基于數(shù)據(jù)挖掘研究現(xiàn)代中醫(yī)治療癲癇的辨證用藥規(guī)律

袁斯遠，劉金民

癲癇是由多種病因引起的慢性腦部疾患，以腦部神經(jīng)元過度放電所致的突然、反復和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的一種疾病。癲癇是神經(jīng)科常見疾病，全世界目前大約有7 000萬人罹患癲癇，其中大約90%的病人來自發(fā)展中國家，在我國約有 900萬例的癲癇病人[1-2]。由于癲癇病因病機復雜，尚缺乏確切的治愈方法。針對癲癇的治療目前主要是通過口服抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)來控制臨床發(fā)作。隨著第3代AEDs投入臨床使用，目前臨床上約有30 種AEDs。然而，由于AEDs的研發(fā)還是沿用以往的癲癇動物模型，新研發(fā)的AEDs藥效機制進展較少，因此，臨床上耐藥性癲癇產(chǎn)生率并沒有隨著新一代 AEDs的投入使用而有所下降。此外，由于癲癇需要長期的藥物治療，AEDs常出現(xiàn)讓病人難以耐受的毒副作用，而制約病人選擇有效的抗癇方案。研究顯示，托吡酯與丙戊酸鈉的長期使用會影響病人的認知功能[3-6]?？R西平與奧卡西平在上市后均有致骨代謝異常的報道[7-8]。大量臨床報道證實了中醫(yī)藥治療癲癇對控制癲癇發(fā)作及改善癲癇伴發(fā)癥狀有良好的療效，但尚缺乏統(tǒng)一標準及規(guī)范化研究。本研究依據(jù)循證醫(yī)學原理，對近20年以中藥復方治療癲癇的現(xiàn)代文獻進行研究，分析總結癲癇的中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，以期為癲癇的中醫(yī)藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“癲癇”或“癇病”“中醫(yī)”或“中醫(yī)藥”為檢索詞在中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫進行主題檢索，檢索時限為2000年1月1日—2020年8月1日，納入其中可獲得全文者。

1.1.1 文獻納入標準 ①中醫(yī)藥治療癲癇、癇病的臨床研究文獻；②中藥主方有完整及明確的藥物組成；③重復發(fā)表或同一研究以不同角度發(fā)表的多篇文獻而治療藥物相同者，取最近1篇；④中醫(yī)藥治療療效確切的文獻。

1.1.2 文獻排除標準 ①綜述、基礎實驗類文獻、個案報道、專家經(jīng)驗、病例分析；②僅有自擬處方方名，無具體藥物組成，或者藥物列舉不全只舉例幾味中藥的文獻；③治療方法中不包含中藥處方的文獻，如只包含針灸、灸法、砭石以及其他中醫(yī)外治法治療癲癇的文獻；④治療后對照組與治療組藥效比較差異無統(tǒng)計學意義的文獻。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 中藥名稱規(guī)范化 參照全國高等教育中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學》[9]和《中藥大辭典》[10]進行中藥名稱的規(guī)范?？紤]到因醫(yī)家地域或者習慣的區(qū)別，同一種藥經(jīng)常出現(xiàn)名稱不一致的問題，為方便數(shù)據(jù)處理，本研究對中藥名稱規(guī)范化說明如下：①中藥名稱主要從別名、錯別字、省略詞等方面做出統(tǒng)一規(guī)范；②表示道地藥材的附加名均使用原名。部分中藥名稱規(guī)范化結果詳見表1。

表1 部分中藥名稱規(guī)范化

1.2.2 數(shù)據(jù)管理 使用Excel 2010對所有數(shù)據(jù)進行錄入，完成審核后將Excel文件上傳至古今醫(yī)案云平臺(V2.2.2)。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析 采用古今醫(yī)案云平臺(V2.2.2)中的數(shù)據(jù)分析與挖掘功能模塊進行分析。分析包括藥物、證素頻次分析，藥物關聯(lián)分析，藥對角藥分析，聚類分析，藥物功效歸經(jīng)分析等，從而實現(xiàn)以頻次分析為顯性規(guī)律分析及以藥物關聯(lián)分析、藥對角藥分析和藥物功效歸經(jīng)分析為核心的隱性規(guī)律挖掘。

2 結 果

2.1 方劑錄入情況 通過初篩和按照標準排除之后，共收錄中醫(yī)藥治療癲癇的臨床研究127項，錄入治療癲癇的中醫(yī)處方133首，涉及中藥197味，所有藥物累計使用頻次為1 872次。

