抗菌肽與透明質(zhì)酸復(fù)合劑聯(lián)合羥氯喹治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡療效觀察

張婷婷，王珍，魏群，張慧娟，張艷萍，馮悅，王強(qiáng)，李鐵男

（沈陽市第七人民醫(yī)院，遼寧 沈陽 110003）

玫瑰痤瘡是臨床上常見的主要累及面部血管及毛囊皮脂腺單位的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病[1]。臨床主要表現(xiàn)為面部陣發(fā)性潮紅或持續(xù)性紅斑、丘疹、丘膿皰疹、膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，部分可出現(xiàn)肥大、增生，伴或不伴眼部癥狀及灼熱、刺痛、干燥、瘙癢等主觀癥狀，嚴(yán)重影響患者的美觀及生活質(zhì)量，臨床上本病治愈率低，長(zhǎng)期困擾患者，目前需要提高臨床治愈率及顯效率的治療方案。中國(guó)玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)（2016）推薦將局部護(hù)理、冷療，局部外用壬二酸、抗生素、過氧化苯甲酰等，光電治療及系統(tǒng)應(yīng)用羥氯喹、亞抗菌劑量多西環(huán)素等作為其優(yōu)選治療方案，并指出皮膚屏障功能受損是玫瑰痤瘡發(fā)生發(fā)展的因素之一[2]。紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型為玫瑰痤瘡最常見類型，筆者應(yīng)用抗菌肽與透明質(zhì)酸復(fù)合劑聯(lián)合羥氯喹治療此型玫瑰痤瘡，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選擇2019年11月—2020年5月期間在沈陽市第七人民醫(yī)院門診就診的紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者共65例，隨機(jī)分為治療組32例和對(duì)照組33例，治療組男10例，女22例，年齡 23～48 歲，平均（36.75±10.16）歲，病程 0.17～4.00年，平均（2.29±1.34）年，對(duì)照組男 11例，女 22例，年齡 21～50 歲，平均（35.18±11.80）歲，病程0.25～4.00年，平均（2.36±1.57）年。2組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合美國(guó)國(guó)家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)專業(yè)委員會(huì)制定的紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡分類標(biāo)準(zhǔn)[3]；②所有患者自愿參加本研究且簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜20歲，或年齡＞50歲；②妊娠期或哺乳期婦女；③對(duì)羥氯喹或芙清醫(yī)用促愈功能性敷料（綜合治療凝膠型）中任何成分過敏者；④伴有視網(wǎng)膜病變或視野改變者；⑤半年內(nèi)有生育計(jì)劃者；⑥伴有中重度系統(tǒng)性疾病者；⑦3個(gè)月內(nèi)局部或系統(tǒng)性使用過糖皮質(zhì)激素、抗生素或維A酸類藥物者。

1.2 方法 2組患者治療前后行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、血脂及眼底檢查。治療組予以凝膠型醫(yī)用促愈功能性敷料（芙清，吉林省藍(lán)鼎陸和科技有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合硫酸羥氯喹片（紛樂，上海上藥中西制藥有限公司生產(chǎn)）治療，凝膠型醫(yī)用促愈功能性敷料外用涂抹于面部皮損處，2次/d，硫酸羥氯喹片口服，0.2 g/次，2次/d，共治療8周。對(duì)照組患者單獨(dú)予硫酸羥氯喹片口服，用藥方法及周期同治療組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) ①癥狀評(píng)分治療前后，采用美國(guó)酒渣鼻協(xié)會(huì)提供的酒渣鼻療效積分卡對(duì)患者予以評(píng)估[3-4]。對(duì)于主要癥狀（陣發(fā)性紅斑、持久性紅斑、丘疹、膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張）和次要癥狀（燒灼刺痛感、斑塊、皮膚干燥、水腫），根據(jù)各項(xiàng)皮損的嚴(yán)重程度：無、輕、中、重，分別記為 0、1、2、3 分，各項(xiàng)評(píng)分相加作為病情評(píng)估總分。觀察并記錄2組患者治療第0、4、8周時(shí)的評(píng)分情況及不良反應(yīng)。②療效評(píng)價(jià)療效指數(shù)（%）=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：療效指數(shù)＞75%，顯效：療效指數(shù)50%～75%，好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)25%～49%，無效：療效指數(shù)＜25%。有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，2組間計(jì)量資料呈正態(tài)分布，2個(gè)獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料比較采用構(gòu)成比或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀評(píng)分比較 在治療4周、8周后，治療組癥狀評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 2組患者治療前后癥狀評(píng)分比較 （分，±s）

時(shí)間 組別 n 癥狀評(píng)分 t P治療前 治療組 32 9.72±3.31 0.22 0.83對(duì)照組 33 9.55±3.03治療4周 治療組 31 5.94±1.84 2.12 0.04對(duì)照組 32 7.25±2.97治療8周 治療組 31 3.68±2.04 2.61 0.01對(duì)照組 30 5.43±3.08

2.2 臨床療效比較 治療8周時(shí)，治療組共脫落病例1例，對(duì)照組剔除、脫落共3例，治療組總有效率為77.42%，對(duì)照組總有效率為50.00%，2組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后臨床療效比較 例

