一例抗PD-1抗體治療肺癌致免疫相關(guān)性腎炎診治分析

邸彩霞，胡維婷，王曉斐

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200025)

目前，程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)已獲批用于臨床多種腫瘤的治療，其療效是由被激活的細(xì)胞毒T細(xì)胞對(duì)表達(dá)腫瘤抗原的腫瘤細(xì)胞的殺傷作用所介導(dǎo)，因此也可誘發(fā)一系列副作用，稱為免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse event,irAE)。irAE可累及全身各系統(tǒng)多臟器，包括腎臟。本文介紹1例晚期肺癌患者接受PD-1抑制劑博帕利珠單抗(商品名 可瑞達(dá))治療后1個(gè)月內(nèi)快速出現(xiàn)急性腎損傷，腎穿刺證實(shí)為急性間質(zhì)性腎炎，停用博帕利珠單抗后，使用糖皮質(zhì)激素治療，無需透析，使患者的腎功能恢復(fù)至正常水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，男性，70歲，2020年4月在外院體檢，胸部CT示肺部占位性病變，2020-05-07進(jìn)一步做PET-CT檢查，提示：左肺上舌段腫塊伴氟代脫氧葡萄糖代謝增高，兩側(cè)肺氣腫，縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)代謝增高，遂收治入院。2020-05-11行超聲氣管鏡檢查，支氣管腔內(nèi)未見明顯新生物，左肺上舌段支氣管黏膜腫脹，病理活檢陰性，局部支氣管肺泡灌洗液中脫落可見少量異型細(xì)胞。2020-05-12行CT引導(dǎo)下肺結(jié)節(jié)穿刺術(shù)，病理示鱗狀細(xì)胞癌。追問患者病程中無發(fā)熱、咳嗽咳痰、咯血、胸悶胸痛等不適，食欲略減退，尿量正常，體重減少5 kg。

患者于6年前確診患有冠心病，心臟置入1枚支架，術(shù)后予阿司匹林抗凝治療。6年前曾行直腸癌造瘺術(shù)，術(shù)后放療5次，化療5次，具體方案不詳，2014年5月行末次化療，之后定期復(fù)查腸鏡。否認(rèn)高血壓、糖尿病、腦梗死等慢性病病史，否認(rèn)乙肝、結(jié)核病等傳染病病史，否認(rèn)外傷史、輸血史、食物藥物過敏史，患者父親有“賁門腫瘤”病史。患者有30年吸煙史，20支/d，已戒煙6年；30年飲酒史，白酒3～5兩/d，已戒酒6年。

1.2 體格檢查 患者一般情況良好，ECOG評(píng)分為1分，未見明顯消瘦，疼痛評(píng)分為0分，神清，精神可，頸軟，皮膚鞏膜無黃染，皮膚結(jié)膜無蒼白，甲狀腺觸診軟，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸廓未見畸形，心律齊，心臟各聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙肺呼吸音低，左肺鎖骨中線第3～5肋間叩診呈濁音，兩肺聽診未聞及干濕啰音。腹軟，左下腹部直腸造瘺處皮膚黏膜稍紅，雙下肢不腫，四肢肌力Ⅴ級(jí)。

1.3 輔助檢查 2020-05-09行胸部增強(qiáng)CT(薄層)檢查，左肺門見團(tuán)塊狀軟組織密度影，形態(tài)欠規(guī)則，最大截面為5.2 cm×6.1 cm，內(nèi)見點(diǎn)狀鈣化灶，增強(qiáng)后病灶呈不均勻強(qiáng)化，周圍可見少許斑片、條索影。右側(cè)肺門區(qū)未見異常密度影，左下肺有少許條索影。2020-05-08行頭顱增強(qiáng)核磁共振(MRI)，未見明顯轉(zhuǎn)移病灶。2020-05-20做尿常規(guī)檢查，結(jié)果正常。2020-05-23查腎功能，尿素6.1 mmol/L，肌酐72 μmol/L，尿酸267 μmol/L，估算腎小球?yàn)V過率89.8 ml/(min·1.73 m2)。治療前，患者的血常規(guī)、肝功能、凝血功能、免疫功能等各項(xiàng)指標(biāo)均正常。

1.4 經(jīng)皮肺穿刺病理報(bào)告 左肺穿刺活檢標(biāo)本病理診斷為惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞P40(+)，CK5/6(部分+)，Ki67(60%+)，TTF-1(-)，Napsin A(-)，CK7(-)，CgA(-)，SYN(-)，CD56(-)，CK20(-)，CDX-2(-)，SATB 2(-)，符合鱗狀細(xì)胞癌。

