放療在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤老年患者中的療效分析

沈倩雯，施展，姚曄

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院放療科，上海200040；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海200040

非霍奇金淋巴瘤在老年人群中的發(fā)病呈上升趨勢(shì)[1]。彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）是其中最常見(jiàn)的類(lèi)型。由于靶向免疫化療聯(lián)合方案的出現(xiàn)，DLBCL 患者的療效不斷提升。代表局部治療的放射治療的地位逐漸下降[2]。然而，老年患者由于普遍存在合并疾病，各臟器功能下降，藥物代謝能力差，對(duì)于系統(tǒng)性藥物治療的耐受性差，從而影響了總體療效。甚至有一些老年患者完全無(wú)法接受化療。并且，在老年DLBCL 中，多數(shù)起病時(shí)即為III～I(xiàn)V 期。故而這一人群即使接受了化療，其后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及對(duì)化療不敏感病例的比率比年輕患者更大[3]。因此相對(duì)于年輕患者，老年DLBCL 可能更需要放療的介入。臨床上針對(duì)老年DLBCL 放療價(jià)值的數(shù)據(jù)非常缺乏。本文回顧性分析≥75 歲老年患者放療的療效、不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，明確以全身治療為主流的當(dāng)下，放療在老年DLBCL 中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料及方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年9月-2019年9月復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院收治的年齡≥75 歲，經(jīng)病理活檢確診為DLBCL 的患者的臨床資料。入組患者為初治時(shí)即無(wú)法耐受化療，或者經(jīng)過(guò)靶向-化療后由臨床醫(yī)師認(rèn)定為病灶殘留、復(fù)發(fā)，且短期內(nèi)無(wú)法再次耐受化療者。復(fù)發(fā)定義為在誘導(dǎo)化療達(dá)到完全緩解后，再次出現(xiàn)的影像學(xué)或病理學(xué)證實(shí)的任何部位新發(fā)疾病。罹患其他惡性腫瘤病史以及診斷為原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、外周皮膚淋巴瘤者出組。根據(jù)患者臨床資料（見(jiàn)表1）和隨訪記錄進(jìn)行回顧性分析?；颊叩暮喜Y情況記錄參考改良疾病累計(jì)評(píng)分表（Modified-Cumulative Illness Rating Scale，M-CIRS），各系統(tǒng)合并癥根據(jù)嚴(yán)重程度被計(jì)算為0～4 分[4]。本研究末次隨訪時(shí)間為2020年2月1日。

1.2 放療技術(shù)及靶區(qū)勾畫(huà) 患者取合適體位固定，行CT 模擬定位，由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師勾畫(huà)靶區(qū)以及危及器官。靶區(qū)為累及野，GTV 定義為臨床已知腫瘤區(qū)域。CTV 為GTV 及其相鄰的解剖結(jié)構(gòu)。原發(fā)灶CTV基礎(chǔ)上外放5～8 mm 構(gòu)成PTV。放療采用三維適形(three dimentional conformal therapy，3DCRT) 或調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)照射。收集患者的劑量體積直方圖，使用物理劑量學(xué)分析靶區(qū)覆蓋情況，包括：最小劑量(Dmin)、最高劑量(Dmax)、平均計(jì)量(Dmean)、V95%、V90%、V105%、V110% (接受X%處方劑量的體積百分?jǐn)?shù))，適形指數(shù)和均一性指數(shù)。

1.3 隨訪方法 通過(guò)放療后1月～3月間的臨床檢查記錄、影像學(xué)檢查（CT、PET-CT、MRI 等）對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)估。療效評(píng)價(jià)參考WHO 認(rèn)定的完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD) 標(biāo)準(zhǔn)[5]。放療不良反應(yīng)根據(jù)CTCAE 3.0 標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)進(jìn)行?；颊叩陌Y狀緩解情況在放療完成后至少1月后隨訪時(shí)臨床記錄。

總生存期（Overall Survival, OS）定義為放療開(kāi)始至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。局部控制率（Local Control Rate, LCR）定義為無(wú)野內(nèi)或邊緣復(fù)發(fā)情況發(fā)生的比率。無(wú)事件發(fā)生率(Event free rates，EFS) 定義為從放療結(jié)束那天開(kāi)始至任何原因死亡或發(fā)生照射野局部及遠(yuǎn)處的疾病進(jìn)展的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用例和百分率表示，行卡方檢驗(yàn)。多因素分析采用COX 模型。生存分析采用Kaplan-Meier 方法。生存曲線間比較使用log-rank test。以＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特點(diǎn) 2010年9月-2019年9月，由復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院收治75 歲以上DLBCL 患者70 例。剔除化療后評(píng)價(jià)為CR，放療目的為預(yù)防性放療的患者和原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或皮膚的DLBCL。最終48 例納入本研究分析?；颊叻暖熼_(kāi)始前的病例特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料

