臨床藥師對一例暴發(fā)性心肌炎并行體外膜肺氧合及連續(xù)腎臟替代治療患者萬古霉素個體化治療的藥學(xué)服務(wù)

李 銳，崔海珍，連德德，凡煉煉*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130033；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，長春 130033)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)和連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常用的生命支持手段，重癥患者在接受ECMO和CRRT治療時，抗菌藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)常常發(fā)生很大的變化，加之重癥患者本身病情危重、復(fù)雜，其病理生理變化如全身炎癥反應(yīng)、低蛋白血癥、 肝腎功能損傷等亦對藥物的PK/PD產(chǎn)生很大的影響，使抗菌藥物的治療更加復(fù)雜化。本文就臨床藥師基于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測參與1例ECMO聯(lián)合CRRT治療暴發(fā)性心肌炎患者萬古霉素治療方案的調(diào)整進(jìn)行探討，分析ECMO聯(lián)合CRRT治療時萬古霉素血藥濃度的變化，以期為ECMO聯(lián)合CRRT治療患者萬古霉素的合理使用提供參考。

1 病例資料

患者， 女， 20歲， 于2020-10-30因間斷發(fā)熱10 d， 心悸3 d， 加重2 h收入吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科。 患者于10 d前出現(xiàn)間斷發(fā)熱， 體溫達(dá)37.6 ℃，自行服用“感康”和頭孢菌素類藥物(具體藥品和用量不詳)治療后稍有好轉(zhuǎn)， 3 d前出現(xiàn)陣發(fā)性心悸， 持續(xù)約2 min， 伴有輕度胸痛，胸痛持續(xù)約30 s,可自行緩解。2 h前上述癥狀加重，出現(xiàn)持續(xù)心悸，伴惡心， 為求進(jìn)一步診治就診于本院，急診以“心肌炎、室性早搏”收入心內(nèi)科。 入心內(nèi)科后1 h， 患者出現(xiàn)室顫、心跳驟停， 予以心肺復(fù)蘇及電除顫后恢復(fù)， 患者病情危重， 初步診斷為暴發(fā)性心肌炎， 行ECMO植入術(shù)后轉(zhuǎn)入急診重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)繼續(xù)治療。 入ICU診斷：暴發(fā)性心肌炎、心功能不全、心功能Ⅳ級、心律失常、室性期前收縮、室性心動過速、心室顫動、心源性休克。

2 治療和藥學(xué)服務(wù)過程

入ICU后，立即予以氣管插管、呼吸機輔助通氣、抗休克、營養(yǎng)心肌、保肝、ECMO等對癥支持治療?；颊呖垢腥局委熎陂g的重要臨床信息和治療時間軸見圖1，主要實驗室檢查結(jié)果見表1。

圖1 患者抗感染治療期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 1 Important clinical information and pharmaceutical care time axis of the patient during anti-infective treatmentECMO:體外膜肺氧合;WBC：白細(xì)胞計數(shù)；NEUT：中性粒細(xì)胞占比；PCT：降鈣素原；BUN：尿素；Cr：肌酐；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；CRRT：連續(xù)腎臟替代治療；CRP：C-反應(yīng)蛋白；T：體溫

表1 抗感染治療期間主要實驗室檢查結(jié)果aTable 1 Main laboratory test results during anti-infective treatmenta

3 討 論

患者為青年女性，以暴發(fā)性心肌炎、心源性休克收入ICU，立即予以氣管插管、呼吸機輔助通氣、抗休克、營養(yǎng)心肌、保肝、營養(yǎng)支持、ECMO、CRRT等對癥支持治療。患者病情危重，初始給予美羅培南抗感染治療，入ICU第4天，評估感染情況，血象、PCT、CRP持續(xù)升高，G試驗:>600.00 pg/ml，不排除真菌及耐藥G+球菌感染，予以米卡芬凈、萬古霉素抗感染治療，萬古霉素經(jīng)驗性治療合理。

