瑞芬太尼聯(lián)合布托啡諾在機(jī)械通氣患者中的應(yīng)用效果及其對呼吸動力學(xué)的影響研究

郭俊，嚴(yán)首春

目前，臨床上常采用機(jī)械通氣改善呼吸衰竭和危重癥患者呼吸功能，但在機(jī)械通氣過程中患者因躁動應(yīng)激、無意識拔管、人機(jī)對抗等原因而使醫(yī)療救治難以順利進(jìn)行，進(jìn)而增加患者的耗氧量和氧代謝量，使組織、器官缺氧程度加重[1]。因此，行機(jī)械通氣時(shí)應(yīng)給予患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物治療，以穩(wěn)定其焦慮、躁動情緒，提高機(jī)體與呼吸機(jī)的協(xié)調(diào)性，減輕應(yīng)激反應(yīng)，緩解呼吸肌疲勞，穩(wěn)定呼吸動力學(xué)指標(biāo)，改善組織、器官缺氧程度，最終提高危重癥患者的救治成功率[2]。但目前鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物種類較多，且治療效果存在差異。瑞芬太尼是一種新型短效阿片類麻醉鎮(zhèn)痛劑，易被血漿和組織中非特異性酯酶水解，且代謝快。布托啡諾是嗎啡喃的衍生物，主要激動κ受體，且對μ受體有激動、拮抗的雙重作用。相關(guān)研究表明，瑞芬太尼起效快，t1/2短，蘇醒快，但心動過緩和低血壓發(fā)生率高于布托啡諾[2]。瑞芬太尼和布托啡諾聯(lián)用可以減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但其對患者呼吸動力學(xué)的影響有待研究。本研究旨在探討瑞芬太尼聯(lián)合布托啡諾在機(jī)械通氣患者中的應(yīng)用效果及其對呼吸動力學(xué)的影響，以期為機(jī)械通氣患者選取鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018—2020年華中科技大學(xué)協(xié)和江北醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的擬行機(jī)械通氣的患者200例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（n=100）和對照組（n=100）。兩組患者性別、年齡、吸煙率、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率及疾病類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)協(xié)和江北醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（LLSC2020122501），所有患者及家屬對本研究知情并自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of clinical date between the two groups

1.2 納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：具有機(jī)械通氣適應(yīng)證；對本研究所用藥物無禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：病情不可逆轉(zhuǎn)，生存期＜1個(gè)月者；合并嚴(yán)重肝、腎等重要臟器功能障礙者；嚴(yán)重血流動力學(xué)不穩(wěn)定者[3]。剔除標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)械通氣時(shí)間≤24 h者。

1.3 治療方法 兩組患者均針對原發(fā)疾病進(jìn)行治療，在此基礎(chǔ)上行機(jī)械通氣，所用儀器為邁瑞SV300呼吸機(jī)，通氣模式均為容量控制通氣（volume control ventilation，VCV）模式，吸入氧濃度為35%～50%，潮氣量為6～8 ml/kg（標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量），呼吸頻率為12～18 次/min，吸氣時(shí)間為1 s?；颊呷暨_(dá)到脫機(jī)拔管指征，則改為容量型同步間隙指令通氣（volumesynchronized intermittent mandatory ventilation，V-SIMV）模式，吸入氧濃度為35%～40%，潮氣量為6～8 ml/kg（標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量），呼吸頻率為10～12 次/min，吸氣時(shí)間為1 s。插管前給予異丙酚（生產(chǎn)廠家：西安力邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040300）1.5 mg/kg及咪達(dá)唑侖（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20067040）0.05 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)。對照組患者給予布托啡諾（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020454）治療，初始負(fù)荷劑量為10 μg/kg，持續(xù)泵注10 min以上，然后給予10～20 μg/kg維持泵注；研究組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197）治療，初始負(fù)荷劑量為0.5 g/kg，泵注時(shí)間10 min以上，然后給予0.5～1.5 μg/kg維持泵注[4]。用藥期間每6 h進(jìn)行1次重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具（Critical-care Pain Observation Tool，CPOT）評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分，以CPOT評分為0～3分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分為2～4分為宜，如鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果不佳，則將藥物劑量增加1～2 ml/h；如鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果過度，則將藥物劑量減少1～2 ml/h。達(dá)到脫機(jī)、拔管指征后，則將藥物劑量逐次減少10%～25%。

