NBS患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②BS診斷符合BS國(guó)際研究小組1990年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)或BS國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)修訂小組提出的新標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；③p-NBS診斷符合國(guó)際NBS專家顧問(wèn)組（International Neuro-Beh?et’s Advisory Group）制定的關(guān)于NBS的共識(shí)中p-NBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

p-NBS的診斷符合以下3條[2]：①滿足BS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②由BS引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，伴有神經(jīng)系統(tǒng)體征（腦干受累表現(xiàn)、腦半球受累表現(xiàn)、脊髓炎等），并至少有神經(jīng)影像學(xué)和（或）腦脊液的特征性異常。神經(jīng)影像學(xué)異常特征包括：急性/亞急性病變?cè)赥1WI上表現(xiàn)為低信號(hào)，在T2WI和FLAIR上表現(xiàn)為高信號(hào)，在DWI上表現(xiàn)為高信號(hào)；在慢性期，病變出現(xiàn)萎縮跡象，尤其是在腦干，可看到非特異性白質(zhì)病變。腦脊液的異常特征包括：細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、蛋白質(zhì)含量增加、高IL-6水平。③排除其他可能的疾病。

對(duì)于每一個(gè)p-NBS病例，隨機(jī)選擇年齡和性別相匹配的無(wú)NBS的BS患者（比例為1∶1）作為對(duì)照。對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②BS診斷符合BS國(guó)際研究小組1990年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)或BS國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)修訂小組提出的新標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；③性別和年齡與p-NBS組相匹配。

1.2 方法

1.2.1 資料收集和比較 回顧性收集患者的病歷資料，包括性別、年齡、患者臨床特征、入院時(shí)第1次檢查的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率、CRP、纖維蛋白原）、腦脊液檢查、影像學(xué)檢查（頭顱和脊髓MRI）、用藥情況及患者結(jié)局。對(duì)所有患者進(jìn)行門診或電話隨訪獲得隨訪數(shù)據(jù)。比較p-NBS組和對(duì)照組患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率、CRP、纖維蛋白原）、2006版白塞綜合征疾病活動(dòng)度量表（Beh?et’s disease current activity form 2006，BDCAF2006）評(píng)分的差異。

1.2.2 2006版白塞綜合征疾病活動(dòng)度量表評(píng)分BDCAF2006主要用于評(píng)估BS患者的病情活動(dòng)度，針對(duì)BS引起的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，內(nèi)容包括頭痛、口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚病變、關(guān)節(jié)癥狀、胃腸道癥狀、眼部損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損害、主要血管受累等方面，最高得分為12分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明疾病活動(dòng)性越高[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究p-NBS組和對(duì)照組各納入患者22例，其中男性13例（59.1%），女性9例（40.9%）；p-NBS組平均年齡34.8±9.9歲，對(duì)照組平均年齡37.9±9.3歲。p-NBS組與對(duì)照組患者性別（P=1.000）、年齡（P=0.288）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 p-NBS組與對(duì)照組臨床資料比較 p-NBS組眼部病變的患者比例顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）；兩組口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚病變、關(guān)節(jié)炎、胃腸道癥狀、下肢靜脈血栓患者比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組紅細(xì)胞沉降率、CRP和纖維蛋白原比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。p-NBS組的BDCAF2006評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（表1）。

表1 p-NBS組與對(duì)照組臨床資料比較

2.3 p-NBS患者的臨床特征 22例p-NBS患者除1例（4.5%）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)在口腔潰瘍等癥狀之前外，其余21例（95.5%）患者均為出現(xiàn)口腔潰瘍等癥狀后10～289個(gè)月出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病程中位數(shù)為36個(gè)月。本研究中p-NBS患者最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是錐體束征12例（54.5%）、肌無(wú)力11例（50.0%）和共濟(jì)失調(diào)10例（45.5%）；其次是二便障礙6例（27.3%）、肢體麻木5例（22.7%）、認(rèn)知障礙5例（22.7%）、構(gòu)音障礙5例（22.7%）和頭痛5例（22.7%）；較為少見(jiàn)的是發(fā)熱4例（18.2%）、肢體抖動(dòng)4例（18.2%）、視力障礙4例（18.2%）、排便困難4例（18.2%）、運(yùn)動(dòng)障礙2例（9.1%）、意識(shí)障礙1例（4.5%）、癲癇1例（4.5%）、偏癱1例（4.5%）和吞咽困難1例（4.5%）。

