補(bǔ)腎活血中藥治療腦白質(zhì)疏松癥輕度認(rèn)知障礙的臨床研究

王海峰，王 蕾，孟慶松

腦白質(zhì)疏松癥(LA)在CT上表現(xiàn)為腦室周圍及皮質(zhì)下白質(zhì)的低密度區(qū)或磁共振T2加權(quán)像上的高信號(hào)區(qū)，是腦小血管病最常見(jiàn)的類型。隨著LA病變程度的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)以認(rèn)知功能障礙為主要癥狀的臨床表現(xiàn)。鑒于LA輕度認(rèn)知障礙(LAMCI)發(fā)病隱匿，并且可逐漸進(jìn)展成為血管性癡呆，因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)可較大程度上延緩其進(jìn)展。氧化應(yīng)激作為L(zhǎng)A重要的病理機(jī)制之一受到了廣泛關(guān)注，為研究LA的藥物干預(yù)提供了良好的切入點(diǎn)[1]。首烏益智方以補(bǔ)腎填精、活血祛瘀為治則，可應(yīng)用于血管性認(rèn)知障礙的治療。本研究旨在通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)[形狀連線測(cè)驗(yàn)(STT)、聽覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)華山版(AVLT-H)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(VFT)、畫鐘測(cè)驗(yàn)(CDT)]觀察首烏益智方對(duì) LAMCI病人認(rèn)知功能的改善效果，通過(guò)檢測(cè)氧化應(yīng)激相關(guān)的生物標(biāo)志物超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月—2019年9月山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院治療的LAMCI病人60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為首烏益智方組(治療組)、尼莫地平組(對(duì)照組)。治療組30例，男16例，女14例；年齡50～75歲，平均61.8歲；文化程度：?？萍耙陨?例，中學(xué)18例，小學(xué)及以下7例。對(duì)照組30例，男19例，女11例；年齡55～78歲，平均62.5歲；文化程度：專科及以上4例，中學(xué)16例，小學(xué)及以下10例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)參考《中國(guó)血管性輕度認(rèn)知損害診斷指南》[2]。中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)以2000年田金洲等[3]制定的血管性癡呆中醫(yī)辨證量表(SDSVD)為依據(jù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不同程度的LA，不伴有多發(fā)腔隙性腦梗死或特殊部位的腔隙性腦梗死及腦微出血；②符合血管性輕度認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③一般身體狀態(tài)良好；④中醫(yī)辨證屬腎虛血瘀型者，主證包括腰膝酸軟、痛如針刺、盜汗脫發(fā)、爪甲色暗、面色青黑、舌紫暗有瘀點(diǎn)、苔少或無(wú)苔、脈弦細(xì)弱或沉弦等；⑤病人自愿參與并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在焦慮、抑郁等其他精神心理疾病者；②有嚴(yán)重或不穩(wěn)定的內(nèi)科疾病，如心、肝、肺、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③存在磁共振檢查禁忌證者；④長(zhǎng)期服用影響認(rèn)知功能的藥物者。

1.5 治療方法 兩組病人均給予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，治療組給予首烏益智方，組方：何首烏12 g，益智仁12 g，黃芪15 g，丹參10 g，遠(yuǎn)志12 g，地龍12 g，川芎9 g。隨證加減：兼痰濁阻竅者，加清半夏10 g、石菖蒲12 g；兼氣血虧虛者，加黨參12 g、當(dāng)歸12 g；兼火熱內(nèi)盛者，加梔子9 g、蔓荊子12 g。水煎服，每日1劑，早晚2次溫服。對(duì)照組給予尼莫地平片(商品名：尼膜同，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))每次30 mg，每日3次。兩組療程均為12周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 認(rèn)知功能 分別于治療前后對(duì)兩組病人進(jìn)行STT(包括STT-A、STT-B兩部分)、AVLT-H、VFT、CDT評(píng)分。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 檢測(cè)兩組治療前后血清SOD、MDA水平。SOD采用化學(xué)比色法檢測(cè)，MDA采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)。SOD、MDA測(cè)試盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.6.3 安全性 檢測(cè)兩組治療前后血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、血脂、心電圖、心肌酶。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后認(rèn)知功能比較 治療后，兩組STT-A及STT-B、AVLT-H延遲回憶及延遲再認(rèn)成績(jī)均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后STT-A及STT-B、AVLT-H延遲回憶及延遲再認(rèn)成績(jī)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后認(rèn)知功能比較 () 單位：分