1.4 觀察指標(biāo) （1）基于邁瑞SV300呼吸機(jī)，記錄并比較兩組患者用藥前、用藥10 min、用藥2 h呼吸動力學(xué)指標(biāo)，包括氣道阻力、動態(tài)肺順應(yīng)性（dynamic lung compliance，Cdyn）、平均氣道壓（mean airway pressure，Pmean）、吸氣峰壓（peak airway pressure，Ppeak）、自主呼吸頻率、每分鐘通氣量（minute ventilation at rest，MV）、呼氣潮氣量（expiratory tidal volume，Vexp）、吸氣潮氣量（inspiratory tidal volume，Vins）。（2）比較兩組患者用藥6、12、18、24 h CPOT評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分。CPOT評分范圍為0～8分，得分越高表明患者疼痛程度越嚴(yán)重[5]，見表2。Ramsay鎮(zhèn)靜評分范圍為1～6分，其中躁動不安為1分；清醒，安靜為2分；嗜睡，對指令反應(yīng)敏捷為3分；淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒為4分；入睡，對呼叫反應(yīng)遲鈍為5分；深睡，對呼叫無反應(yīng)為6分[6]。（3）記錄兩組患者術(shù)后蘇醒時(shí)間，包括拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間、呼吸恢復(fù)時(shí)間。

表2 重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具Table 2 Critical-care Pain Observation Tool

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 呼吸動力學(xué)指標(biāo) 用藥前及用藥2 h，兩組患者氣道阻力、Cdyn、Pmean、Ppeak、自主呼吸頻率、MV、Vexp及Vins比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥10 min，研究組患者氣道阻力、Pmean、Ppeak、自主呼吸頻率低于對照組，Cdyn、MV、Vexp及Vins高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者用藥前后呼吸動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of respiratory dynamics indexes between the two groups before and after medication

表3 兩組患者用藥前后呼吸動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of respiratory dynamics indexes between the two groups before and after medication

注：Cdyn=動態(tài)肺順應(yīng)性，Pmean=平均氣道壓，Ppeak=吸氣峰壓，MV=每分鐘通氣量，Vexp=呼氣潮氣量，Vins=吸氣潮氣量；1 cm H2O=0.098 kPa

組別 例數(shù)氣道阻力（cm H2O·L-1·s-1） Cdyn（ml/cm H2O） Pmean（cm H2O） Ppeak（cm H2O）用藥前 用藥10 min 用藥2 h 用藥前 用藥10 min 用藥2 h 用藥前 用藥10 min 用藥2 h 用藥前 用藥10 min 用藥2 h對照組 100 8.35±1.84 18.02±5.26 8.97±1.65 0.95±0.21 0.51±0.14 0.94±0.28 9.03±1.65 15.45±4.57 10.31±1.54 17.36±4.41 34.73±7.75 19.65±4.27研究組 100 8.41±1.75 15.52±4.35 8.95±1.87 0.95±0.25 0.75±0.17 0.96±0.25 9.43±2.21 13.52±3.77 10.15±1.82 18.03±3.25 28.42±5.82 20.31±5.63 t值 0.236 3.663 0.080 0 10.898 0.533 1.450 3.258 0.671 1.223 6.511 0.934 P值 0.813 ＜0.001 0.936 1.000 ＜0.001 0.595 0.149 0.001 0.503 0.223 ＜0.001 0.351組別自主呼吸頻率（次/min） MV（ml/kg） Vexp（ml/kg） Vins（ml/kg）用藥前 用藥10 min 用藥2 h 用藥前 用藥10 min 用藥2 h 用藥前 用藥10 min 用藥2 h 用藥前 用藥10 min 用藥2 h對照組 20.36±4.42 16.62±7.38 11.43±5.65 86.28±12.05 31.05±17.63 88.63±14.18 4.79±1.48 1.64±1.74 5.12±1.35 5.13±1.14 1.85±1.67 5.03±1.63研究組 21.26±5.37 11.31±4.28 10.36±6.72 87.85±12.06 78.57±9.43 89.63±12.28 5.13±1.42 3.82±1.26 4.76±1.41 5.38±2.16 4.05±1.87 5.04±1.26 t值 1.294 6.224 1.219 0.921 23.768 0.753 1.658 10.148 1.844 1.024 8.775 0.049 P值 0.197 ＜0.001 0.224 0.358 ＜0.001 0.595 0.099 ＜0.001 0.067 0.307 ＜0.001 0.961