3.1 暴發(fā)性心肌炎、心源性休克對萬古霉素PK/PD的影響 暴發(fā)性心肌炎的臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)展迅速的嚴(yán)重心力衰竭、血流動力學(xué)不穩(wěn)定和心源性休克，及由于心輸出量下降而導(dǎo)致的多器官功能障礙(如肝功能、腎功能下降等)[1]?；颊呤杖隝CU時已明確暴發(fā)性心肌炎、心源性休克，同時伴有急性肝、腎功能損傷，予以血管活性藥物(多巴胺、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺)維持血壓，改善心力衰竭，采取ECMO、CRRT、保肝等對癥支持治療。萬古霉素為親水性藥物，其表觀分布容積(Vd)較小(0.3～0.4 L/kg)[2]，血漿藥物濃度高，而組織藥物濃度低，休克患者有效循環(huán)血容量減少，對親水性藥物Vd和血藥濃度影響尤為明顯，給予常規(guī)劑量的萬古霉素可能導(dǎo)致血藥峰濃度增加。另外，患者伴有急性肝、腎功能損傷，萬古霉素在體內(nèi)基本不代謝，90%以原型經(jīng)腎臟清除，急性腎功能損傷的患者萬古霉素的腎臟清除率下降，可能導(dǎo)致萬古霉素在體內(nèi)蓄積，血藥濃度增加。而多巴胺、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺等血管活性藥物的使用，在一定程度上增加了腎臟血流，進(jìn)而加快了藥物經(jīng)腎小球濾過，可能導(dǎo)致患者萬古霉素血藥濃度降低。

3.2 ECMO及CRRT對萬古霉素PK/PD的影響

3.2.1 ECMO對萬古霉素PK/PD的影響 ECMO是用體外循環(huán)技術(shù)進(jìn)行生命支持的一種有效的方法，它將經(jīng)氧合后的靜脈血通過靜脈或動脈泵回體內(nèi)，為心肺功能衰竭患者提供循環(huán)支持治療。使用ECMO的患者通常需要抗菌藥物治療，但由于受體外循環(huán)、藥物及患者等相關(guān)因素的影響，抗菌藥物的PK/PD經(jīng)常發(fā)生變化，導(dǎo)致血藥濃度的變化，影響治療效果。目前關(guān)于ECMO對抗菌藥物PK/PD影響的研究不多，現(xiàn)有的研究顯示，ECMO對成人(包括肥胖患者)萬古霉素PK/PD的影響較小[2-6]。ECMO主要通過輔助裝置吸附藥物、降低藥物的清除率及增大藥物的Vd來影響藥物的PK過程[2-3]。(1)ECMO對藥物Vd的影響：行ECMO時，預(yù)沖和液體復(fù)蘇增加了患者循環(huán)的總體容量體積，從而增加抗菌藥物的Vd，使血藥濃度下降，尤其對于Vd較小的親水性藥物，Vd增加明顯。AMAKER等[4]研究新生兒應(yīng)用萬古霉素后PK的變化，結(jié)果表明，在ECMO治療過程中，萬古霉素的Vd增加，清除率降低，消除半衰期延長。而DONADELLO等[5]將11例接受ECMO的患者在治療開始時的腎功能、體重、膿毒癥相關(guān)器官衰竭評分、年齡和11例未接受ECMO治療的重癥患者進(jìn)行匹配，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，ECMO治療組在治療開始24 h的Vd和清除率沒有明顯變化。成人ECMO研究與新生兒研究結(jié)果有所差異，可能是因為成人細(xì)胞外液容量遠(yuǎn)高于新生兒，ECMO預(yù)沖液對其容量的增加影響較小，而新生兒的細(xì)胞外液容量較小，預(yù)沖液對其容量的增加影響較大，從而對藥物Vd的影響較大[4]。(2)ECMO管道和膜肺可吸附藥物，導(dǎo)致藥物滯留。ECMO對不同藥物的吸附不同，主要與膜材料和藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。LEMAITRE等[6]進(jìn)行了一項關(guān)于不同藥物在ECMO回路中PK特點的體外研究，發(fā)現(xiàn)親脂性和高蛋白結(jié)合率的藥物更容易被ECMO回路中的儀器和導(dǎo)管吸附或被化學(xué)反應(yīng)消耗，萬古霉素是親水性中度蛋白結(jié)合率藥物，其代謝與儀器無顯著相關(guān)性。