2.2 兩組治療前后血清SOD、MDA水平比較 與治療前比較，治療后兩組SOD水平有所提高，MDA水平有所降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組SOD水平高于對(duì)照組，MDA水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后SOD、MDA比較 ()

2.3 臨床安全性 臨床研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件及出現(xiàn)任何胃腸道、血液系統(tǒng)和肝腎功能的損害。

3 討 論

LA屬于影像學(xué)描述名詞，是多種病因引起的一組臨床綜合征，可以導(dǎo)致單一認(rèn)知域或同時(shí)多個(gè)認(rèn)知域的損害，其中最主要的是執(zhí)行功能及注意力減退[4]。有研究通過(guò)年齡相關(guān)性白質(zhì)改變視覺(jué)評(píng)定量表分析老年男性LA發(fā)病率及腦區(qū)分布特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于頂枕區(qū)、顳區(qū)、基底節(jié)和幕下等其他部位，額區(qū)是LA最為常見(jiàn)的部位且受損程度最重[5]。執(zhí)行功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)主要是額葉，還可能涉及扣帶回、基底節(jié)、丘腦等其他腦區(qū)，與執(zhí)行功能存在密切聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路包括背外側(cè)前額葉環(huán)路、外側(cè)眶額葉環(huán)路和前扣帶回環(huán)路等[6]。多項(xiàng)基于彌散張量成像技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)評(píng)分與包括額區(qū)在內(nèi)的多個(gè)腦白質(zhì)區(qū)的各向異性分?jǐn)?shù)存在明顯的相關(guān)性，說(shuō)明執(zhí)行功能的激活不僅需要整個(gè)額葉皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的參與，同時(shí)也需要大腦各區(qū)域的相互協(xié)調(diào)、交互作用[7]。因此，額葉與其他腦區(qū)的失連接可能是LA導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙的主要原因。對(duì)于LA記憶障礙特點(diǎn)的研究顯示出了較大的差異性，以往觀點(diǎn)認(rèn)為海馬是記憶過(guò)程中極為重要的結(jié)構(gòu)之一，隨著對(duì)記憶功能研究的不斷深入，其神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)得到了更深刻的認(rèn)識(shí)。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，工作記憶與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、丘腦背內(nèi)側(cè)核具有明顯的相關(guān)性，內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)與情景記憶存在密切聯(lián)系，其中包括海馬旁回、內(nèi)嗅皮層等[8-9]。不同類型的記憶過(guò)程所涉及的大腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)纖維環(huán)路是不同的，這也解釋了對(duì)于LA病人不同研究得出的記憶障礙特點(diǎn)不同的原因。

目前對(duì)于認(rèn)知障礙的評(píng)估方法多種多樣，但由于LAMCI認(rèn)知損害的特殊性，并且損害程度較輕導(dǎo)致臨床上一些常用的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)對(duì)其敏感性及特異性不佳。連線測(cè)驗(yàn)(TMT)操作過(guò)程簡(jiǎn)便易行，是最經(jīng)典的執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)之一，執(zhí)行功能的各成分包括注意力、次序排列、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)掃描、處理速度、定勢(shì)轉(zhuǎn)移能力等均可在TMT中良好體現(xiàn)[10]。王琦等[11]通過(guò)TMT對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(VCIND)病人進(jìn)行測(cè)試發(fā)現(xiàn)，VCIND 病人的TMT兩部分耗時(shí)均較正常老年人延長(zhǎng)，TMT-B部分耗時(shí)明顯延長(zhǎng)且干擾量明顯增大，推測(cè)TMT可較好反映執(zhí)行功能中定勢(shì)轉(zhuǎn)移能力，對(duì)于評(píng)估VCIND 病人執(zhí)行功能損害敏感性較強(qiáng)。AVLT對(duì)于記憶損害的識(shí)別十分敏感，能夠較好地反映記憶的編碼、儲(chǔ)存及再認(rèn)3個(gè)過(guò)程。有研究通過(guò)對(duì)比蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和AVLT-H對(duì)輕度認(rèn)知障礙的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)AVLT-H短延遲回憶和長(zhǎng)延遲回憶對(duì)記憶損害的敏感性和特異性最高，能夠更為準(zhǔn)確地評(píng)估記憶功能的各成分[12]。認(rèn)知功能的領(lǐng)域較多，且每種認(rèn)知都涵蓋極為復(fù)雜的過(guò)程及成分，量表作為認(rèn)知功能篩查的核心工具，其制定涉及神經(jīng)科學(xué)、心理學(xué)等不同學(xué)科，能夠體現(xiàn)各認(rèn)知域包括的不同特征及損害情況，本研究所采用的認(rèn)知評(píng)估量表的信效度及臨床準(zhǔn)確性均得到了良好的驗(yàn)證，能夠較好地反映各認(rèn)知域的主要成分及整體情況。本研究顯示，治療后兩組STT-A及STT-B得分均明顯降低，且治療組STT兩部分測(cè)驗(yàn)得分降低程度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組AVLT-H延遲回憶及延遲再認(rèn)得分均明顯提高，且治療組延遲回憶及延遲再認(rèn)得分改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示首烏益智方能夠有效改善LAMCI病人的執(zhí)行功能和記憶功能中的儲(chǔ)存及再認(rèn)過(guò)程。

