納武利尤單抗聯(lián)合培美曲塞治療老年Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的效果及對患者血清TGF-1與VEGF表達(dá)的影響

沈丹，馮平，周靜，張曉燕，李藝萍

1. 南通市腫瘤醫(yī)院（南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）藥劑科，江蘇南通226001；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院藥劑科，上海201999

據(jù)報道[1]，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的85%，約75%的患者病理學(xué)確診時已處于Ⅲb～Ⅳ期，5年總生存低?，F(xiàn)有的治療手段包括化療、放療、外科手術(shù)和靶向治療等，患者生存率有所提高，但部分患者盡管接受積極治療，其療效仍不容樂觀[2]。因此，探索更為有效的治療方案有重要的臨床意義。培美曲塞是1 種多靶點的抗葉酸化療藥物，可減緩腫瘤生長速度，現(xiàn)已用于晚期NSCLC 一線化療[3]。納武利尤單抗為腫瘤免疫療法藥物PD-1 抑制劑，逐漸應(yīng)用于臨床[4]。研究報道[5]，納武利尤單抗聯(lián)合培美曲塞治療肺癌能使患者生存獲益。既往研究[6]顯示，晚期NSCLC 患者外周血中轉(zhuǎn)化生長因子1（transforming growth factor 1，TGF-1）與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平與臨床療效相關(guān)，能夠作為患者療效和預(yù)后的評估指標(biāo)。為了探討在培美曲塞維持化療基礎(chǔ)上加用納武利尤單抗能否增強(qiáng)對晚期NSCLC患者的治療效果，本研究觀察納武利尤單抗聯(lián)合培美曲塞治療老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 的臨床療效，及其對循環(huán)血內(nèi)TGF- 1 與VEGF 表達(dá)的影響，以期為其在臨床上推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)南通市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號ZLC-CCZ15216），選取2018年9月—2019年9月于南通市腫瘤醫(yī)院收治的老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者96 例，隨機(jī)分為觀察組（ =48）與對照組（ =48）。2 組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義0.05）。見表1。

表1 2 組患者的一般資料比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NSCLC 經(jīng)組織學(xué)明確診斷[7]，患者無基因突變；（2）腫瘤TNM 分期為Ⅲb～Ⅳ期；（3）有可測量癌灶；納入本次研究前經(jīng)GP 化療方案干預(yù)4 個周期獲益；（4）血常規(guī)正常；（5）卡氏評分≥70 分；（6）預(yù)計生存期＞3 個月；（7）年齡60～80 歲；（8）非過敏體質(zhì)；（9）無免疫性疾??；（10）患者年齡≥60 歲；（11）知曉本研究，簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神疾?。唬?）病歷資料不完整；（3）隨訪期間失訪；（4）合并其他腫瘤；（5）肝、腎功能及凝血功能障礙；（6）腦轉(zhuǎn)移；（7）心電圖異常；（8）有化療禁忌；（9）合并支氣管哮喘、肺纖維化和慢阻肺等肺部疾病。具有上述任1 項標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。

1.3 治療方法 對照組患者予以培美曲塞治療（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號H20093996，規(guī)格0.2 g），500 mg/m2，靜脈滴注，每3 周給藥1 次。觀察組在與對照組患者相同的治療基礎(chǔ)上予納武利尤單抗注射液（上藥控股有限公司，批準(zhǔn)文號S20180014，規(guī)格40 mg/4 mL），3 mg/kg，靜脈滴注，每2 周給藥1 次。2 組均給藥至患者出現(xiàn)不耐受或病情進(jìn)展為止。

1.4 觀察指標(biāo)與方法（1）療效：依據(jù)既往發(fā)表的《實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[8]分為疾病完全緩解（complete remission，CR）、疾病病情穩(wěn)定（Stable condition，SD）、疾病病情進(jìn)展（Progressive Disease，PD）及部分緩解（Partial remission，PR），RR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。（2）循環(huán)血內(nèi)TGF- 1 與VEGF 表達(dá)水平：治療前、后，空腹采集患者外周循環(huán)靜脈血3 mL，靜置0.5 h，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附法測定TGF- 1 與VEGF 表達(dá)水平。TGF-1 試劑盒購自江西江藍(lán)純生物試劑有限公司，VEGF試劑盒購自江西艾博因生物科技有限公司；352 型酶標(biāo)儀系北京普天新橋技術(shù)有限公司產(chǎn)品。（3）生存情況：治療結(jié)束后每隔3 個月進(jìn)行電話隨訪，記錄患者生存時間，隨訪2年。（4）不良反應(yīng)：依據(jù)抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO 標(biāo)準(zhǔn)）[9]，將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示正態(tài)分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本 檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本 檢驗。以例數(shù)和百分率表示計數(shù)資料，采用2檢驗。生存情況組間比較采用Log-Rank2檢驗。＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 觀察組患者RR 和DCR 值均顯著高于對照組＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者的RR 和DCR 比較