3.2.2 CRRT對萬古霉素PK/PD的影響 CRRT是一種每天24 h或接近24 h連續(xù)不斷的體外血液凈化治療方法，可有效清除體內(nèi)的毒性物質(zhì)，糾正水電解質(zhì)紊亂，被廣泛應(yīng)用于危重癥患者。然而，CRRT在清除體內(nèi)毒物的同時，也可清除部分治療藥物，對藥物的PK/PD產(chǎn)生影響。目前，對行CRRT的患者調(diào)整抗菌藥物方案，仍缺乏權(quán)威指南和依據(jù)，僅有少數(shù)藥品說明書推薦了行CRRT時的給藥劑量調(diào)整建議。影響CRRT藥物清除的因素包括藥物自身因素、CRRT機械因素及患者因素等，一般情況下，水溶性、蛋白結(jié)合率(protein binding rate，PB)低、Vd小、相對分子質(zhì)量小、主要經(jīng)腎臟代謝的藥物容易被CRRT清除。萬古霉素為親水性藥物，PB 30%～60%，Vd較小(0.3～0.4 L/kg)，相對分子質(zhì)量<1500，其在體內(nèi)基本不代謝，90%以原型經(jīng)腎臟清除，接受CRRT治療時很容易被清除[3]。接受CRRT的患者中，藥物的清除是腎臟清除、腎外器官清除和體外清除之和。萬古霉素主要經(jīng)腎臟清除，急性腎功能損傷時CRRT可能是其主要的清除途徑。因此，對于接受CRRT并給予萬古霉素抗感染治療的重癥患者，需結(jié)合患者病情、CRRT機械因素、藥物PK/PD特點等，制訂個體化給藥方案，同時行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整給藥方案，保證治療效果。

3.3 基于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，優(yōu)化患者給藥方案 該患者在ICU期間給予ECMO(第1～6天)和CRRT(第1～14天)聯(lián)合支持治療，在應(yīng)用萬古霉素(第4～11天)的治療過程中，于初始用藥后72 h行血藥濃度監(jiān)測，結(jié)果示萬古霉素谷濃度20.84 mg/L，峰濃度50.61 mg/L，血藥谷濃度已高于指南推薦范圍[7]。臨床藥師分析可能有以下3點原因：(1)萬古霉素主要以原型經(jīng)腎臟清除，在接受CRRT的患者中，萬古霉素的清除為腎臟清除與體外清除的總和，該患者無尿，萬古霉素腎臟清除受阻，主要靠CRRT清除，無法保證藥物的清除率。(2)低蛋白血癥的影響：重癥患者血漿蛋白水平降低時，其游離藥物濃度可顯著增加。王海山等[8]研究比較了萬古霉素在危重患者中的PK特征，結(jié)果表明，低蛋白血癥可顯著延長萬古霉素半衰期，維持較高的萬古霉素血藥濃度。該患者入科后白蛋白水平持續(xù)偏低，不能除外低蛋白血癥對萬古霉素血藥濃度的影響。(3)ECMO的影響:盡管現(xiàn)有的研究表明，ECMO對成人萬古霉素的PK/PD影響較小，但仍不能排除ECMO導(dǎo)致的萬古霉素Vd增加，清除率減少及消除半衰期延長[3，9]。因此，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，臨床藥師建議將萬古霉素調(diào)整為500 mg，q12 h，并定期監(jiān)測血藥濃度，醫(yī)師采納建議。用藥調(diào)整后3 d，再次行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，結(jié)果示萬古霉素谷濃度16.28 mg/L，峰濃度31.84 mg/L，已在指南推薦范圍，說明藥物調(diào)整合理、有效。

重癥感染患者同時接受ECMO與CRRT治療時，抗菌藥物的PK/PD變化影響因素眾多，其血藥濃度的變化往往超出預(yù)期。本病例經(jīng)臨床藥師會診后，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整了萬古霉素給藥方案，既保證了血藥濃度達(dá)標(biāo)，感染得到有效控制，又避免了因血藥濃度過高，藥物在體內(nèi)蓄積引起的藥品不良反應(yīng)。

4 小 結(jié)

目前，危重患者接受ECMO聯(lián)合CRRT治療時抗菌藥物的劑量調(diào)整尚無權(quán)威的指南，尤其ECMO對抗菌藥物血藥濃度的影響一直缺乏大數(shù)據(jù)研究的支持，臨床藥師利用自身的藥學(xué)專業(yè)知識，對此類患者開展針對性的藥學(xué)服務(wù)，是參與臨床治療團(tuán)隊的一個非常好的切入點[10]。此外，應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測技術(shù)，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師及時調(diào)整治療方案，既保證了患者抗感染治療的有效性和安全性，又體現(xiàn)了臨床藥師在治療團(tuán)隊中的作用和價值。