2.2 藥物類別分析 按藥物類別統(tǒng)計，共涉及19個類別。各類別藥物總頻次前3位的藥物分別為：平肝熄風藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥；各類別藥物平均頻次前3位的藥物分別為：開竅藥、平肝息風藥、化痰止咳平喘藥。詳見表2。

表2 癲癇處方藥物類別分析

2.3 單味藥物頻次、頻率統(tǒng)計 涉及197味中藥，平均頻次約為9次，使用頻次≤9次的中藥共148味(391次)，占20.9%，頻次>9次的中藥49味(1 481次)，占79.1%。出現(xiàn)頻次>平均頻次的癲癇藥物頻次分布詳見表3。其中用藥頻次排名前5位的高頻藥物分別為石菖蒲、膽南星、半夏、全蝎、天麻。

表3 平均頻次>9次的癲癇藥物分布 (n=133)

2.4 高頻藥對統(tǒng)計 按藥對共現(xiàn)頻次由高到低排序，獲得共現(xiàn)頻次>30次的藥對27對，頻次前3位依次為“石菖蒲、膽南星”“半夏、石菖蒲”“全蝎、石菖蒲”。共現(xiàn)頻次>30 次的藥對詳見表4、圖1。

表4 共現(xiàn)頻次>30次的藥對

圖1 共現(xiàn)頻次>25次的藥物組合圖

2.5 高頻角藥統(tǒng)計 按角藥共現(xiàn)頻次由高到低排序，獲得共現(xiàn)頻次>25次的角藥17組別，前3位依次為“膽南星、全蝎、石菖蒲”“半夏、膽南星、石菖蒲”“茯苓、石菖蒲、半夏”。共現(xiàn)頻次>25 次的藥物組合詳見表5、圖1。

表5 共現(xiàn)頻次>25次的角藥

2.6 藥物關聯(lián)分析 對133 首處方進行組方規(guī)律分析，置信度表示前者出現(xiàn)時，后者出現(xiàn)的概率；支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率。如遠志-石菖蒲置信度為0.97，表示遠志出現(xiàn)時，石菖蒲的出現(xiàn)概率為97%；遠志-石菖蒲的支持度為0.27，表示遠志和石菖蒲同時出現(xiàn)的概率為 27%。設置置信度>0.8、支持度>0.2，得到不同藥物組合的關聯(lián)規(guī)則20條。詳見表6。

表6 藥物關聯(lián)規(guī)則分析

2.7 藥物功效統(tǒng)計 對133首方劑中的藥物進行功效分析，功效頻次前5位分別為息風定驚、平抑肝陽、清熱化痰、息風止痙、祛風通絡。詳見表7。

表7 藥物功效統(tǒng)計前10位 單位：次

2.8 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計 對133首方劑中的藥物進行歸經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)藥物歸經(jīng)以肝、脾、肺、心為主。詳見表8、圖2。

表8 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計 單位：次

圖2 藥物歸經(jīng)頻次雷達圖

2.9 藥物聚類分析 對使用頻次在前20位的藥物進行聚類分析，得到聚類分析圖與潛在分組表。詳見表9、圖3。

表9 基于聚類分析的潛在分組

圖3 頻次排名前20位中藥聚類分析圖

2.10 證素頻次、頻率分析 本研究錄入的127項中醫(yī)藥治療癲癇的臨床研究中有117項涉及病位與病性辨證，共涉及6個病位證素(肝、脾、心、腦、腎、肺)和9個病性證素(風、痰、火、氣、瘀、虛、驚、食、毒)。

2.10.1 病位證素頻次、頻率分析 癲癇病位證素累計頻次210次，癲癇病位證素平均頻次為35次，其中頻次較高的病位證素為肝、心與脾。詳見表10。

表10 癲癇病位證素頻次分布 (n=210)

2.10.2 病性證素頻次、頻率分析 癲癇病性證素頻次總共累計350次，癲癇病性證素頻次分布詳見表11。癲癇病性證素平均頻次為38.8次，因此，頻次較高的病性證素為痰與風。

表11 癲癇病性證素頻次分布 (n=350)

3 討 論

數(shù)據(jù)挖掘是以文獻為載體，以統(tǒng)計學分析為基礎，為各個學科服務的一門專業(yè)學科[11]。中醫(yī)藥領域醫(yī)家眾多且各有特色，治療上強調(diào)辨證論治，用藥上注重三因制宜，造成了中醫(yī)藥的傳承、研習不便，數(shù)據(jù)挖掘技術能夠提供相關的技術支持，有助于從大量的文獻中提取核心精華并將其做到相對規(guī)范，為中醫(yī)學的臨床應用以及發(fā)展提供更多可能。古今醫(yī)案云平臺是中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的集大數(shù)據(jù)分析、云計算等應用模式為一體的綜合性軟件，為名醫(yī)傳承與經(jīng)驗總結中的方法學問題提供技術便利。

