葛酮通絡(luò)膠囊對(duì)缺血性腦卒中恢復(fù)期病人中醫(yī)證候改善的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究

趙倩煜，劉運(yùn)海，張金濤，唐榮華，劉路然，曹緒政，呂國(guó)雄，張繼華，魏洪濤，楊 淼，

腦梗死又稱缺血性腦卒中，占全部腦卒中發(fā)病率的60%～80%，嚴(yán)重危害人類健康，死亡率約為10%，而幸存者中50%存在中重度神經(jīng)功能缺損，25%的病人日常生活需依賴他人[1-2]。腦梗死的高、致殘率、高復(fù)發(fā)率及高致死率使其成為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的第二大原因[3]。除此之外，腦梗死病人的日常護(hù)理、康復(fù)鍛煉產(chǎn)生的費(fèi)用，對(duì)其家庭、社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[4]。對(duì)于急性腦梗死，靜脈注射阿替普酶、機(jī)械取栓等方式日漸成熟，已成為主要初始治療方式。而對(duì)于腦梗死恢復(fù)期的病人，西醫(yī)仍以藥物二級(jí)預(yù)防為主[5]。中醫(yī)認(rèn)為腦梗死的發(fā)生屬風(fēng)、火、痰、氣、虛、瘀六端，中風(fēng)恢復(fù)期及后遺癥期的證型以血瘀、內(nèi)風(fēng)、氣虛及陰虛證為主，而痰、瘀是造成缺血性腦卒中的主要病理基礎(chǔ)，因此，活血化瘀法是臨床最為常用的基本治法[6]。葛酮通絡(luò)膠囊由葛根總黃酮組成，主要功效為活血化瘀，用于缺血性中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)瘀血阻絡(luò)證。銀杏葉提取物片(金納多)具有清除自由基、改善腦循環(huán)等作用，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，金納多可有效改善病人神經(jīng)功能缺損程度[7]。本試驗(yàn)以金納多為陽(yáng)性對(duì)照藥，觀察葛酮通絡(luò)膠囊治療缺血性腦卒中恢復(fù)期病人的臨床療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月—2017年10月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院等18所醫(yī)院就診的缺血性腦卒中恢復(fù)期病人493例，篩選脫落16例，最終納入分析477例，按2∶1∶1比例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組(237例)、陽(yáng)性對(duì)照組(120例)、安慰劑組(120例)。試驗(yàn)組，男149例，女88例，年齡(60.20±9.58)歲；陽(yáng)性對(duì)照組，男82例，女38例，年齡(59.22±10.55)歲；安慰劑組，男74例，女46例，年齡(59.77±9.41)歲。研究期間，試驗(yàn)組失訪25例，陽(yáng)性對(duì)照組失訪10例，安慰劑組失訪7例，最終試驗(yàn)組212例、陽(yáng)性對(duì)照組110例、安慰劑組113例完成試驗(yàn)。本試驗(yàn)方案獲得各研究單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：JDF-IRB-2015O1O503)，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800016667)，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性缺血性腦卒中診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[8]及衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)2005年發(fā)布的《中國(guó)腦血管病防治指南》[9]。前循環(huán)腦梗死判斷標(biāo)準(zhǔn)參照牛津郡社區(qū)卒中研究分型(Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP)[10]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)葛酮通絡(luò)膠囊的處方組成和功能主治，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，選擇瘀血阻滯脈絡(luò)證作為觀察證型。主癥：半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇或不語(yǔ)、偏身麻木；次癥：頭痛、頭暈、肢體疼痛、口唇紫暗、面色晦暗；舌脈象：舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈沉澀。中風(fēng)病診斷成立，兼見上述主癥2項(xiàng)、次癥1項(xiàng)，結(jié)合舌象、脈象即可確定入選。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合缺血性腦卒中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)瘀血阻絡(luò)證診斷；③起病時(shí)間2周至3個(gè)月；④年齡18～75歲；⑤首次發(fā)病或復(fù)發(fā)性腦卒中病人在本次疾病發(fā)作前已完全恢復(fù)；⑥入組前1個(gè)月未服用與試驗(yàn)藥物作用相近的中藥、中成藥。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往半年內(nèi)有腦出血(含蛛網(wǎng)膜下隙出血)病史；②經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風(fēng)濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并心房顫動(dòng)附壁血栓脫落而引起腦栓塞者；③合并其他影響肢體活動(dòng)功能疾病等引起的肢體活動(dòng)功能障礙可能影響神經(jīng)或功能檢查者；④合并有嚴(yán)重心、肺系統(tǒng)疾病；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥已知對(duì)本藥物成分過(guò)敏及過(guò)敏體質(zhì)者；⑦3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的病人。