1.5 臨床診斷 臨床診斷為左肺原發(fā)性支氣管肺鱗癌T3N1M0 ⅢA期，PS 1分；直腸癌造瘺術(shù)后；肺氣腫。

2 治療過程

2.1 抗腫瘤治療過程 患者于2020-05-23第一次接受一線化療聯(lián)合免疫治療，方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇400 mg+卡鉑450 mg+博帕利珠單抗200 mg，靜脈滴注，用藥后無明顯惡心、嘔吐等不適。2020-06-15患者第二次入院治療，血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、血糖均正常，腫瘤指標(biāo)正常，自身免疫抗體陰性，心肌蛋白正常，D-二聚體0.67 mg/L↑，甲狀旁腺功能正常；血?dú)夥治觯核釅A度7.44，氧分壓12.44 kPa，二氧化碳分壓5.80 kPa， 氧飽和度97.6%，氫離子濃度 36.6 nmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根27.6 mmol/L ↑，實(shí)際碳酸氫根 28.6 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)剩余堿4.0 mmol/L↑，細(xì)胞外液剩余堿4.4 mmol/L，緩沖堿48.9 mmol/L，血漿二氧化碳總量30.0 mmol/L ↑，但血肌酐異常，高達(dá) 381 μmol/L↑。尿常規(guī)示白細(xì)胞陽性(++)，尿蛋白微量(44.1 mg/L↑)，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白2.9 mg/L↑，尿免疫球蛋白G 23.2 mg/L↑，尿β1微球蛋白19.0 mg/L↑，NAG活性2.28 U/L，尿視黃醇結(jié)合蛋白0.45 mg/L，24 h尿微量白蛋白92.61 mg↑，24 h尿轉(zhuǎn)鐵蛋白6.09 mg↑， 24 h尿免疫球蛋白G 48.72 mg↑，24 h尿A1微球蛋白39.90 mg↑，24 h尿肌酐2.36 mmol/L，24 h尿白蛋白比肌酐18.69 mg/mmol↑，24 h尿素183.8 mmol↓，24 h尿酸2.15 mmol，24 h尿鈉165.9 mmol，24 h尿鉀19.53 mmol↓，24 h尿氯111.3 mmol↓，24 h尿磷7.46 mmol↓，24 h尿量2.10 L，尿量正常。雙側(cè)腎區(qū)無叩痛，腎臟超聲未見明顯異常，彩色多普勒血流顯像(CDFI)示血流灌注良好。輔助檢查提示急性腎損傷，排除腫瘤進(jìn)展所致可能，考慮為免疫相關(guān)腎損害，并且排除了腎功能損害之外的其他系統(tǒng)受累。

2.2 免疫治療不良反應(yīng)診治過程

2.2.1 免疫性腎炎的診治過程 2020-06-15患者第二次入院治療，血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血肌酐異常，高達(dá)381 μmol/L↑，尿量正常，無惡心、嘔吐、乏力等不適癥狀。尿常規(guī)提示尿白細(xì)胞++，患者否認(rèn)尿頻、尿痛等尿路刺激癥狀，予以頭孢哌酮鈉(商品名 羅氏芬)2.0 g,ivgtt,qd,連續(xù)用藥3 d，抗感染治療，并聯(lián)用碳酸氫鈉堿化尿液。腎臟科醫(yī)師會(huì)診考慮急性腎損傷與藥物相關(guān)性大，建議轉(zhuǎn)科，完善腎臟病理檢查。排除禁忌后，患者于2020-06-22接受超聲下腎臟穿刺術(shù)，病理提示急性腎小管間質(zhì)性病變，表現(xiàn)為間質(zhì)水腫和彌漫炎細(xì)胞浸潤、腎小管損傷，考慮與免疫治療相關(guān)。2020-06-25靜脈滴注糖皮質(zhì)激素沖擊治療，甲潑尼龍120 mg/d,連續(xù)用藥3 d后將劑量降為80 mg/d,連續(xù)用藥3 d后再次調(diào)整劑量為40 mg/d,之后3 d予序貫治療。