研究結果顯示，在133首治療癲癇的處方中，共涉及中藥197味，涉及中藥類別19種，中藥類別平均使用頻次排在第1位的為開竅藥。開竅藥類中藥僅含3種，分別為石菖蒲、麝香與冰片，石菖蒲使用頻次占據(jù)整個開竅藥的89.91%(98/109)，這與單味藥物頻次、頻率分析所得到的結果一致。單味藥物頻次、頻率分析顯示，錄入的197味中藥中，使用頻次與頻率排第1位的中藥為石菖蒲(頻次為98次，頻率為73.7%)，表明開竅醒神法在癲癇的治療中有重要作用。使用平均頻次排在前3位的中藥類別還有平肝息風藥與化痰止咳平喘藥；使用頻次排在前10位的中藥還有膽南星、半夏、全蝎、天麻、僵蠶、甘草、茯苓、川芎、陳皮，可見單味藥物使用頻次排在前10位的中藥有8味為平肝息風藥與化痰止咳平喘藥。癲癇證素挖掘發(fā)現(xiàn)癲癇的主要病性證素為痰與風，主要的病位證素為肝、心與脾。對133首方劑中的藥物進行功效分析發(fā)現(xiàn)，功效頻次前5位分別為息風定驚、平抑肝陽、清熱化痰、息風止痙、祛風通絡，藥物歸經(jīng)以肝、脾以及心經(jīng)為主。由此可見，現(xiàn)代醫(yī)家在癲癇治療中重視風與痰等病理因素，臟腑辨證時兼顧肝、心、脾三臟，化痰開竅、息風止痙為基本的治則治法，體現(xiàn)了中醫(yī)法隨證立的辨證論治指導思想。

方從法出，通過藥對分析、藥物關聯(lián)分析以及藥物聚類分析，可以挖掘出現(xiàn)代中醫(yī)治療癲癇的組方遣藥特點。數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)治療癲癇最常用的中藥藥對有：“石菖蒲、膽南星”“半夏、石菖蒲”“全蝎、石菖蒲”“全蝎、膽南星”“半夏、膽南星”，最常用的中藥角藥為：“膽南星、全蝎、石菖蒲”“半夏、膽南星、石菖蒲”“茯苓、石菖蒲、半夏”“甘草、膽南星、石菖蒲”“半夏、甘草、石菖蒲”；其中高頻藥對與角藥皆以配伍石菖蒲為主。石菖蒲首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，辛、溫，歸心、肝經(jīng)。石菖蒲的作用最主要的是開竅，而開竅又主要是因為能宣濕化痰，如《本草從新》中記載：“辛苦而溫，芳香而散，開心孔，利九竅，明耳目，發(fā)聲音，逐痰消積”。故息風止痙藥如全蝎、蜈蚣之屬與之相伍，取化痰開竅之功，恰中癲癇風痰的病性證素以及心肝的病位證素。健脾燥濕化痰藥如陳皮、茯苓、半夏、膽南星之流與之相伍，取石菖蒲入心經(jīng)開竅醒神之能。誠如《重慶堂隨筆》中所載：“石菖蒲舒心氣、暢心神、怡心情、益心志，妙藥也……故清解藥用之，賴以祛痰穢之濁而衛(wèi)宮城，滋養(yǎng)藥用之，借以宣心思之結而通神明”。聚類分析可以得出，第1組：石菖蒲、膽南星、甘草、半夏、茯苓、陳皮為滌痰湯的主要組成藥物。滌痰湯源自明代王肯堂《證治準繩》，由導痰湯與二陳湯化裁而來，具有祛濕豁痰開竅、息風鎮(zhèn)驚止痙之功。第2組：天麻、僵蠶、全蝎、蜈蚣為五虎追風散的主要組成藥物，五虎追風散出自《晉南史全恩家傳方》，具祛風痰、止痙抽之功。

綜上所述，癲癇發(fā)病的致病因素主要為痰與風，主要病位在肝、心與脾，主要治則治法為化痰開竅醒神、息風止痙鎮(zhèn)驚。組方多選擇石菖蒲、膽南星、半夏、全蝎、蜈蚣、天麻、僵蠶、甘草、茯苓、川芎、陳皮等化痰開竅、息風止痙之品。滌痰湯方與五虎追風散方?；糜糜诎d癇的治療。