烏司他丁治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期Ⅲ級患者的臨床觀察

梁宇平，樊聰慧，宋衛(wèi)東，萬健

1.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院急診與重癥醫(yī)學(xué)科，上海201299；2.蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇蘇州215125

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的導(dǎo)致持續(xù)的呼吸癥狀和氣流受限的慢性氣道疾病[1]。在中國COPD 已成為老齡人口致殘的主要原因之一，其中COPD 急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）是導(dǎo)致患者死亡的重要因素[2]。根據(jù)AECOPD 患者的急性加重嚴(yán)重程度目前分為3級[3]，其中AECOPD Ⅲ級的患者為危重患者，需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（Intensive Care Unit, ICU）救治。本研究觀察烏司他丁治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期Ⅲ級（AECOPD Ⅲ級）患者的臨床療效和抗炎效果，以期為其臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年01月01日—2021年05月31日在上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院急診與重癥醫(yī)學(xué)科ICU 住院、年齡≥60 歲的AECOPD 患者120 例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分成觀察組及對照組，每組60 例。觀察組3 例和對照組5 例未能達(dá)研究終點(diǎn)而退出。觀察組入組患者57 例，其中男性37 例，女性20 例；年齡60～92 歲，平均年齡（79.0±9.5）歲。對照組入組患者55 例，其中男性36 例，女性19 例；年齡60～93歲，平均年齡（81.8±10.4）歲。2 組患者年齡和性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有參加者均通過授權(quán)人簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確慢性阻塞性肺疾病病史，除外其他疾病；（2）符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD) 診治中國專家共識(2017年更新版)》[2]中AEOPD Ⅲ級診斷標(biāo)準(zhǔn)，即急性呼吸衰竭-有生命危險：呼吸頻率＞30 次/min；應(yīng)用輔助呼吸機(jī)；精神意識狀態(tài)急劇改變；低氧血癥不能通過文丘里面罩吸氧或＞40%吸氧濃度而改善；高碳酸血癥即PaCO2較基礎(chǔ)值升高或＞60 mmHg 或存在酸中毒(pH≤7.25)；需要入住ICU 治療。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者臨床資料不完整或治療依從性差；（2）合并上消化道大出血或穿孔；（3）合并嚴(yán)重心、肝和腎功能衰竭等；（4）對研究相關(guān)藥物過敏。具備以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 治療方法 對照組參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD) 診治中國專家共識(2017年更新版)》AECOPD Ⅲ級的分級治療建議，給予患者常規(guī)搶救治療[2]，包括無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗菌素、支氣管擴(kuò)張劑和低分子肝素皮下注射預(yù)防血栓，治療合并癥如心力衰竭等。觀察組在與對照組相同治療的基礎(chǔ)上靜脈滴注烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格10 萬U/支），烏司他丁30 萬U 加入100 mL 的0.9%氯化鈉注射液，2 次/d，連續(xù)7 d。

其中觀察組46 例使用無創(chuàng)呼吸機(jī)和11 例使用有創(chuàng)呼吸機(jī)，對照組45 例使用無創(chuàng)呼吸機(jī)和10 例使用有創(chuàng)呼吸機(jī)，2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（.05）。糖皮質(zhì)激素遵照指南應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍（Pfizer，進(jìn)口藥品注冊證H20070174）每日40～80 mg 靜脈注射；聯(lián)合普米克令舒（AstraZeneca Pty Ltd，進(jìn)口藥品注冊證H20140474）霧化吸入，2 次/d，1 mg/次，連續(xù)7 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 臨床資料記錄患者入院時及治療后1 周體溫、呼吸頻率、心率、血白細(xì)胞、pH、尿素氮、肌酐、血清鈉等急性生理學(xué)與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation scoring system，APACHEⅡ）評分，檢測入院時及治療后1 周外周血C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血細(xì)胞沉降率（ESR）、降鈣素原（PCT）水平；觀察并記錄烏司他丁開始應(yīng)用至應(yīng)用結(jié)束后72 h 發(fā)生的不良反應(yīng)，如治療中出現(xiàn)過敏和加重肝腎功能損害等不良反應(yīng)，即刻終止應(yīng)用烏司他丁，并給予應(yīng)急處置。