1.4 方法

1.4.1 分組方法及試驗(yàn)要求 進(jìn)行分層區(qū)組隨機(jī)化，運(yùn)用SAS v9.4統(tǒng)計(jì)軟件按試驗(yàn)組∶陽(yáng)性對(duì)照組∶安慰劑組為2∶1∶1比例隨機(jī)產(chǎn)生數(shù)字表，由數(shù)字表產(chǎn)生分組代碼，并由研究者根據(jù)順序號(hào)依次納入受試者，最終確定分組情況。采用雙盲法、二級(jí)設(shè)盲，對(duì)醫(yī)生、病人和統(tǒng)計(jì)分析人員均實(shí)施盲法。試驗(yàn)藥物與模擬劑藥物在劑型、顏色、味道方面均一致，模擬藥劑由淀粉和玉米糊精構(gòu)成。

1.4.2 樣本量估算 參考統(tǒng)計(jì)學(xué)的樣本含量估算要求，試驗(yàn)組擬納入病例為200例[12]。根據(jù)試驗(yàn)組∶陽(yáng)性對(duì)照藥∶安慰劑組2∶1∶1的比例，陽(yáng)性對(duì)照組納入100例，安慰劑組納入100例，考慮到20%的脫落，試驗(yàn)組、陽(yáng)性藥對(duì)照組、安慰劑組擬各納入240例、120例、120例，總例數(shù)為480例。

1.4.3 治療方案 試驗(yàn)組給予葛酮通絡(luò)膠囊(安徽九方制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060439，生產(chǎn)批號(hào)：150501，藥物組成：葛根總黃酮，每粒0.25 g)每次2粒，每日2次，口服；銀杏葉提取物片模擬劑(安徽九方制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：150503，藥物組成：淀粉、玉米糊精，每片40 mg)每次2片，每日2次，口服。陽(yáng)性對(duì)照組給予金納多(Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20090296，生產(chǎn)批號(hào)：6420914、6601014，藥物組成：銀杏葉提取物片，每片40 mg)每次2片，每日2次，口服；葛酮通絡(luò)膠囊模擬劑(安徽九方制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：150502，藥物組成：淀粉、玉米糊精，每粒0.25 g)每次2粒，每日2次，口服。安慰劑組給予葛酮通絡(luò)膠囊模擬劑和銀杏葉提取物片模擬劑，每次2粒，每日2次，口服。共治療12周。除病人基礎(chǔ)用藥(如降壓藥、降糖藥等)方案不變外，研究期間禁止使用與試驗(yàn)藥物作用相近的治療腦卒中的其他藥物。

1.5 觀測(cè)指標(biāo) 記錄治療前及治療后第4周、第8周、第12周的癥狀積分。癥狀量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中“中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則”制定。主癥包括上/下肢不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇或不語(yǔ)、偏身麻木，按無(wú)癥狀計(jì)0分；患側(cè)上/下肢活動(dòng)正常、力量稍差、肌力Ⅳ級(jí)或Ⅴ級(jí)，鼻唇溝淺、伸舌稍偏，表達(dá)困難、只可簡(jiǎn)單交流，麻木較輕、感覺(jué)稍減退，屬輕度，計(jì)2分；患側(cè)上/下肢活動(dòng)不利、受限，肌力Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)，患側(cè)口角低垂、伸舌略偏，幾個(gè)單字式的聯(lián)系需借助表情動(dòng)作，麻木明顯、感覺(jué)減退，屬中度，計(jì)4分；患側(cè)上/下肢略動(dòng)或不會(huì)動(dòng)、肌力0級(jí)或Ⅰ級(jí)，口舌歪斜明顯，不能表達(dá)語(yǔ)言意思，麻木較重、感覺(jué)消失，屬重度，計(jì)6分。次癥包括頭痛、頭暈、肢體疼痛、口唇紫暗、面色晦暗，按無(wú)癥狀計(jì)0分；偶爾出現(xiàn)，程度輕微的頭痛頭暈，偶感肢體疼痛、疼痛不明顯，口唇微暗、面色晦暗略有光澤，屬輕度，計(jì)1分；經(jīng)常出現(xiàn)，尚可忍受的頭痛頭暈，時(shí)感肢體疼痛、疼痛不明顯，口唇發(fā)暗、面色晦暗無(wú)光澤，屬中度，計(jì)2分；頻繁出現(xiàn)，難以忍受的頭痛頭暈，肢體疼痛明顯，口唇紫暗、面色黧黑，屬重度，計(jì)3分。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照減分率計(jì)算：證候積分減少=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%?；救鹤C候積分減少>95%；顯效：證候積分減少70%～95%；有效：證候積分減少30%～69%；無(wú)效：證候積分減少<30%?？傆行?基本痊愈率+顯效率+有效率。