2.2 CPOT評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分 用藥6、12、18、24 h，研究組患者CPOT評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者用藥后CPOT評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the CPOT score and Ramsay sedation score between the two groups after medication

表4 兩組患者用藥后CPOT評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the CPOT score and Ramsay sedation score between the two groups after medication

注：CPOT=重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具

Ramsay鎮(zhèn)靜評分用藥6 h 用藥12 h 用藥18 h 用藥24 h 用藥6 h 用藥12 h 用藥18 h 用藥24 h對照組 100 2.37±1.13 2.06±0.95 1.69±0.83 1.53±0.56 3.59±0.36 3.49±0.24 3.47±0.28 3.46±0.87研究組 100 2.01±0.96b 1.81±0.77 1.45±0.75 1.34±0.48 3.22±0.24 3.15±0.28 3.04±0.19 3.01±0.24 t值 2.428 2.044 2.145 2.576 8.552 9.219 12.708 4.986 P值 0.016 0.042 0.033 0.011 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 例數(shù) CPOT評分

2.3 術(shù)后蘇醒時(shí)間 兩組患者術(shù)后拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間及呼吸恢復(fù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者術(shù)后蘇醒時(shí)間比較（±s，min）Table 5 Comparison of the recovery time after operation between the two groups

表5 兩組患者術(shù)后蘇醒時(shí)間比較（±s，min）Table 5 Comparison of the recovery time after operation between the two groups

組別 例數(shù) 拔管時(shí)間 睜眼時(shí)間 呼吸恢復(fù)時(shí)間對照組 100 15.4±6.3 13.8±3.2 7.6±4.0研究組 100 15.4±5.8 13.5±4.3 8.1±3.2 t值 0.282 0.519 0.955 P值 0.778 0.604 0.341

3 討論

機(jī)械通氣是ICU危重癥患者的常用治療方式，但很多患者因?qū)χ車h(huán)境不滿意、基礎(chǔ)疾病等原因而容易發(fā)生譫妄、焦慮、躁動等不良情緒[7]；加上深靜脈穿刺、氣管插管、反復(fù)抽血等會增加患者疼痛感，故患者生理和心理應(yīng)激反應(yīng)較為嚴(yán)重，治療依從性較差，嚴(yán)重者甚至可誘發(fā)急性肺水腫、心功能衰竭等并發(fā)癥，進(jìn)而影響患者預(yù)后、提高死亡率[8]。因此，機(jī)械通氣期間應(yīng)對患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療，特別是使用微量泵以恒定速度、持續(xù)性靜脈給藥，從而減輕患者應(yīng)激反應(yīng)和疼痛感、提高患者對機(jī)械通氣的耐受性。但需要注意的是，選擇的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)起效快，停藥后恢復(fù)快，藥物殘留少，不易誘發(fā)呼吸抑制、嘔吐等不良反應(yīng)，且對血流動力學(xué)影響小[9]。

