百癬夏塔熱片聯(lián)合紫外線照射治療老年銀屑病的療效及其對血清炎癥細胞因子水平的影響

王全林，孫建峰，師靈霞，周憲賓

1. 廣饒縣人民醫(yī)院皮膚科，山東廣饒257300；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東濟南250014；3. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所），山東濟南250117

銀屑病是1 種慢性炎癥性疾病，主要涉及皮膚和關(guān)節(jié)，具有很強的遺傳性[1]。據(jù)統(tǒng)計，大約10%的銀屑病患者年齡大于65 歲，其中50%為中度至重度的銀屑病患者[2]。然而，老年銀屑病的診治較復(fù)雜，與年輕患者相比，老年患者往往會出現(xiàn)并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可能包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、高尿酸血癥、缺血性心力衰竭和腦血管疾病[3-5]。此外，銀屑病患者的治療依從性可能會受到身體損傷的負性影響[6]。老年銀屑病的初始治療通常使用外用藥?？墒牵谑褂猛庥盟庮惞檀碱愔委熀?，老年患者更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，如萎縮、紫癜和毛細血管擴張[7]。使用傳統(tǒng)的全身性藥物，如環(huán)孢菌素、維甲酸或甲氨蝶呤，也會出現(xiàn)高血壓或肝腎功能下降等并發(fā)癥[8]。目前，光療被認為是老年嚴重銀屑病的一線治療方法，因為光療的器官毒性和感染風險低，且療效好[9]。但臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，長期單純使用紫外線治療容易導(dǎo)致食欲不振、惡心、反胃、皮膚衰老甚至皮膚癌。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，尋常型銀屑病是邪郁肌膚、氣血不暢、肌膚失養(yǎng)；或熱蘊血絡(luò)、氣血兩燔、耗傷陰血所致。百癬夏塔熱片由地錦草、毛訶子、西青果、蘆薈和司卡摩尼亞脂等組成，具有清熱解毒、涼血止血、強心活血、燥濕退腫的功效。研究[11]發(fā)現(xiàn)，百癬夏塔熱片可有效降低患者的炎癥反應(yīng)，提高機體免疫力。本研究通過觀察百癬夏塔熱片聯(lián)合紫外線照射治療老年銀屑病療效、中醫(yī)癥狀改善情況、及對血清腫瘤壞死因子- （tumor necrosis factor ，TNF- ）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）和干擾素- （(interferon- ，IFN- ）水平和外周血T 淋巴細胞亞群水的影響，以期為其在臨床上推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2021年5月于廣饒縣人民醫(yī)院皮膚科診治的老年尋常型銀屑病患者90例，采用數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組中男性26 例，女性19 例；年齡為60～87歲，平均年齡為（69.7±8.3）歲；病程為9～108 個月，平均病程為（59.79±9.85）個月；其中輕度銀屑病11例、中度銀屑病20 例、重度銀屑病14 例；其中高血壓6 例、糖尿病8 例、腦動脈粥樣硬化1 例、高尿酸血癥3 例。對照組中男性23 例，女性22 例；患者年齡為60～85 歲，平均年齡為（68.9±7.9）歲；病程為7～113 個月，平均病程為（60.44±10.65）個月；其中輕度銀屑病9 例、中度銀屑病23 例、重度銀屑病13例；其中高血壓5 例、糖尿病10 例、腦動脈粥樣硬化2 例、高尿酸血癥2 例。2 組患者一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05），有可比性。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）西醫(yī)診斷標準符合《中國銀屑病診療指南(2018 完整版)》[12]；（2）中醫(yī)診斷標準符合《尋常型銀屑病(白疕) 中醫(yī)藥臨床循證實踐指南》[13]，血熱證主癥為皮疹不斷增多，基底皮膚顏色鮮紅，刮去鱗屑可見發(fā)亮薄膜，有點狀出血。次癥為心煩口渴、便秘尿黃、苔黃、脈弦滑或滑數(shù)，具備全部主癥和1 項以上次癥即可診斷；（3）患者年齡≥60 歲；（4）治療前1 個月內(nèi)未接受紫外線治療；（5）患者簽署知情同意書。具備以上全部標準的病例納入本研究。排除標準：（1）合并其他皮膚疾病；（2）治療前3 個月使用過糖皮質(zhì)激素和維A 酸等藥物；（3）合并嚴重心、肺和腦疾?。唬?）伴有免疫系統(tǒng)疾?。唬?）伴有認知障礙或精神疾??；（6）女性患者處于妊娠期或哺乳期。具有以上任意1 項標準的病例不納入本研究。

