缺血性卒中患者預(yù)防肺栓塞的最佳證據(jù)總結(jié)

楊慕維，劉高，和意嫻，郭清源，蔡恩麗

卒中是導(dǎo)致我國(guó)成年人致死、致殘的首位病因，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，其中缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是最常見(jiàn)的卒中類型[1]。肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是導(dǎo)致IS患者死亡的主要并發(fā)癥之一[2]，15%的IS患者發(fā)病1個(gè)月內(nèi)死于PE，30%的幸存者會(huì)在未來(lái)10年內(nèi)復(fù)發(fā)，并繼發(fā)血栓性肺動(dòng)脈高壓[3]。PE臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性，誤診、漏診率高，可無(wú)癥狀或突然死亡，卒中臨終患者PE的漏診率高達(dá)59%[4]。因此，盡早完善入院篩查系統(tǒng)、實(shí)行合理有效的PE預(yù)防措施對(duì)降低其發(fā)病率、減輕患者的疾病負(fù)擔(dān)、改善患者的預(yù)后具有重要意義。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)IS患者預(yù)防靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的研究較多，但主要以預(yù)防深靜脈血栓為主，針對(duì)PE的研究較少[5-8]。國(guó)外關(guān)于PE的指南主要側(cè)重于診斷和治療[9]，針對(duì)IS患者預(yù)防PE的臨床實(shí)踐指南和最佳實(shí)踐較少；國(guó)內(nèi)預(yù)防PE的證據(jù)以經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為主[10-13]，研究方法單一，科學(xué)性差，且研究分布較為零散，缺乏系統(tǒng)的循證依據(jù)。故本研究檢索國(guó)內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫(kù)，總結(jié)預(yù)防IS患者發(fā)生PE的最新、最佳證據(jù)，旨在為臨床護(hù)理實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 循證問(wèn)題的構(gòu)建 采用PIPOST模式[14]構(gòu)建循證問(wèn)題，目標(biāo)人群P（population）：卒中患者；干預(yù)措施I（intervention）：藥物預(yù)防、機(jī)械預(yù)防和健康教育等；證據(jù)應(yīng)用人員P（professional）：臨床醫(yī)生和護(hù)理人員；結(jié)局指標(biāo)O（outcome）：肺栓塞發(fā)生率、患者的依從性和預(yù)防措施的并發(fā)癥情況；證據(jù)應(yīng)用場(chǎng)所S（setting）：神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科、急診重癥監(jiān)護(hù)病房；證據(jù)類型T（type of evidence）：指南、臨床決策、最佳實(shí)踐、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、專家共識(shí)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.2 證據(jù)檢索 基于“6S”證據(jù)資源金字塔模型自上而下進(jìn)行證據(jù)檢索[15]。以“stroke/cerebrovascular disorder/brain infarction/cerebral infarction/hemorrhagic stroke/ischemic stroke/cerebrovascular accident*/cerebrovascular apoplexy/brain vascular accident*/cerebrovascular stroke*/apoplexy/cerebral stroke*”“pulmonary embolism*、pulmonary thromboembolism*、venous thromboembolism*、venous thrombosis*”“prevention/prophylaxis*/preventive measure*/management/nursing”為英文檢索詞；以“卒中/中風(fēng)/腦血管意外/腦梗死/腦出血/腦血栓形成”“肺栓塞/肺血栓栓塞/靜脈血栓栓塞”“預(yù)防/護(hù)理”為中文檢索詞，檢索以下計(jì)算機(jī)決策支持系統(tǒng)、指南網(wǎng)和數(shù)據(jù)庫(kù)：BMJ Best Practice、UpToDate、澳大利亞Joanna Briggs循證衛(wèi)生保健中心（Joanna Briggs Institute，JBI）、世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)（Guidelines International Network，GIN）、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化指南庫(kù)（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、蘇格蘭院際指南網(wǎng)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美國(guó)國(guó)立指南庫(kù)（National Guideline Clearinghouse，NGC）、加拿大安大略注冊(cè)護(hù)士協(xié)會(huì)（Registered Nurses，Association of Ontario，RNAO）、美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of PhysiciansJournal Club，ACP）、美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（America Stroke Association，ASA）、歐洲卒中組織網(wǎng)站（Europe Stroke Association，ESO）、加拿大卒中最佳實(shí)踐（Canada Stroke Best Practice，CSBP）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2010年1月-2021年7月。