患者靜脈注射甲潑尼龍5 d后，于2020-06-29復(fù)查腎功能，尿素14.6 mmol/L↑，肌酐112 μmol/L，尿酸217 μmol/L，估算腎小球?yàn)V過率57.0 ml/(min·1.73 m2)，患者24 h尿量始終>1.5 L，血壓約為120/80 mm Hg，但出現(xiàn)血糖增高，空腹血糖9.3 mmol/L，糖化血紅蛋白6.7%，根據(jù)毛細(xì)血管血糖水平予以餐前短效胰島素皮下注射。2020-07-04再次復(fù)查患者尿常規(guī)正常，腎功能：尿素15.6 mmol/L↑、肌酐106 μmol/L，尿酸208 μmol/L，估算腎小球?yàn)V過率61 ml/(min·1.73 m2)，空腹血糖5.64 mmol/L。患者在靜脈注射甲潑尼龍9 d后，2020-07-04改為口服強(qiáng)的松片25 mg/次，qd?；颊咴?個(gè)月的時(shí)間內(nèi)將糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停藥，腎功能恢復(fù)正常。2020-08-17患者為行第2次化療入院，胸部增強(qiáng)CT較2020-06-11評(píng)估為部分緩解，前次左肺門最大截面約5 cm×6 cm團(tuán)塊占位基本消失，經(jīng)多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)討論，考慮到患者的腫瘤分期、化療及免疫治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，建議胸外科手術(shù)治療，但患者及家屬?zèng)Q定暫不接受手術(shù)治療，遂繼續(xù)靜脈滴注白蛋白紫杉醇300 mg+卡鉑300 mg，化療結(jié)合同步放療?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸

3 討 論

肺癌免疫治療取得了令人矚目的突破療效，但PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑所引起的不良反應(yīng)即irAE也需引起臨床的重視。抗PD-1治療相關(guān)的腎臟不良事件發(fā)生率非常低[1-3]。免疫治療相關(guān)藥物(包括PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑)所引起的腎功能不全，其常見病理改變涉及自身免疫性腎小球疾病或特異性較低的急性腎小管間質(zhì)性腎炎，少見的改變包括血栓性微血管病、免疫復(fù)合物腎小球腎炎和免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的藥物性狼瘡。以腎小管間質(zhì)損傷為主的間質(zhì)性腎炎是與抗PD-1治療相關(guān)的急性腎損傷的最常見表現(xiàn)[1，4-5]，而由微小病變引起的腎病綜合征的急性腎功能衰竭是罕見的。CTLA-4單抗引起的毒副反應(yīng)除了急性間質(zhì)性腎炎外，還可見足細(xì)胞病和低鈉血癥。與CTLA-4拮抗劑相關(guān)的腎損傷發(fā)生較早，一般發(fā)生于治療2～3個(gè)月；PD-1抑制劑引起的腎損傷通常發(fā)生較晚，發(fā)生于治療3～10個(gè)月[6]。根據(jù)常見不良反應(yīng)處理原則(common toxicity criteria of adverse events，CTCAE)，發(fā)生irAE時(shí)必須停用相關(guān)免疫治療并予糖皮質(zhì)激素治療[2]。根據(jù)國外相關(guān)案例報(bào)道，若處理及時(shí)，患者的腎功能是可以恢復(fù)的[7-8]。

本例患者既往腎功能良好，確診肺鱗癌后接受化療聯(lián)合博帕利珠單抗免疫治療，治療后23 d的常規(guī)復(fù)查中，發(fā)現(xiàn)血肌酐明顯增高，發(fā)生了急性腎損傷，排除了自身免疫疾病等相關(guān)因素后，考慮與免疫藥物有關(guān)。腎臟穿刺病理也明確腎損傷主要定位于腎小管，以間質(zhì)水腫和彌漫炎細(xì)胞浸潤為主要表現(xiàn)。在免疫相關(guān)性腎炎診治過程中，對(duì)病情快速準(zhǔn)確地進(jìn)行判斷，相關(guān)科室的合作聯(lián)動(dòng)，有利于及時(shí)明確病因，并在第一時(shí)間啟始糖皮質(zhì)激素沖擊治療，為患者的腎功能恢復(fù)爭(zhēng)取了寶貴的時(shí)間。本例患者出現(xiàn)了明顯的腎功能損害，但并無其他臨床癥狀，尿量始終在正常范圍，因此接受免疫治療的患者定期隨訪非常重要。并且本例患者只接受了一次治療就出現(xiàn)明顯的腎損傷，沒有發(fā)現(xiàn)其他irAE，提示免疫治療相關(guān)腎炎可單獨(dú)、早期出現(xiàn)。確診后，停用相關(guān)腎毒性藥物，并及時(shí)、積極給予糖皮質(zhì)激素治療是逆轉(zhuǎn)病情的關(guān)鍵。