1.3 方法2 組患者均給予銀屑病常規(guī)治療，包括告知患者藥物服用的方法和可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，并對患者進行健康教育，提高飲食質(zhì)量。對照組給予德國Waldmann 紫外線治療儀UV7002 治療，紫外線治療參數(shù)為窄譜UVB 技術(shù)，波長311 nm，使用照射前水浴20 min 去除皮損表面鱗屑。初始照射劑量為患者最小紅斑量的70%，并根據(jù)患者耐受情況，逐漸增加劑量，直到皮膚出現(xiàn)淡紅斑后維持劑量，最大輻射劑量3 J/cm2，治療后外用尿素霜涂抹，治療3 次/周，連續(xù)照射治療8 周。觀察組在與對照組相同治療的基礎(chǔ)上加用百癬夏塔熱片（國藥準字Z20093444，黑龍江省濟仁藥業(yè)有限公司），口服，4 片/次，3 次/d，連續(xù)用藥8 周。

1.4 觀察指標與方法 （1）療效評定[14]：痊愈，銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）評分下降≥90%，臨床癥狀完全消失；有效，PASI 評分下降在89%～60%，臨床癥狀基本消失；顯效，PASI評分下降在59%～20%，臨床癥狀有改善；無效，PASI 評分＜20%。治療總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)癥狀評分：根據(jù)皮疹顏色（0～7分）、灼熱感（0～7 分）、瘙癢程度（0～7 分）、心煩易怒程度（0～7 分）等4 個臨床癥狀進行評分[15]。（3）血清炎癥細胞因子水平檢測：晨取外周血2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清TNF- 、IL-6、IL-17 和IFN- 水平，所用試劑盒均購自上海恪敏生物科技有限公司。（4）外周血T 淋巴細胞亞群水平評估：晨取外周血2 mL，采用CytoFLEX S 流式細胞儀〔貝克曼庫爾特國際貿(mào)易（上海）有限公司〕檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平。（5）治療后的不良反應(yīng)觀察：評估治療中患者出現(xiàn)的皮膚干燥、疼痛、腹痛和毛囊炎等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標準差（表示，采用獨立樣本 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用2檢驗。0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組（＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者療效比較[例（%）]

2.2 2 組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較治療前，2 組皮疹顏色、灼熱感、瘙癢和心煩易怒評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。治療后，2 組皮疹顏色、灼熱感、瘙癢、心煩易怒評分均明顯低于同組治療前（＜0.05），且觀察組患者皮疹顏色、灼熱感、瘙癢和心煩易怒評分均顯著低于對照組（＜0.05）。結(jié)果提示觀察組患者的臨床癥狀改善明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2 組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）

表2 2 組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 皮疹顏色治療前 治療后灼熱感治療前 治療后瘙癢治療前 治療后心煩易怒治療前 治療后觀察組（ =45）對照組（ =45）5.54±1.62 5.82±1.09 3.07±1.48△▲3.89±1.50△2.76±1.17 2.59±1.58 1.09±0.76△▲1.66±0.83△3.94±1.56 4.03±1.61 2.54±0.97△▲3.15±1.20△4.61±1.74 4.57±1.63 2.20±0.96△▲2.84±1.07△

2.3 2 組患者治療前后血清炎癥細胞因子水平比較 治療前，2 組血清TNF- 、IL-6、IL-17 和IFN- 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。治療后，2 組血清TNF-、IL-6、IL-17 和IFN- 水平均明顯低于同組治療前（＜0.05），且觀察組患者血清TNF- 、IL-6、IL-17 和IFN- 水平均明顯低于對照組（＜0.05）。結(jié)果提示，與對照組比較，觀察組的治療方案能更好地抑制患者血清炎癥細胞因子水平。見表3。

表3 2 組患者治療前后血清炎癥細胞因子水平比較（±s）

表3 2 組患者治療前后血清炎癥細胞因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲.05

組別 TNF-（pg/mL）治療前 治療后IL-6（pg/mL）治療前 治療后IL-17（pg/mL）治療前 治療后IFN-（pg/mL）治療前 治療后觀察組（ =45）對照組（ =45）114.02±21.49 120.67±22.52 73.97±15.42△▲91.64±17.45△125.38±23.86 123.72±22.79 69.39±13.58△▲88.57±15.35△105.74±14.84 103.64±13.57 63.52±13.15△▲81.06±13.44△98.36±14.63 95.74±15.02 41.75±13.34△▲76.58±14.76△

2.4 2 組患者治療前后外周血T 淋巴細胞亞群水平比較 治療前，2 組外周血CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。治療后，2 組患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于同組治療前（0.05），CD8+明顯低于同組治療前（＜0.05），且觀察組患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組（＜0.05）。結(jié)果提示，觀察組患者的治療方案能更好的調(diào)節(jié)機體的免疫反應(yīng)。見表4。

表4 2 組患者治療前后外周血T 淋巴細胞亞群水平比較（±s，分）

表4 2 組患者治療前后外周血T 淋巴細胞亞群水平比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 CD3+治療前 治療后CD4+治療前 治療后CD8+治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后觀察組（ =45）對照組（ =45）56.76±9.84 58.77±10.21 79.10±9.46△▲65.39±9.11△24.10±4.16 25.05±4.39 52.61±7.55△▲39.73±7.07△39.56±5.78 38.19±5.43 19.86±3.64△▲26.03±3.98△0.88±0.15 0.85±0.14 1.74±0.21△▲1.12±0.26△