2.3 不良反應(yīng) 治療中對(duì)照組1例患者應(yīng)用羥氯喹2 d后出現(xiàn)藥物性皮炎樣損害，停用并抗敏治療后皮疹逐漸消退，病例予以剔除；治療組1例患者初用促愈功能性敷料（凝膠型）時(shí)皮膚潮紅加重，停用3 d后恢復(fù)如前，復(fù)用無不適；2組患者治療8周時(shí)復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功、血脂、眼底檢查均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

諸多文獻(xiàn)認(rèn)為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的可能發(fā)病機(jī)制是在遺傳因素的基礎(chǔ)上，一方面，多種誘發(fā)因素刺激皮膚后激活了天然免疫系統(tǒng)或獲得性免疫系統(tǒng)，皮膚抗菌肽在多種信號(hào)通路下異?；罨?，釋放多種炎性因子，皮膚防御與屏障功能受損，導(dǎo)致炎性紅斑、丘疹的出現(xiàn)；另一方面，皮膚神經(jīng)末梢瞬時(shí)受體電位受到刺激后釋放各種神經(jīng)肽，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、面部潮紅的臨床癥狀[6]。基于該機(jī)制，治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡應(yīng)用羥氯喹、米諾環(huán)素、他克莫司及多種光電療法等，但療效不一[7-10]。我科臨床應(yīng)用抗菌肽與透明質(zhì)酸復(fù)合劑聯(lián)合羥氯喹治療該型玫瑰痤瘡，取得了良好效果，臨床治愈和顯效率共為77.42%。

玫瑰痤瘡患者的皮膚較正常人含水量水平降低，pH值偏高[11]，治療時(shí)需要修復(fù)皮膚屏障功能。芙清醫(yī)用促愈功能性敷料（綜合治療凝膠型）以抗菌肽、透明質(zhì)酸、甘油等為其主要成分，有抗菌、保濕、修復(fù)的功效。其中的主要成分抗菌肽為有抗菌活性的小分子多肽，其抗菌范圍廣、抑菌濃度低，對(duì)多種病原菌（革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及真菌等）均有較高的抗菌效果[12]，其中的透明質(zhì)酸、甘油等成分高效保濕、幫助修復(fù)表皮，恢復(fù)正常皮膚屏障功能。

羥氯喹屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，最早用于治療瘧疾，后來逐漸在皮膚科得到廣泛的應(yīng)用，主要用于治療自身免疫性、炎癥性、光線性、過敏性等皮膚病。研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹有減低皮膚對(duì)紫外線的敏感性、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制變性DNA與抗體結(jié)合、抑制細(xì)胞免疫和補(bǔ)體活性[13]，還發(fā)現(xiàn)其在體外有抑制CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞增殖和分化的作用[14]，推測(cè)可能通過該機(jī)制發(fā)揮抑制玫瑰痤瘡炎性反應(yīng)的作用。劉英姿等[8]研究表明羥氯喹治療輕中度玫瑰痤瘡起效快、不良反應(yīng)少，并發(fā)現(xiàn)羥氯喹對(duì)一過性紅斑的改善最為明顯，其次為丘疹和膿皰。本研究對(duì)照組單用羥氯喹治療玫瑰痤瘡總有效率（痊愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率）為86.67%，但是痊愈和顯效占比50.00%，臨床療效仍然欠佳；治療組總有效率（痊愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率）為90.32%，痊愈和顯效占比77.42%。

本研究結(jié)果顯示抗菌肽與透明質(zhì)酸復(fù)合劑聯(lián)合硫酸羥氯喹治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡與單獨(dú)應(yīng)用硫酸羥氯喹相比有其優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在：①短期內(nèi)改善癥狀，治療4周時(shí)2組癥狀評(píng)分改善即差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療8周時(shí)改善更明顯，對(duì)紅斑、丘疹的治療效果更優(yōu)，分析與復(fù)合劑中的透明質(zhì)酸、甘油等保護(hù)皮膚、修復(fù)屏障等作用有關(guān)；②對(duì)炎性紅斑、丘疹的改善效果更明顯，對(duì)毛細(xì)血管擴(kuò)張的改善不明顯，分析與復(fù)合劑含有抗菌肽能夠抗菌、抗炎有關(guān)，進(jìn)一步分析玫瑰痤瘡皮損處可能存在細(xì)菌的定植，毛細(xì)血管擴(kuò)張的癥狀需配合其他療法；③治療中發(fā)現(xiàn)抗菌肽與透明質(zhì)酸復(fù)合劑能有效減輕患者干燥、緊繃、瘙癢、灼熱等主觀不適感，患者的依從性更好。本研究的局限性體現(xiàn)在：①皮損癥狀受情緒、環(huán)境等因素影響，癥狀評(píng)分有一定的主觀性；②玫瑰痤瘡為慢性病程，本研究的觀察時(shí)間為8周，遠(yuǎn)期臨床療效、不良反應(yīng)及安全性仍需進(jìn)一步隨訪，臨床停藥時(shí)機(jī)亦尚待研究；③樣本例數(shù)相對(duì)較少，開展多中心臨床試驗(yàn)是今后進(jìn)一步深入研究、總結(jié)更加可靠經(jīng)驗(yàn)的方向。