1.3 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為成年的卒中患者；②研究?jī)?nèi)容涉及PE的篩查、評(píng)估、預(yù)防、健康教育等；③主要結(jié)局指標(biāo)為PE的發(fā)生率；④研究類型為指南、臨床決策、最佳實(shí)踐、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、專家共識(shí)和RCT；⑤語(yǔ)言為英文或中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)收錄的文獻(xiàn)；②信息不全的文獻(xiàn)；③內(nèi)容為直接翻譯、指南解讀、報(bào)告或摘要的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①指南：采用《臨床指南研究與評(píng)價(jià)系統(tǒng)》（appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE）Ⅱ?qū)χ改腺|(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，該系統(tǒng)包括6個(gè)維度23個(gè)條目，每個(gè)條目1～7分，完全符合要求7分，完全不符合要求1分[16]。每個(gè)領(lǐng)域評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)化百分比公式為：[（實(shí)際得分-最低可能得分）/（最高可能得分-最低可能得分）]×100%。該系統(tǒng)對(duì)指南劃分為3級(jí)，A級(jí)（強(qiáng)烈推薦）：6個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化百分比均＞60%；B級(jí)（推薦）：≥3個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化百分比為30%～60%；C級(jí)（不推薦）：≥3個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化百分比＜30%。②系統(tǒng)評(píng)價(jià)：采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估（assessment of multiple systematic reviews 2，AMSTAR 2）工具評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量，該工具由16個(gè)條目組成，各條目評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“是”“部分是”和“否”3個(gè)等級(jí)[17]。③專家共識(shí)：采用JBI專家共識(shí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該評(píng)價(jià)工具包括6個(gè)條目，各條目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“是”“否”“不清楚”“不適用”[18]。④最佳實(shí)踐、臨床決策、證據(jù)總結(jié)等文獻(xiàn)追溯其原始文獻(xiàn)，并根據(jù)其文獻(xiàn)類型進(jìn)行評(píng)價(jià)。⑤RCT：采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心的RCT評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該評(píng)價(jià)工具包括13個(gè)條目，各條目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“是”“否”“不清楚”“不適用”[19]。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程 所有文獻(xiàn)均由2名經(jīng)過(guò)系統(tǒng)學(xué)習(xí)循證醫(yī)學(xué)的研究人員獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，當(dāng)評(píng)價(jià)意見(jiàn)出現(xiàn)分歧時(shí)，由另外1名循證醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行仲裁。當(dāng)不同來(lái)源證據(jù)結(jié)論沖突時(shí)，以循證證據(jù)優(yōu)先、高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先、最新發(fā)表的權(quán)威文獻(xiàn)優(yōu)先的原則進(jìn)行篩選。

1.6 證據(jù)分級(jí)與推薦級(jí)別 本研究采用2014版JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)（表1）對(duì)納入的證據(jù)劃分級(jí)別和推薦強(qiáng)度[20]。根據(jù)不同證據(jù)類型將其劃分為1～5級(jí)，同時(shí)根據(jù)該證據(jù)的可行性、適宜性、意義和有效性，將證據(jù)評(píng)定為A級(jí)推薦和B級(jí)推薦。A級(jí)推薦為強(qiáng)推薦：①明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利；②高質(zhì)量證據(jù)支持利用；③對(duì)資源分配有利或無(wú)影響；④考慮了患者的價(jià)值觀、意愿和體驗(yàn)。B級(jí)推薦為弱推薦：①干預(yù)措施利大于弊或弊大于利，盡管證據(jù)尚不夠明確；②有證據(jù)支持應(yīng)用，盡管證據(jù)質(zhì)量不夠高；③對(duì)資源分配有利，或無(wú)影響，或有較小影響；④部分考慮，或并未考慮患者的價(jià)值觀、意愿和體驗(yàn)。

表1 2014版JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般特征 本研究共納入文獻(xiàn)28篇（表2），包括指南17篇[5-9，21-32]，系統(tǒng)評(píng)價(jià)4篇[33-36]，專家共識(shí)4篇[10-13]，RCT 2篇[37-38]，證據(jù)總結(jié)1篇[39]。