2.2 2 組血清TGF- 1 和VEGF 水平比較 治療前，2 組患者血清TGF- 1 和VEGF 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義0.05）；治療后，2 組患者血清TGF- 1 和VEGF水平低于同組較治療前0.05），而觀察組血清TGF-1 和VEGF 水平明顯低于對照組0.05）。見圖1。

圖1 治療前后2 組患者血清TGF- 1 與VEGF 水平比較

2.3 2 組中位生存時間比較 觀察組中位生存時間[22個月（20.8～24 個月）] 明顯長于對照組[18 個月（16.5～20.5 個月）]＜0.05）。

2.4 2 組不良反應(yīng)比較 2 組患者的不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義0.05）。見表3。

表3 比較2 組不良反應(yīng)（例）

3 討論

培美曲塞為多靶點抗葉酸制劑，其抗腫瘤機(jī)制為破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的代謝過程，抑制嘧啶和嘌呤合成，阻止細(xì)胞復(fù)制環(huán)節(jié)，使細(xì)胞分裂停止于S 期[10]。既往研究已證實[11]，培美曲塞作為二線化療藥物，對肺癌、胰腺癌和乳腺癌等腫瘤有一定的療效。2009年非小細(xì)胞肺癌診療指南推薦，對于一線含鉑類方案化療后獲益患者，可采用培美曲塞維持化療至NSCLC進(jìn)展[12]。生物細(xì)胞免疫治療是1 個經(jīng)自身淋巴免疫細(xì)胞將癌細(xì)胞殺死和對機(jī)體免疫功能予以調(diào)節(jié)的治療過程[13]。納武利尤單抗是1 種抗PD-1 單克隆抗體，為首個被批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC 的免疫檢查點抑制劑，于2018年在中國上市，臨床上適用于接受過含鉑化療方案治療后病情進(jìn)展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC 患者[14]。納武利尤單抗能與PD-1 受體充分結(jié)合，阻止癌細(xì)胞與T 細(xì)胞結(jié)合，提高T 細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別能力并將其清除，繼而恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。納武利尤單抗無論單獨治療，還是聯(lián)合其他藥物治療，臨床試驗均提示患者可從中獲益[15]。本次研究顯示，觀察組RR 和DCR 均顯著高于對照組，2 組胃腸道反應(yīng)、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少和骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示納武利尤單抗聯(lián)合培美曲塞治療老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者有較好的有效性以及安全性。此外，觀察組中位生存時間顯著高于對照組，提示納武利尤單抗聯(lián)合培美曲塞有助于延長老年Ⅲb～Ⅳ期N SCLC 患者的生存期，改善其預(yù)后水平。Borghaei 等[16]的研究表明，納武利尤單抗治療組患者的1年無進(jìn)展生存率（19%）顯著高于多西他賽治療組（8%）。Kanda等[17]研究顯示，納武利尤單抗與化療聯(lián)合治療對晚期NSCLC 具有良好的抗腫瘤效果，患者生存率提高。本研究結(jié)果與此報道相符。

TGF- 1 為多功能細(xì)胞因子，可抑制T/B 淋巴細(xì)胞活化，減弱機(jī)體對腫瘤免疫監(jiān)控效應(yīng)，在各種惡性腫瘤發(fā)病過程中起重要作用[18]。VEGF 為促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和促使血管形成等作用，可參與肝癌、胃癌和肺癌等腫瘤發(fā)生和發(fā)展[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2 組TGF- 1 與VEGF表達(dá)水平較同組治療前下降，觀察組TGF- 1 與VEGF水平明顯低于對照組。報道顯示[20]，腫瘤細(xì)胞內(nèi)TGF-1 高表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和微血管新生有關(guān)，提示TGF- 1 可能通過調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)促使腫瘤血管生成，使癌細(xì)胞更易于經(jīng)血液途徑發(fā)生浸潤和擴(kuò)散，進(jìn)而導(dǎo)致其增殖和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果提示，納武利尤單抗聯(lián)合培美曲塞能夠下調(diào)老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者循環(huán)血內(nèi)TGF- 1 與VEGF 表達(dá)水平，延緩病情進(jìn)展。其可能的機(jī)制為臨床治療獲益時，腫瘤負(fù)荷變小，腫瘤細(xì)胞TGF- 1 分泌量減少，同時腫瘤血管生成受到抑制，循環(huán)血內(nèi)VEGF 表達(dá)水平也相應(yīng)降低。

綜上所述，納武利尤單抗聯(lián)合培美曲塞治療老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者有較好的有效性、安全性，能夠下調(diào)循環(huán)血內(nèi)TGF- 1 與VEGF 表達(dá)，延長患者生存時間。但其聯(lián)合用藥的機(jī)制，有待進(jìn)一步探討分析。