1.4.2 外周血細(xì)胞因子測定 于患者入院時及治療后1周晨取空腹靜脈血5 mL，3 000 r /min 離心10 min，留取血清，-80 ℃冰箱保存。采用ELISA 方法檢測外周血清中炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-10、TNF- 、IL-1及MIP-2 的水平。試劑盒購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司，按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.3 藥物不良反應(yīng) 2 組藥物應(yīng)用后，不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的評定分為5 級標(biāo)準(zhǔn)：肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)、無法評定?？隙ㄓ嘘P(guān)、可能有關(guān)、無法評定合計為所試藥物的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 24.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對樣本檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用檢驗(yàn)。0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后APACHEⅡ評分及炎癥指標(biāo)檢測值比較 入院時2 組患者APACHEⅡ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05）。治療1 周時，2 組APACHEⅡ評分均明顯低于同組治療前（0.05，0.01）；治療后觀察組與對照組比較，觀察組APACHEⅡ評分低于對照組（0.05）。入院時2 組患者外周血CRP、ESR 及PCT水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05），治療1 周時，2組患者外周血CRP、ESR 及PCT 水平均明顯低于同組治療前（0.05，0.01）；治療后觀察組CRP 水平明顯低于對照組（0.05），而2 組ESR 及PCT 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05）。見表1。

表1 2 組治療前后APACHEⅡ評分及炎癥指標(biāo)檢測值比較（±s）

表1 2 組治療前后APACHEⅡ評分及炎癥指標(biāo)檢測值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△0.05，▲0.01；與對照組治療后比較，#0.05

組別 APACHEⅡ評分（分）治療前 治療后CRP（mg/L）治療前 治療后ESR（mm/h）治療前 治療后PCT（ng/mL）治療前 治療后觀察組（ =57）對照組（ =55）19.80±3.41 21.16±4.84 12.87±2.83▲#16.16±5.05△54.38±21.41 52.41±20.89 11.64±7.14▲#24.75±14.02▲18.60±20.19 19.11±6.92 12.33±2.69△11.47±3.34△3.85±1.69 3.53±1.05 0.59±0.64▲0.58±0.46▲

2.2 2 組治療前后患者外周血清炎癥細(xì)胞因子水平的比較入院時2 組患者外周血清IL-6、IL-10、TNF- 、IL-1 及MIP-2 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05）；治療1 周時，2 組外周血清IL-6、TNF- 、IL-1 及MIP-2 水平均明顯低于同組治療前（＜0.01）；2 組外周血清IL-10 水平均高于同組治療前，而觀察組治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（0.05），對照組前后對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（05）。治療后觀察組IL-6及TNF- 水平均明顯低于對照組（＜0.05），而2 組IL-10、IL-1 及 MIP-2 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05）。見表2。

表2 兩組患者外周血清中IL-6、IL-10、TNF- 、IL-1 及MIP-2 的比較[（±s），pg/mL]

注：與同組治療前比較，△.05，0.01；治療后觀察組與對照組比較，0.05

組別 IL-6治療前 治療后IL-10治療前 治療后TNF-治療前 治療后IL-1治療前 治療后MIP-2治療前 治療后觀察組（ =57）對照組（ =55）34.79±14.94 32.31±14.52 17.04±2.74▲#19.72±3.26▲23.61±4.71 25.83±4.14 30.48±5.29△28.81±5.81 78.70±25.70 78.81±32.98 36.12±14.57▲#49.20±16.00▲52.05±26.30 51.41±20.70 19.06±4.92▲14.32±3.29▲45.71±18.39 45.24±13.24 26.38±9.32▲30.54±12.19▲

2.3 2 組治療不良反應(yīng)比較 治療后，觀察組發(fā)生1 例皮膚發(fā)紅，2 例血肌酐輕度升高，3 例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，1 例腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.28%；對照組發(fā)生2 例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，2 例血肌酐輕度升高，1 例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%；2 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05）。