表2 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 指南的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 本研究共納入17篇指南[5-9，21-32]，所有指南均由2名研究員獨(dú)立評(píng)價(jià)完成，綜合各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分結(jié)果，4篇指南的推薦級(jí)別為A級(jí)，13篇為B級(jí)（表3）。

表3 納入指南的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.2 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 共納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)5篇，1篇來(lái)自Cochrane library[34]，2篇來(lái)自UpToDate中證據(jù)對(duì)應(yīng)的原始文獻(xiàn)[33，35]，1篇來(lái)自PubMed[36]，1篇來(lái)自JBI[39]。其中，Kakkos等[33]、Sandercock等[34]、Naccarato等[36]、Moola等[39]的研究所有條目的評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計(jì)完整，整體質(zhì)量高，準(zhǔn)予納入。Lederle等[35]的研究除了在條目10“系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否報(bào)告納入各個(gè)研究的資助來(lái)源？”和條目16“系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否報(bào)告了所有潛在利益沖突的來(lái)源，包括所接受的任何用于制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)的資助？”的評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”外，其他評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計(jì)比較完整，整體質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。

2.2.3 專家共識(shí)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 共納入4篇專家共識(shí)，均來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)[10-13]。所有納入的專家共識(shí)除了條目3“相關(guān)人士的利益是意見(jiàn)的中心嗎?”的評(píng)價(jià)結(jié)果為“不清楚”和條目6“是否有任何與來(lái)源文獻(xiàn)不一致的描述?”的評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”外，其他評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計(jì)較為完整，整體質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。

2.2.4 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 共納入RCT 2篇，1篇來(lái)自BMJ Best Practice[37]，1篇來(lái)自UpToDate[38]。2篇RCT所有條目的評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計(jì)完整，整體質(zhì)量高，準(zhǔn)予納入。

2.3 證據(jù)匯總 本研究對(duì)IS患者預(yù)防PE的相關(guān)證據(jù)進(jìn)行匯總，分別從入院評(píng)估、健康宣教、基本預(yù)防、機(jī)械預(yù)防、藥物預(yù)防和病情監(jiān)測(cè)6個(gè)維度進(jìn)行證據(jù)收集，對(duì)證據(jù)進(jìn)行匯總和評(píng)價(jià)，最終形成28條證據(jù)（表4）。

表4 證據(jù)匯總結(jié)果

3 討論

3.1 入院評(píng)估 證據(jù)1～4主要總結(jié)了對(duì)IS患者入院后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及分層，根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和PE風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)為患者制訂相應(yīng)的預(yù)防措施，從而針對(duì)性的對(duì)患者進(jìn)行PE預(yù)防。對(duì)于內(nèi)科治療患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)篩查，目前多數(shù)指南推薦使用Padua評(píng)分預(yù)測(cè)患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)[10，12-13，24]，但該量表主要應(yīng)用于深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)篩查，篩查PE的特異性不強(qiáng)，故本研究采納了2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》和2019年歐洲呼吸學(xué)會(huì)發(fā)布的急性肺栓塞的診斷和管理指南的推薦意見(jiàn)，選用簡(jiǎn)化的Wells評(píng)分、修訂的Geneva評(píng)分對(duì)IS住院患者進(jìn)行PE篩查[9，26]。

3.2 健康宣教 證據(jù)5主要總結(jié)了對(duì)IS患者入院和出院的健康宣教證據(jù)。對(duì)于住院的IS患者，應(yīng)在其入院時(shí)就對(duì)PE的癥狀、體征、預(yù)后、預(yù)防措施及其注意事項(xiàng)進(jìn)行宣教，加深患者對(duì)于PE的認(rèn)識(shí)，使其了解預(yù)防PE的重要性，從而使患者接受PE預(yù)防的依從性更高；對(duì)于出院的IS患者，健康宣教的主要目的在于指導(dǎo)患者能夠自主預(yù)防PE。JBI的指南[39]和NICE的指南[23]均指出，對(duì)于出院的患者，應(yīng)告知患者在院外發(fā)現(xiàn)PE時(shí)的自救方法。