所有p-NBS患者均進(jìn)行了腰椎穿刺檢查，其中2例（9.1%）腦脊液壓力升高，11例（50.0%）腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，5例（22.7%）腦脊液蛋白質(zhì)含量升高，所有患者腦脊液氯化物和葡萄糖水平均正常。16例患者行24 h腦脊液IgG鞘內(nèi)合成率檢查，其中2例（12.5%）為陽(yáng)性，腦脊液涂片、隱球菌培養(yǎng)、IgG寡克隆區(qū)帶等檢查均正常。

所有p-NBS患者均進(jìn)行了頭顱MRI檢查，最常見(jiàn)發(fā)病部位為腦橋10例（45.5%）；其次為基底節(jié)區(qū)7例（31.8%）、腦室周圍白質(zhì)區(qū)6例（27.3%）；其余受累部位少見(jiàn)：小腦3例（13.6%）、尾狀核2例（9.1%）、延髓2例（9.1%）、額葉及顳葉2例（9.1%）、胼胝體2例（9.1%）、間腦2例（9.1%）、中腦1例（4.5%）例。14例p-NBS患者進(jìn)行了脊髓MRI檢查，脊髓受累以頸髓受累較為常見(jiàn)，其中頸髓4例（28.6%）、胸髓1例（7.1%）。頭顱MRI檢查表現(xiàn)為急性期及亞急性期多發(fā)、斑點(diǎn)狀、邊界不清T1WI低信號(hào)，T2WI、DWI高信號(hào)病灶；頸髓受累亦可見(jiàn)多個(gè)脊髓節(jié)段T2WI高信號(hào)，T1WI低信號(hào)（圖1）。

圖1 實(shí)質(zhì)性神經(jīng)白塞綜合征患者頭顱及脊髓MRI檢查結(jié)果

2.4 治療和預(yù)后 所有p-NBS患者均進(jìn)行了糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療；10例（45.5%）急性期病情嚴(yán)重患者采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強(qiáng)龍）沖擊治療；免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等；個(gè)別難治型患者應(yīng)用TNF-α受體拮抗劑和托法替布治療（表2）。對(duì)患者進(jìn)行了3～72個(gè)月的隨訪，中位隨訪期24個(gè)月。16例（72.7%）患者癥狀好轉(zhuǎn)，且未再?gòu)?fù)發(fā)；4例（18.2%）患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)發(fā)；2例（9.1%）患者因合并感染死亡。

表2 實(shí)質(zhì)性神經(jīng)白塞綜合征患者藥物治療情況[單位：例（%）]

3 討論

NBS通常分三種類型：第一類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)性疾??；第二類為非實(shí)質(zhì)性病變，最常見(jiàn)的是腦靜脈竇血栓（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）；第三類為混合型，同時(shí)存在上述兩種情況，該型在臨床上罕見(jiàn)[2]。在大多數(shù)研究中，p-NBS在男性和青年人群中更為普遍[6-7]，本研究顯示p-NBS患者中男性比例（59.1%）較高，且多為青年，平均年齡為34.8±9.9歲，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致。p-NBS通常在BS出現(xiàn)后發(fā)生，但既往研究報(bào)道3%～14.3%的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀先于BS其他癥狀出現(xiàn)[8]，本研究顯示4.5%的患者先出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。提示臨床上風(fēng)濕科醫(yī)師和神經(jīng)科醫(yī)師遇到共濟(jì)失調(diào)、肢體無(wú)力、頭痛等癥狀的患者，行相應(yīng)檢查排除感染、腫瘤、腦血管病等后，應(yīng)警惕NBS的可能。

p-NBS患者可表現(xiàn)為頭暈、頭痛、發(fā)熱、精神錯(cuò)亂、括約肌功能紊亂、顱神經(jīng)功能障礙、感覺(jué)障礙、構(gòu)音困難、共濟(jì)失調(diào)和偏癱等，其中錐體束損害及頭痛是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)[9-10]。本研究顯示錐體束征占54.5%，其次是肌無(wú)力（50.0%）和共濟(jì)失調(diào)（45.5%），再次是二便障礙（27.3%），與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的頭痛、感覺(jué)障礙最為常見(jiàn)略有不符[11]，這可能與人種、地域差異及病例數(shù)的多少有關(guān)。p-NBS患者的臨床表現(xiàn)主要與腦受累部位密切相關(guān)：腦半球受累表現(xiàn)為頭痛、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)癥狀/體征、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、急性精神錯(cuò)亂等；腦干受累表現(xiàn)為顱神經(jīng)