LA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前大量研究結(jié)果顯示氧化應(yīng)激與LA密切相關(guān)。氧自由基的產(chǎn)生與清除在正常情況下維持著動(dòng)態(tài)平衡，而當(dāng)大腦處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)可促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞機(jī)體的氧化還原平衡穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致氧自由基含量增高，損傷多種酶類的膜性結(jié)構(gòu)、信號(hào)通路和蛋白質(zhì)，進(jìn)而誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化、血管內(nèi)皮功能障礙及蛋白質(zhì)變性等過(guò)程，加重大腦缺血狀態(tài)并導(dǎo)致神經(jīng)元壞死和凋亡[13-14]。自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化最終可產(chǎn)生MDA，因此，MDA可代表氧化應(yīng)激的嚴(yán)重程度，是衡量腦缺血再灌注損傷的重要指標(biāo)。SOD作為機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化劑，可清除細(xì)胞新陳代謝過(guò)程中產(chǎn)生的氧自由基。LAMCI病人MDA含量明顯升高，SOD含量明顯下降，表明脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)呈病理性增強(qiáng)，機(jī)體抗氧化能力降低，提示氧化與抗氧化失衡可能參與了LAMCI的發(fā)生、發(fā)展，治療后治療組MDA水平下降，SOD水平上升，與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示首烏益智方具有良好的抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的效果，減輕氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損害可能是其發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵機(jī)制之一。

LAMCI大致屬中醫(yī)“健忘”“善忘”等病證范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病病位在腦，其本在腎，多屬本虛標(biāo)實(shí)，其病機(jī)總要為腦髓失養(yǎng)。正如《靈樞·海論篇》有“腎精不足，則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”的論述，腎主骨生髓通于腦，腦為髓海，故腎精虧虛，髓海失養(yǎng)不能上榮腦竅而致神機(jī)失用，是謂本虛；《傷寒論》記載：“本有久瘀血，故令喜忘”；清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“凡有瘀血也，令人善忘”，證實(shí)了瘀血是本病的主要病理要素，故瘀血阻絡(luò)，氣血不能上達(dá)而致清竅失用，是謂標(biāo)實(shí)，因此，確立了其補(bǔ)腎填精、活血祛瘀的治療原則。首烏益智方中重用制首烏補(bǔ)益肝腎、益精生髓為君藥。益智仁、黃芪共為臣藥，脾腎同治，兼顧氣血陰陽(yáng)，使精血化生有源，上充腦髓。丹參、地龍、遠(yuǎn)志為佐藥，可活血化瘀、祛痰通絡(luò)，與君臣藥相合共達(dá)填精生髓、開竅增智之功。川芎為使藥，既可上行頭目，又能下行血海，故以川芎一則作為臣藥，暢血中之氣，帥氣而行血；二則作為使藥引諸藥上行入腦，精血上充，腦髓得養(yǎng)。全方通補(bǔ)結(jié)合，補(bǔ)而不滯，諸藥配合，共奏補(bǔ)腎填精、活血祛瘀通竅之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)首烏益智方中多種成分均有抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)保護(hù)等作用。何首烏中的二苯乙烯苷類化合物能夠通過(guò)抗氧化發(fā)揮改善和恢復(fù)血管內(nèi)皮功能的作用，并且具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)保護(hù)等作用[15]。益智仁水提取物可改善海馬SOD活力，明顯提升小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力[16]。黃芪中多種成分可清除氧自由基、增加腦組織血流量、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、維持神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的正常表達(dá)[17]。

綜上所述，補(bǔ)腎活血中藥對(duì)于LAMCI有較好的療效，能夠改善LAMCI病人認(rèn)知功能，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。