48 例患者年齡75～94 歲，中位年齡81 歲。III～I(xiàn)V 期的患者占多數(shù)（62.5%）。美國(guó)國(guó)家癌癥-預(yù)后指數(shù)（National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index ，NCCN-IPI）[13]≥6 分的高?；颊哒?9.2%。大腫塊患者占16.7%。94%的患者治療前至少有一種合并疾病。M-CIRS≥6 的患者占62.5%。常見(jiàn)的合并疾病為：心臟疾病、高血壓、慢性肺部疾病、II 型糖尿病、肝腎功能損害。

2.2 治療情況 6 例患者初治時(shí)即高齡且有嚴(yán)重的合并疾病故而無(wú)法化療。8 例患者為化療后再次復(fù)發(fā)。34例患者化療后殘留（化療后評(píng)估為PR 的有16 例；SD的有8 例；PD 的有10 例）。這些患者均被認(rèn)定為不適合再行化療。全組患者放療開(kāi)始前接受的化療療程中位數(shù)為6 療程（0～8 療程），使用的化療方案包括R-miniCHOP,、MINE、DICE、GMOX 方案。只有14.6%的患者接受了2 線及以上方案的化療。放療開(kāi)始前，患者的主要癥狀見(jiàn)表2。其中最常見(jiàn)的癥狀為疼痛67%，食欲下降63%和壓迫癥狀50%。放療靶區(qū)中位處方劑量為36 Gy（30～45 Gy），1.8～2 Gy/次，每周5 d 照射。

表2 癥狀緩解情況

全組中20 例使用三維適形(3DCRT) 技術(shù)，28例使用調(diào)強(qiáng)放療(IMRT) 技術(shù)。就95%處方劑量的靶區(qū)覆蓋情況（V95%）而言，IMRT 組優(yōu)于3DCRT 組（[96.1±13.5）% （85.4±28.1）%，=0.03]。其余劑量學(xué)數(shù)據(jù)，如：V90%、V105%、V10%、適形指數(shù)和均一性指數(shù)等，2 組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 放療局部療效及急性不良反應(yīng) 全組中位隨訪時(shí)間28.5 個(gè)月（9.1～106.1 個(gè)月）。截至末次隨訪日期，已有40 例(83%) 患者觀察到疾病終點(diǎn)。48 例患者中有8 例進(jìn)行了2 個(gè)部位放療，6 例進(jìn)行了3 個(gè)部位?？偣策M(jìn)行了68 個(gè)部位的放療。放療后療效評(píng)價(jià)：CR38.2%，PR 52.9%，SD8.8%，PD 0%。放療的有效率為91.1%（CR+PR）。評(píng)價(jià)為有效的患者中僅4 例在之后的隨訪中有出現(xiàn)野內(nèi)及野邊緣進(jìn)展（局控持續(xù)時(shí)間12～16 個(gè)月）。2年局部控制率為91.7%。全組患者放療結(jié)束后，18 例（37.5%）的患者在隨訪中出現(xiàn)遠(yuǎn)處進(jìn)展。放療結(jié)束至出現(xiàn)遠(yuǎn)處進(jìn)展的中位時(shí)間間隔為3 個(gè)月（0.5～20 個(gè)月）。

放療后患者癥狀的改善情況見(jiàn)表2。80%的患者有癥狀改善，最明顯的是疼痛及壓迫性癥狀（因腫塊壓迫引起的吞咽障礙、下肢水腫、呼吸困難）的改善。III 度以上急性放療不良反應(yīng)比率為8%，主要為急性黏膜炎。該類(lèi)反應(yīng)在接受對(duì)癥支持治療后均得到緩解。

2.4 OS、EFS 及影響因素 全組48 例患者放療后1年及2年OS 分別為61.3%和42.8%，1年及2年的EFS分別為48.9%和38.9%，見(jiàn)圖1。多因素分析顯示，與放療后EFS獨(dú)立相關(guān)的兩個(gè)因素為放療前的化療療效[化療不敏感組(化療后SD/PD) 對(duì)比其他組（化療后PR/復(fù)發(fā)/未化療）的1年EFS 分別為29.6% 60%，=0.038]；以及放療前殘留腫塊大?。[塊≥5 cm 組和腫塊＜5 cm 組1年EFS 分別為12.5% 67%，0.000）。見(jiàn)圖2。腫塊≥5 cm 組中，88%的患者在放療后3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處進(jìn)展或死亡事件。

圖1 全組患者的總生存OS 及無(wú)事件生存EFS

圖2 EFS 的影響因素

3 討論

老年淋巴瘤的治療困難重重。多數(shù)患者因合并疾病及年齡因素導(dǎo)致預(yù)期壽命短，其主要治療目的為減輕癥狀的同時(shí)盡量延長(zhǎng)生存期。于此同時(shí)，無(wú)法耐受足量足療程的化療導(dǎo)致患者疾病控制率明顯低于年輕患者，難以控制的疾病進(jìn)展仍然是其最主要的死因[6]。在此背景下，作為局部治療的放療在此類(lèi)患者中存在很重要的價(jià)值[7]。然而，針≥75 歲老年患者的放療療效數(shù)據(jù)極其少見(jiàn)。

