支氣管哮喘患兒緩解期呼出氣一氧化氮水平與肺功能的相關(guān)性研究

丁曉燕，丁惠芳

（丹陽市婦幼保健院兒科，江蘇 丹陽 212300）

支氣管哮喘（bronchial asthma）是一種氣道慢性炎癥性疾病，通常由多種細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等參與，可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，出現(xiàn)氣流受阻、氣急、咳嗽等情況發(fā)生[1]。近年來，空氣環(huán)境的變化導(dǎo)致支氣管哮喘的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長的趨勢；有報道稱[2]，截止到2020 年，我國哮喘總患病率達(dá)到1.24%，以華東地區(qū)最為嚴(yán)重。哮喘發(fā)病時通常分為急性期、慢性持續(xù)期及緩解期，其中緩解期是指患者經(jīng)治療后持續(xù)一年無喘息、胸悶、氣急等癥狀出現(xiàn)[3]。有研究顯示[4]，呼吸道發(fā)生炎性反應(yīng)是哮喘發(fā)病的病理基礎(chǔ)，而炎性反應(yīng)的發(fā)生可上調(diào)誘導(dǎo)型NO 過表達(dá)，產(chǎn)生大量NO，導(dǎo)致毛細(xì)血管細(xì)胞滲出增加繼而使上皮細(xì)胞脫落或死亡，促使炎癥繼續(xù)加重，長久以往便會對肺功能產(chǎn)生損傷[5]。臨床中對于哮喘患者的炎性反應(yīng)檢測多為肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)，但此方法對兒童的肺部傷害較大，且花費(fèi)較高，對于哮喘緩解期的兒童并不適用[6]。此外，有部分研究[7]發(fā)現(xiàn)，兒童的肺功能與呼吸道炎癥之間并無明顯關(guān)系，因此，單純利用炎性反應(yīng)指標(biāo)來檢測肺功能并非有效的方案。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[8]，支氣管哮喘患兒的呼出氣一氧化氮（FeNO）水平與其表現(xiàn)癥狀、肺功能等均有明顯的關(guān)系，可作為一種檢測患兒肺功能的指標(biāo)之一進(jìn)行深入研究。本研究中，為探究緩解期哮喘患兒的FeNO 水平與肺功能的相關(guān)性，同時加入呼吸道炎性反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測，探尋出高效的預(yù)測肺功能損傷的方法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年5 月-2021 年3 月丹陽市婦幼保健院收治的處于疾病緩解期的支氣管哮喘兒童45 例納入觀察組，選擇同期來我院體檢的健康兒童45 例納入對照組。患兒及其家屬知情并簽署知情同意書。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在肺部哮鳴音；②均處于疾病緩解期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能異?；颊?；②存在心臟病史或心臟功能異常；③存在肺部炎癥等呼吸系統(tǒng)疾??；④不配合醫(yī)護(hù)，病例資料不完善患兒。

表1 兩組一般資料及FeNO 水平比較（n，）

表1 兩組一般資料及FeNO 水平比較（n，）

1.2 方法 FeNO 檢測采用無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司提供的NO 測定儀（Sunvou-CA2122），嚴(yán)格按照FeNO 標(biāo)準(zhǔn)化測定指南與產(chǎn)品說明書對所有納入兒童進(jìn)行測定，有專業(yè)醫(yī)師或陪同操作下進(jìn)行，提供告知兒童及家屬測試過程的注意事項(xiàng)，在兒童安靜的情況下，先讓其深呼吸幾次，然后開始呼出氣測試，待儀器數(shù)值穩(wěn)定后讀取，檢測結(jié)果以百億分之單位（pans per billion，ppb）為單位。FEV1、FEV1/FVC檢測采用德國耶格醫(yī)療肺功能監(jiān)測儀（Piko-6）（Master Screen PAED）測定，觀察組患兒于測定前12 h 禁止使用β2受體激動劑，所有兒童與測定前進(jìn)行流速和容量定標(biāo)。EOS、IgE 檢測：所有受試者均于入院次日（對照組兒童于體檢當(dāng)日）靜脈采血4 ml至EDTA 抗凝試管中，以3000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血漿至3 ml EP 管中，密封并存于-20 ℃環(huán)境保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定EOS、IgE水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中計量資料采用（）表示，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；計數(shù)資料使用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性分析方法進(jìn)行統(tǒng)計分析，制作ROC 曲線進(jìn)行指標(biāo)預(yù)測效能評價。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能指標(biāo) 觀察組FEV1、FEV1/FVC 水平均低于對照組，F(xiàn)eNO 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組FEV1、FEV1/FVC 水平比較（）