麻痹、小腦性共濟(jì)失調(diào)；脊髓病變則表現(xiàn)為截癱、二便障礙等?；颊卟煌呐R床表現(xiàn)可能對(duì)病變部位有一定的提示作用。為了更好地了解

p-NBS的臨床特征，本研究還將p-NBS患者和無(wú)NBS的BS患者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩組在口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚病變等癥狀方面并無(wú)差異，但p-NBS眼部受累的患者比例明顯高于無(wú)NBS的BS患者。既往研究也表明，p-NBS患者葡萄膜炎患病率較非NBS的BS患者更高，其機(jī)制尚不清楚[12-13]。因此，眼部受累的BS患者，如葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎和鞏膜炎，應(yīng)警惕腦實(shí)質(zhì)受累的可能。

腦脊液檢查在p-NBS的診斷中起著重要作用。p-NBS多表現(xiàn)為腦脊液蛋白含量或白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，細(xì)胞數(shù)增高，以淋巴細(xì)胞為主，提示炎性反應(yīng)和血腦屏障的破壞，但壓力通常正常，這與非實(shí)質(zhì)性腦病有顯著區(qū)別，與本研究結(jié)果相符。既往研究表明15%～20%的患者可出現(xiàn)寡克隆帶陽(yáng)性，約15%的患者腦脊液還出現(xiàn)了IL-6水平的升高[14]。腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白含量的升高，尤其是IL-6水平的升高，對(duì)于p-NBS患者病情活動(dòng)性監(jiān)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估均有一定的價(jià)值[15]。

NBS的臨床表現(xiàn)與神經(jīng)受損部位有關(guān)，MRI是觀察NBS神經(jīng)系統(tǒng)損害最敏感的方法。p-NBS病灶通常為多發(fā)性，最常見(jiàn)的病變部位是中線結(jié)構(gòu)，如腦干及基底節(jié)、側(cè)腦室旁，該分布可能與中線區(qū)域的靜脈引流側(cè)支循環(huán)較少有關(guān)。典型表現(xiàn)為急性期及亞急性期多發(fā)、斑點(diǎn)狀、邊界不清T1WI低信號(hào)，T2WI、DWI高信號(hào)病灶[10]，與本研究結(jié)果相符。本研究中的p-NBS患者病灶多累及腦干（特別是腦橋），因此錐體束征及共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)更為常見(jiàn)；單獨(dú)脊髓受累較為少見(jiàn)，多與腦實(shí)質(zhì)受累同時(shí)存在，表現(xiàn)為截癱、二便障礙等。

p-NBS的早期診斷和治療尤為重要，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是p-NBS治療的主要藥物[2，11]。危重癥患者采取糖皮質(zhì)激素沖擊療法，可聯(lián)用免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤等）。本研究中45.5%的患者應(yīng)用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，最常用的免疫抑制劑是環(huán)磷酰胺，穩(wěn)定期患者應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素及嗎替麥考酚酯治療，可獲得滿意的效果。對(duì)于重度或難治型患者，應(yīng)用生物制劑（TNF-α受體拮抗劑）可較好地控制病情，實(shí)現(xiàn)臨床和影像學(xué)方面的改善，并減少免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的用量[16]。本研究中，有2例難治型p-NBS患者應(yīng)用TNF-α受體拮抗劑后癥狀明顯改善，1例患者應(yīng)用托法替布治療亦取得了較好的效果。

p-NBS是BS的嚴(yán)重并發(fā)癥，其病死率僅次于大血管受累，高于非實(shí)質(zhì)性腦病的BS患者[11，17]?；颊卟〕踢M(jìn)展情況、對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)情況及臨床癥狀均影響其預(yù)后。本研究中，p-NBS患者的BDCAF2006評(píng)分明顯高于無(wú)NBS的BS患者，死亡率為9.1%，這也提示p-NBS患者病情更為復(fù)雜及嚴(yán)重，在臨床中更應(yīng)受到重視。

本研究的局限性在于本研究為單中心數(shù)據(jù)，樣本量偏少，可能存在一定的偏倚，下一步可進(jìn)行多中心試驗(yàn)，擴(kuò)大樣本量來(lái)尋求更多的證據(jù)。