1.6.2 單項(xiàng)癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：癥狀消失；顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)(單項(xiàng)積分減少2個(gè)級(jí)別)；有效：癥狀好轉(zhuǎn)(單項(xiàng)積分減少1個(gè)級(jí)別)；無(wú)效：癥狀無(wú)變化或加重。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般資料比較 3組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組中醫(yī)癥狀積分比較 3組不同時(shí)間中醫(yī)癥狀積分經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療12周，試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組中醫(yī)癥狀總積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與安慰劑組比較，試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組治療后12周中醫(yī)癥狀總積分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組與陽(yáng)性對(duì)照組中醫(yī)癥狀總積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組中醫(yī)癥狀積分比較 () 單位：分

2.3 3組中醫(yī)證候療效比較 治療12周，試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組中醫(yī)證候總有效率均高于治療4周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組中醫(yī)證候總有效率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組與陽(yáng)性對(duì)照組中醫(yī)證候總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 3組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.4 單項(xiàng)癥狀療效比較 治療12周，試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組上肢不遂、下肢不遂療效總有效率均高于治療4周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組上肢不遂、下肢不遂療效總有效率均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組與陽(yáng)性對(duì)照組上肢不遂、下肢不遂療效總有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。治療12周，試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組頭痛、肢體疼痛總有效率高于治療4周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周，試驗(yàn)組頭痛、肢體疼痛總有效率高于陽(yáng)性對(duì)照組、安慰劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表4 3組治療后上肢不遂、下肢不遂療效比較 單位：例(%)

表5 3組治療后頭痛、肢體疼痛療效比較 單位：例(%)

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為瘀血閉阻是貫穿缺血性中風(fēng)病程始終的基本病機(jī)。因此，活血化瘀為缺血性中風(fēng)基本治療大法[13]?！秱摗吩疲骸绊?xiàng)背強(qiáng)幾幾……葛根湯主之”，《中國(guó)藥典》也確定葛根具有通經(jīng)活絡(luò)的功效，由葛根單味藥制成的專治心絞痛的愈風(fēng)寧心片已經(jīng)被《中國(guó)藥典》收錄。實(shí)驗(yàn)表明，適當(dāng)劑量的葛根素對(duì)神經(jīng)病理性痛具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，這就是葛根相關(guān)制劑能治療各類痛癥的基礎(chǔ)[14]。葛酮通絡(luò)膠囊是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)研制的中成藥，主要成分為葛根總黃酮，是從豆科植物野葛或甘葛藤的塊根中提取得到的一種黃酮苷，具有擴(kuò)張心腦血管、改善心肌收縮、降低心肌氧耗、促進(jìn)微循環(huán)等作用[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，葛根總黃酮對(duì)大鼠反復(fù)腦缺血所引起的腦組織Ca2+-ATP酶、超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，Ca2+、丙二醛(MDA)含量升高所造成嚴(yán)重的腦水腫損傷均有顯著對(duì)抗作用，同時(shí)能降低腦氧耗量，顯著拮抗腦梗死對(duì)腦組織的各種損傷機(jī)制，呈現(xiàn)出明顯的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用[16-17]。因此，葛酮通絡(luò)膠囊可用于缺血性中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)瘀血痹阻脈絡(luò)證的治療[18-20]。

本研究以金納多為陽(yáng)性對(duì)照藥，金納多由德國(guó)Schwabe制藥公司生產(chǎn)，其主要有效成分為24%的銀杏總黃酮和6%的萜類，具有拮抗血小板活化因子、降血脂、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性、保護(hù)線粒體、清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等生理作用，主要用于腦部、周圍血流循環(huán)障礙，臨床多用以治療急慢性腦機(jī)能不全及其后遺癥、中風(fēng)、注意力不集中、記憶力衰退、癡呆等[21-22]。

本研究探討葛酮通絡(luò)膠囊能否作為缺血性腦卒中病人恢復(fù)期的補(bǔ)充治療。從結(jié)果可知，治療12周后，試驗(yàn)組與陽(yáng)性對(duì)照組在中醫(yī)療效總有效率、中醫(yī)證候總積分改善及病人單一癥狀如上肢不遂、下肢不遂方面的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而對(duì)于頭痛、肢體疼痛的改善率，試驗(yàn)組優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組與安慰劑組。表明葛酮通絡(luò)膠囊與金納多均可改善病人中醫(yī)癥狀，提高中醫(yī)療效，而葛酮通絡(luò)膠囊在改善病人頭痛、肢體疼痛方面，效果更優(yōu)于金納多。

綜上所述，葛酮通絡(luò)膠囊可顯著改善病人整體癥狀，且在改善頭痛及肢體疼痛方面優(yōu)于金納多，可作為缺血性腦卒中病人恢復(fù)期的補(bǔ)充治療。