2.5 2 組患者治療不良反應(yīng)比較 2 組患者治療不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表5。

表5 2 組患者治療后不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

銀屑病是1 種免疫誘導(dǎo)的和過度再生性增殖性皮膚病，嚴重影響患者的身心健康[16]。銀屑病的表現(xiàn)多種多樣，最常見的類型是尋常型銀屑病（也稱為斑塊型銀屑?。?。大約90%的銀屑病是慢性斑塊型銀屑病，其典型的臨床表現(xiàn)為界限清楚、紅斑和瘙癢的斑塊，表面覆蓋多層銀白色鱗屑[17]。

中醫(yī)學(xué)認為，銀屑病的發(fā)展是“玄府-氣血-絡(luò)脈”動態(tài)病理演變的結(jié)果[18]。其中，外邪侵襲導(dǎo)致玄府郁閉是銀屑病的發(fā)病基礎(chǔ)，繼而出現(xiàn)氣血失和，長時間氣血失和可導(dǎo)致絡(luò)虛風動，最終使得病情纏綿反復(fù)[19]。目前，中醫(yī)學(xué)將此疾病集中提煉為3 個證型，即血熱證、血燥證和血瘀證[20-21]，血熱證最為常見。本研究采用百癬夏塔熱片治療銀屑病，取其清熱解毒和涼血滋陰的功效。百癬夏塔熱片中的地錦草、西青果具有清熱解毒和涼血止血的功效；蘆薈具有強心活血、吸熱消腫和保持細胞活力的作用；司卡摩尼亞脂具有燥濕退腫、清除異常體液質(zhì)和異常膽液質(zhì)的功效；毛訶子具有清熱解毒、收斂養(yǎng)血和調(diào)和諸藥的作用。諸藥配伍共奏清熱解毒和涼血止血，還兼顧滋陰潤燥之功效[22]。紫外線照射的優(yōu)勢顯著，常與其他藥物聯(lián)合使用，以降低長期使用的不良反應(yīng)發(fā)生率，提高療效[23]。本研究采用百癬夏塔熱片聯(lián)合紫外線照射治療老年銀屑病，具有內(nèi)外兼施和標本兼顧的特點。

銀屑病血熱證特點為皮損顏色鮮紅，鱗屑較多，伴瘙癢、心煩、口干、大便秘結(jié)、苔黃、脈弦滑或滑數(shù)，可見一派實熱之征象。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者皮損顏色、灼熱感、瘙癢和心煩易怒評分均明顯低于對照組，提示百癬夏塔熱片可有效改善銀屑病的中醫(yī)癥狀。尋常型銀屑病是由T 細胞和樹突狀細胞介導(dǎo)的皮膚和關(guān)節(jié)慢性炎癥性自身免疫性疾病[24]。炎性髓樣樹突狀細胞釋放IL-23 和IL-12，激活產(chǎn)生IL-17的T 細胞、Th1 細胞和Th22 細胞，從而產(chǎn)生細胞因子IL-6、IL-17、IFN- 、TNF 和IL-22。這些細胞因子介導(dǎo)的免疫功能紊亂最終促進角質(zhì)形成細胞的異常增殖，從而引發(fā)銀屑病[25]。在本研究中，觀察組患者血清TNF- 、IL-6、IL-17 和IFN- 水平顯著低于對照組治療后，提示百癬夏塔熱片能夠抑制患者機體的炎癥反應(yīng)。觀察組患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組，CD8+水平低于對照組，提示百癬夏塔熱片調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)的效果更好。以往的研究[26]表明，初始T 細胞分化為Th17 細胞（CD4+T細胞），進而產(chǎn)生多種細胞因子，形成以Th1 和Th17型細胞因子為首的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。Th17 細胞的形成途徑也稱為IL-23/IL-17 炎癥軸，其激活可迅速刺激中性粒細胞并導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。CD4+和CD8+細胞相互誘導(dǎo)和相互制約，保持免疫功能的穩(wěn)定性[27]。在本研究中，觀察組總有效率顯著高于對照組，2 組患者的不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在紫外線照射的基礎(chǔ)上加用百癬夏塔熱片能夠提高療效，且安全性較好。

綜上所述，百癬夏塔熱片聯(lián)合紫外線照射治療老年銀屑病，療效顯著，能有效改善患者的中醫(yī)癥狀、抑制患者血清TNF- 、IL-6、IL-17 和IFN- 水平、調(diào)節(jié)患者的機體免疫功能和抑制患者的炎性反應(yīng)，且安全性較好?？紤]到銀屑病是典型的心身性疾病，臨床可結(jié)合延續(xù)護理等方式提高患者生活質(zhì)量，降低銀屑病復(fù)發(fā)因素的影響。本研究的樣本量較少，后續(xù)需要擴大觀察對象的樣本量，進一步研究驗證百癬夏塔熱片治療老年銀屑病的臨床療效，以期為其在臨床上推廣應(yīng)用提供依據(jù)。