表2 兩組FEV1、FEV1/FVC 水平比較（）

2.2 兩組血清學(xué)指標(biāo)EOS、IgE 水平比較 觀察組EOS、IgE 均較高，且高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組EOS、IgE 水平比較（）

表3 兩組EOS、IgE 水平比較（）

2.3 觀察組FeNO 與FEV1、FEV1/FVC 水平相關(guān)性分析 Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果可見，F(xiàn)eNO 水平與FEV1、FEV1/FVC 水平均呈現(xiàn)顯著性負(fù)相關(guān)，其中與FEV1（r=-0.652，P＜0.001），F(xiàn)EV1/FVC（r=-0.759，P＜0.001），見圖1。

圖1 FeNO 與FEV1、FEV1/FVC 水平相關(guān)性分析

2.4 觀 察 組FeNO 與EOS、IgE 水 平 相 關(guān) 性 分 析Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果可見，F(xiàn)eNO 水平與EOS、IgE 水平均呈現(xiàn)顯著性正相關(guān)，其中與EOS（r=0.748，P＜0.001），IgE（r=0.491，P＜0.001），見圖2。

圖2 FeNO 與EOS、IgE 水平相關(guān)性分析

2.5 FeNO、EOS、IgE 與FEV1/FVC 水平單因素分析 基于FEV1/FVC 的水平高低，將兩組對象分為FEV1/FVC＜80%組人數(shù)53 例，≥80%組人數(shù)37 例。對單因素FeNO、EOS、IgE 分類并賦值后進(jìn)行單因素分析，結(jié)果可見不同F(xiàn)EV1/FVC 水平的患者FeNO、EOS、IgE 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組FeNO、EOS、IgE 單因素分析

2.6 二元Logistic 回歸分析 二元Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：FeNO、EOS、IgE 均為支氣管哮喘患兒的肺功能指標(biāo)FEV1/FVC 低于80%的危險因素（P＜0.05），其中自變量賦值，F(xiàn)eNO（≥40 ppb=1，＜40 ppb=0）；EOS（≥3.6×109/L=1，＜3.6×109/L=0）；IgE（≥125 IU/ml=1，＜125 IU/ml=0），見表5。

表5 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.7 FeNO、EOS、IgE 的ROC 曲線驗(yàn)證及診斷臨界值的確定 基于上述危險因素，建立聯(lián)合預(yù)測因子X=-2.288+1.431×FeNO +1.646×EOS+2.161×IgE，支氣管哮喘患兒的肺功能指標(biāo)FEV1/FVC 低于80%的幾率P=ex/（1+ex）。制作篩選出的風(fēng)險因素及聯(lián)合預(yù)測因子的ROC 曲線，見表6、圖3，可見聯(lián)合預(yù)測因子的曲線下面積最大，AUC=0.829。約登指數(shù)最大值=0.601，對應(yīng)的敏感性=0.925，1-特異度=0.324，此時約登指數(shù)最大值對應(yīng)的診斷臨界值=-0.385，因此，聯(lián)合預(yù)測因子的診斷值≥-0.385 時，即可預(yù)測肺功能指標(biāo)FEV1/FVC 低于80%。

圖3 FeNO、EOS、IgE 及聯(lián)合因子預(yù)測價值的ROC 曲線

表6 ROC 曲線下面積及診斷值

3 討論

哮喘是一種慢性的氣道炎癥，長期的炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，最終引起氣道的狹窄[9]。病理學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，這種氣道狹窄病變在初期是可逆的，而隨著炎癥的發(fā)展，到達(dá)中后期時便是不可逆的過程，對哮喘人群尤其是兒童造成嚴(yán)重的危害[10]。臨床中，哮喘的初期檢測常被人忽略，患者自身和醫(yī)生僅能通過已有的癥狀察覺出存在發(fā)生哮喘的風(fēng)險，另一方面，氣道炎癥在臨床中也無常規(guī)的檢測[11]。有研究表明[12]，多數(shù)哮喘患者在出現(xiàn)癥狀之前就已經(jīng)有氣道炎性反應(yīng)。多種條件的限制導(dǎo)致了哮喘難以盡早發(fā)現(xiàn)和控制，因此，多方位的氣道炎癥檢測對哮喘的預(yù)防有著極為重要的意義。