3 討論

人群普遍篩查顯示，我國40 歲以上人口中COPD發(fā)病率由2006年的8.2%升至2018年的13.6%[4-5]，且其發(fā)病率、致殘率和病死率隨著年齡增加而逐漸升高[2]。70 歲以上人群的病死率為20.3%，是40～49 歲人群的6.3 倍[6]，其中COPD 的急性加重（AECOPD）是導(dǎo)致COPD 死亡的重要因素[2]。目前是從患者主訴癥狀的突然變化（基線呼吸困難、咳嗽和/或咳痰情況）來診斷AECOPD，病情重度的判定按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD) 診治中國專家共識(2017年更新版)》中的推薦標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)分為3 級[3]，AECOPD Ⅰ級和Ⅱ級適合于普通病房治療，而有呼吸衰竭累及生命危險者為AECOPD Ⅲ級，需要入住ICU 治療。AECOPD Ⅲ級患者多數(shù)由醫(yī)院急診科首先接診，ICU 是救治AECOPD Ⅲ級患者的重要場所，且該部分患者絕大多數(shù)是老年患者，而老年COPD 患者本身就是高風(fēng)險人群，更易發(fā)生頻繁的急性加重，生活質(zhì)量更低，加劇疾病惡化并增加死亡風(fēng)險[6]，治療難度加大。

目前認(rèn)為AECOPD 發(fā)病因素為多源性，最常見誘因是呼吸道感染，與感染相關(guān)的氧化應(yīng)激也是病情難以控制的重要機(jī)制之一，由此導(dǎo)致IL-6、TNF- 、IL-1 及MIP-2 等各種致炎細(xì)胞因子水平迅速升高[7-8]，加重病情，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的多臟器衰竭，給治療帶來更大的困難。目前AECOPD Ⅲ級患者的治療除ICU常規(guī)的危重癥監(jiān)測護(hù)理外，氧療或機(jī)械通氣支持、抗菌藥物的應(yīng)用、擴(kuò)張支氣管及靜脈或吸入糖皮質(zhì)激素等是AECOPD Ⅲ級患者的常規(guī)治療措施。在此基礎(chǔ)上及時應(yīng)用能夠抑制炎癥因子和減輕AECOPD 過度炎癥反應(yīng)引起的損傷的藥物將有益于AECOPD 尤其老年AECOPD Ⅲ級的患者康復(fù)。

本研究在老年AECOPD Ⅲ級患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁進(jìn)行1 周的治療，結(jié)果顯示，治療1周時，2 組APACHEⅡ評分、各炎癥指標(biāo)及外周血致炎細(xì)胞因子IL-6、TNF- 、IL-1 及MIP-2 的水平均較治療前明顯降低，而具有炎癥保護(hù)作用的IL-10 水平均較治療前升高；治療后觀察組各指標(biāo)中APACHEⅡ評分、CRP、IL-6 及TNF- 水平低于對照組。烏司他丁是從健康成年男性的新鮮尿液中分離純化的一種糖蛋白，為廣譜的酶抑制劑，它能夠抑制多種蛋白酶的活性，穩(wěn)定溶酶體膜，改善微循環(huán)，以及減少氧自由基、白三烯和炎性細(xì)胞因子等的釋放，從而減輕機(jī)體炎癥損傷，目前多用于膿毒癥的輔助治療[8-10]。在呼吸系統(tǒng)疾病中，研究[11-12]提示，烏司他丁可通過NFB 信號通路保護(hù)脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷。

本研究結(jié)果表明，烏司他丁可有效抑制COPD 急性期患者致炎細(xì)胞因子的釋放，減輕老年AECOPDⅢ級的患者機(jī)體炎癥損傷，改善患者的病情，具有一定的臨床應(yīng)用價值。但本研究樣本量偏少，可能影響結(jié)果的判斷，ESR、PCT、IL-1 、MIP-2 及IL-10 較多指標(biāo)治療后組間差異并不明顯，今后可通過增大樣本量做進(jìn)一步研究以減少偏差，驗(yàn)證本研究的結(jié)果，以期為臨床上推廣烏司他丁治療老年AECOPD Ⅲ級的患者提供依據(jù)。