3.3 基本預(yù)防 證據(jù)6～9主要對(duì)患者的基本預(yù)防進(jìn)行總結(jié)，推薦IS患者入院后應(yīng)注意早期活動(dòng)、功能鍛煉和充足的水分?jǐn)z入。一項(xiàng)納入了2104例卒中患者的RCT研究發(fā)現(xiàn)：與常規(guī)干預(yù)組相比，早期活動(dòng)組的預(yù)后更好（RR0.73，95%CI0.59～0.90，P=0.004][40]。Liu等[41]一項(xiàng)納入了13項(xiàng)研究共3269例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，與臥床休息相比，早期下床活動(dòng)并沒(méi)有增加PE的發(fā)生率和患者的整體死亡率（RD-0.03，95%CI-0.05～-0.02，P=0.22），相反地，早期活動(dòng)有助于減輕疼痛和改善預(yù)后。

3.4 機(jī)械預(yù)防 證據(jù)10～21主要從預(yù)防手段、預(yù)防時(shí)間、禁忌證和注意事項(xiàng)4個(gè)方面總結(jié)了針對(duì)IS患者的機(jī)械預(yù)防措施。對(duì)于抗血栓襪，指南強(qiáng)烈不推薦將其應(yīng)用到IS患者PE的預(yù)防，主要原因是使用抗血栓襪并沒(méi)有降低患者PE的發(fā)生率，相反地，抗血栓襪會(huì)增加患者皮膚破潰、感染、皮炎等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[8，23，39]。在IPC使用時(shí)長(zhǎng)方面，對(duì)發(fā)病72 h內(nèi)且活動(dòng)受限的IS患者，推薦使用IPC直至患者能下床或出院[10，23，31，33，38-39]。關(guān)于對(duì)機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防的選擇，指南推薦對(duì)PE風(fēng)險(xiǎn)為低危的IS患者，預(yù)防措施以健康教育、鼓勵(lì)活動(dòng)為主，可適當(dāng)使用IPC預(yù)防[10]。PE風(fēng)險(xiǎn)為中?；蚋呶５腎S患者，如有大出血風(fēng)險(xiǎn)或抗凝禁忌證，建議單用機(jī)械預(yù)防而不使用藥物預(yù)防[11，25，37]。PE風(fēng)險(xiǎn)為高危的人群，如無(wú)抗凝藥物應(yīng)用禁忌，建議機(jī)械預(yù)防與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用[22，25，28]。

3.5 藥物預(yù)防 證據(jù)22～24總結(jié)了IS患者對(duì)PE的用藥選擇情況。盡管低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和低劑量普通肝素（low dose unfractionated heparin，LDUH）都被推薦用于PE預(yù)防[5，12，29]，但美國(guó)的住院和非住院患者VTE預(yù)防、非手術(shù)患者VTE預(yù)防等指南和SIGN的指南均指出LMWH的臨床適用性高于LDUH[5，28，30]，這主要與LMWH半衰期較長(zhǎng)、不易引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和用藥便捷有關(guān)[28，29，31]。

3.6 病情監(jiān)測(cè) 證據(jù)25～28總結(jié)了患者住院期間的病情監(jiān)測(cè)情況，對(duì)于使用機(jī)械預(yù)防的患者，主要觀察其皮膚有無(wú)破潰的情況；對(duì)于使用藥物預(yù)防的患者，主要觀察有無(wú)出血傾向，SIGN指南和多項(xiàng)專家共識(shí)均指出，應(yīng)監(jiān)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的活化部分凝血活酶時(shí)間和血小板計(jì)數(shù)，以隨時(shí)調(diào)整用藥劑量[11，13，28]。

本研究總結(jié)了關(guān)于IS患者預(yù)防PE的最新、最佳證據(jù)，旨在為IS患者預(yù)防PE提供一定的科學(xué)依據(jù)，推動(dòng)最新、最佳證據(jù)在臨床診療和護(hù)理實(shí)踐中的應(yīng)用，提高臨床診療和護(hù)理質(zhì)量。本研究納入的證據(jù)來(lái)自不同國(guó)家，建議醫(yī)護(hù)人員使用之前應(yīng)根據(jù)醫(yī)院和科室的實(shí)際情況，評(píng)估該證據(jù)在本地情境下的可行性和適應(yīng)性，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的意愿，明確證據(jù)應(yīng)用的相關(guān)促進(jìn)因素和障礙，以促進(jìn)循證證據(jù)向臨床實(shí)踐的知識(shí)轉(zhuǎn)化。