FeNO 作為一種哮喘氣道炎性反應(yīng)標(biāo)志物，因具有快速、無創(chuàng)、可重復(fù)性高等優(yōu)勢，近年來廣泛被應(yīng)用于各類哮喘人群的氣道炎癥檢測[13]。我國支氣管哮喘防治指南已將FeNO 列入哮喘氣道炎癥的無創(chuàng)標(biāo)志物[14]。國外多項(xiàng)研究均已證實(shí)，哮喘患者的FeNO 與氣道炎癥有著明顯的相關(guān)性，同時哮喘患者的FeNO 水平顯著高于健康人群[15，16]。但氣道炎癥的檢測結(jié)果，并不能完全反映出哮喘患者的肺功能狀況[17]。有研究顯示[18]，存在少數(shù)肺功能指標(biāo)均正常的無癥狀哮喘患者，氣道炎性反應(yīng)仍然存在，由此可見，根據(jù)哮喘患兒的FeNO 水平評價肺功能的損傷并不完全可行。

基于上述觀點(diǎn)，本研究為驗(yàn)證哮喘患兒的FeNO 水平與肺功能損傷是否存在一定的相關(guān)性，選取了45 例緩解期支氣管哮喘兒童和45 例健康兒童進(jìn)行各指標(biāo)對比，同時引入氣道炎性指標(biāo)EOS、IgE 進(jìn)行聯(lián)合分析。結(jié)果顯示，在排除年齡、性別等的干擾后，觀察組患兒的FeNO 及EOS、IgE 水平高于對照組兒童，而肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC 水平低于對照組兒童，初步判定FeNO 及EOS、IgE 水平與哮喘患兒的肺功能存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。EOS、IgE 水平是判斷支氣管哮喘患者氣道炎癥的一個可靠指標(biāo)，有研究顯示[19，20]，其水平的顯著升高表明患者哮喘病灶的加重。文中經(jīng)Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果可見，F(xiàn)eNO 水平與FEV1、FEV1/FVC 水平均呈現(xiàn)顯著性負(fù)相關(guān)，相關(guān)性系數(shù)分別為-0.652 和-0.759，與EOS、IgE 水平均呈現(xiàn)顯著性正相關(guān)，相關(guān)性系數(shù)分別為0.748 和0.491。進(jìn)一步結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO（OR=4.183，95%CI：1.375～12.723）、EOS（OR=5.187，95%CI：1.722～15.623）、IgE（OR=8.683，95%CI：2.753～27.384）均為支氣管哮喘患兒的肺功能指標(biāo)FEV1/FVC 低于80%的危險因素?；趯@3 種炎性指標(biāo)的回歸分析，建立聯(lián)合預(yù)測因子X=-2.288+1.431×FeNO +1.646×EOS+2.161×IgE，支氣管哮喘患兒的肺功能指標(biāo)FEV1/FVC 低于80%的幾率P=ex/（1+ex）。為驗(yàn)證其預(yù)測價值，制作出FeNO、EOS、IgE 及聯(lián)合因子的ROC 曲線，最終可見聯(lián)合預(yù)測因子的曲線下面積最大，AUC=0.829。約登指數(shù)最大值=0.601，對應(yīng)的敏感性=0.925，1-特異度=0.324，此時約登指數(shù)最大值對應(yīng)的診斷臨界值=-0.385，因此，當(dāng)聯(lián)合預(yù)測因子的診斷值≥-0.385 時，即可預(yù)測肺功能指標(biāo)FEV1/FVC 低于80%，即肺功能發(fā)生損傷。

綜上所述，支氣管哮喘緩解期患兒的FeNO 水平與其肺功能發(fā)生損傷存在密切相關(guān)，隨著FeNO水平的升高，肺功能損傷可能越嚴(yán)重。但聯(lián)合應(yīng)用EOS、IgE 水平進(jìn)行檢測，可進(jìn)一步提高肺功能損傷的預(yù)防幾率，因此，建議醫(yī)護(hù)、患兒及其家屬可根據(jù)以上結(jié)果在早期進(jìn)行有效的防范與干預(yù)，進(jìn)而減少肺功能損傷的發(fā)生，進(jìn)一步減輕哮喘程度，提高患者生活質(zhì)量。