本研究中94%的患者至少有一項(xiàng)合并疾病，MCIRS≥6 分者高達(dá)62.5%，在前期化療中觀察到大量不良反應(yīng)（骨髓抑制、肺炎等），有些甚至于在初治時(shí)即完全無(wú)法耐受化療。因此老年患者的化療方案更個(gè)體化，藥物減量和療程延長(zhǎng)時(shí)有發(fā)生[8]。于此同時(shí)，老年患者不能像年輕者那樣，在治療失敗時(shí)更換多線的化療方案。本研究中只有14.6%的患者接受了2 線及以上方案的化療。上述原因共同導(dǎo)致老年DLBCL患者更容易出現(xiàn)腫塊殘留、難治、復(fù)發(fā)。其中很多患者伴隨著大腫塊及局部癥狀（疼痛紅腫，壓迫等），成為局部放療的指針。

全組老年患者對(duì)放療的總體有效率（CR+PR）達(dá)到91.1%。Furlan C 等[9]使用2 Gy×2 次的低劑量放療對(duì)全年齡DLBCL 進(jìn)行放療。并發(fā)現(xiàn)大腫塊是影響放療反應(yīng)率的主要因素。與之相比，本研究中的大腫塊患者對(duì)于放療的總體反應(yīng)率仍然很高，說(shuō)明對(duì)于大腫塊患者采用較高的放療劑量可能得到更好的局部反應(yīng)率。但值得注意的是，放療前腫塊≥5 cm 的患者即使放療后局部退縮明顯，絕大多數(shù)在放療后3 個(gè)月內(nèi)會(huì)快速地出現(xiàn)遠(yuǎn)處進(jìn)展。由于老年患者再次接受全身治療的可能性低，導(dǎo)致這類(lèi)患者的預(yù)后極差，本研究中也有患者死于進(jìn)展后再次化療引起的毒性反應(yīng)。此外，就放療技術(shù)而言，本研究對(duì)IMRT 組和3DCRT 組進(jìn)行了劑量學(xué)分析。IMRT 組僅V95%體現(xiàn)出了微弱優(yōu)勢(shì)。但并不能影響放療反應(yīng)率及局控率。最終認(rèn)為由于所需的放療總劑量不高，在放療中使用IMRT 技術(shù)未能顯示出好于3DCRT 的趨勢(shì)。

本研究中，對(duì)化療不敏感的患者，其EFS 也遠(yuǎn)差于其他患者?；煵幻舾幸话惚欢x為放療前的化療評(píng)價(jià)為腫塊退縮＜50%[10]。這類(lèi)患者中的大多數(shù)在一年內(nèi)即出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處進(jìn)展。Tseng YD 等[11]也提到了這一現(xiàn)象，并且發(fā)現(xiàn)即使增加劑量至50Gy, 1/3 患者在放療后仍有復(fù)發(fā)。原因可能是對(duì)化療抵抗的腫瘤對(duì)于放療也同樣敏感性差。有研究考慮增加同步化療解決這一問(wèn)題。但老年患者并不能夠耐受這樣的治療強(qiáng)度。

在之前的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型：生發(fā)中心型、活化b 細(xì)胞型和未分類(lèi)型[12]，以及最新的NCCN-IPI 可能對(duì)預(yù)測(cè)化療后的生存情況有關(guān)[13]。但其在放療中的預(yù)后價(jià)值研究的不多[9]。本研究中，并未發(fā)現(xiàn)這兩者與放療反應(yīng)率、局控率以及放療后EFS 有關(guān)，這可能于本研究病例數(shù)不足以及患者都病期普遍較晚有關(guān)。

本研究展示了中等劑量（30～40 Gy）放療對(duì)于老年DLBCL 的高反應(yīng)率（91.1%）和高局控率（2 yLCR 91.7%）。放療后患者癥狀明顯緩解, 不良反應(yīng)率低。與此同時(shí)，對(duì)于化療不敏感的患者以及腫塊≥5 cm 的患者，即使放療后能得到不錯(cuò)的反應(yīng)率及局控，其總體預(yù)后仍然很差。對(duì)于這類(lèi)高齡患者，在化療顯示療效不佳時(shí)盡早使用放療或者放療后增加不良反應(yīng)低的全身治療例如減量化療或免疫治療，是否能得到更好的療效值得后續(xù)探討。與之相比，其他腫瘤負(fù)荷較小的高齡DLBCL患者在放療后可以有不錯(cuò)的生存。本研究中26%的死亡患者最終死因并非腫瘤及其治療相關(guān)因素。因此在老年患者中，放療十分值得考慮。

綜上所述，中等劑量的放療對(duì)于不能耐受化療的DLBCL 老年患者有良好的反應(yīng)率，癥狀緩解率，且不良反應(yīng)低。對(duì)于化療后不敏感及腫塊殘留≥5 cm 老年患者，局部放療效果差，需要探討更好的全身治療策略。