研究表明，針對機(jī)械通氣患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的主要目的是讓患者在治療過程中處于自然睡眠狀態(tài)，能完成指令、能喚醒，能更好地進(jìn)行神經(jīng)功能評估和病情觀察[10]。阿片類受體按其激動后產(chǎn)生的效應(yīng)分為μ、κ、δ 3種受體，激動μ受體可產(chǎn)生脊髓以上水平的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及抑制呼吸作用；激動κ受體可產(chǎn)生脊髓水平的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效應(yīng)，也可在一定程度上抑制呼吸功能。瑞芬太尼屬于合成的阿片μ受體激動劑，具有無蓄積、見效快、代謝快、作用時(shí)間短、蘇醒快等優(yōu)點(diǎn)，盡管部分患者有呼吸暫停狀況，但該藥物本身降解速度快、二氧化碳蓄積量低，故患者可在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)自主呼吸，不會發(fā)生低氧血癥[11]。

本研究結(jié)果顯示，用藥6、12、18、24 h，研究組患者CPOT評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分均低于對照組，表明瑞芬太尼聯(lián)合布托啡諾能有效提高機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，分析其原因主要如下：瑞芬太尼是短效、選擇性的阿片受體激動劑，能造成膜電位超極化，有效減少多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而阻止神經(jīng)傳遞，達(dá)到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果[12]，且其在組織和血液中能通過多種酯酶分解，所以消除快、藥物蓄積少[13]；布托啡諾屬于嗎啡喃的衍生物，也是阿片類受體激動-拮抗劑，對κ受體親和力較強(qiáng)，故患者能自然入睡，同時(shí)對μ受體具有拮抗作用，其鎮(zhèn)痛效果較哌替啶強(qiáng)30～40倍、較嗎啡強(qiáng)4～8倍[14]；瑞芬太尼與布托啡諾聯(lián)用能作用于更多的阿片受體，進(jìn)一步提高鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果[15]。

但需要注意的是，使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物治療過程中，可能會對患者呼吸動力學(xué)產(chǎn)生影響，誘發(fā)呼吸抑制。本研究結(jié)果顯示，用藥前及用藥2 h，兩組患者氣道阻力、Cdyn、Pmean、Ppeak、自主呼吸頻率、MV、Vexp及Vins比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；用藥10 min，研究組患者氣道阻力、Pmean、Ppeak、自主呼吸頻率低于對照組，Cdyn、MV、Vexp及Vins高于對照組，提示瑞芬太尼聯(lián)合布托啡諾對機(jī)械通氣患者呼吸動力學(xué)指標(biāo)的影響小。雖然布托啡諾對μ受體親和力較低，但其可作用于δ受體，可能會增加患者煩躁感；除鎮(zhèn)痛作用外，其還可以通過非中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制如改變心臟血管（神經(jīng)）的電阻和電容、支氣管運(yùn)動張力、胃腸道分泌、運(yùn)動肌活動及膀胱括約肌活動等而發(fā)揮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，包括減少呼吸系統(tǒng)自發(fā)性的呼吸、咳嗽、興奮嘔吐中樞、縮瞳、鎮(zhèn)靜等藥理作用[16]。布托啡諾對阿片受體具有激動和拮抗雙重作用，可拮抗多種μ受體介導(dǎo)活性；而瑞芬太尼對μ受體親和力較高，能對腦干呼吸中樞產(chǎn)生激動作用，讓μ2受體出現(xiàn)劑量依賴性呼吸抑制，降低呼吸中樞對二氧化碳的反應(yīng)，抑制腦橋呼吸調(diào)節(jié)中樞發(fā)揮呼吸抑制效應(yīng)，進(jìn)而降低呼吸頻率。布托啡諾和瑞芬太尼聯(lián)用可減少患者的呼吸動力學(xué)波動[17]，調(diào)節(jié)中樞對二氧化碳的反應(yīng)，進(jìn)而解除腦橋呼吸調(diào)節(jié)中樞的抑制作用，減輕瑞芬太尼引起的呼吸抑制作用[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間及呼吸恢復(fù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞芬太尼具有較高的安全性，但長時(shí)間使用可激活機(jī)體促傷害機(jī)制，從而降低患者痛閾[19]，故患者脫機(jī)拔管前可能出現(xiàn)痛覺過敏。張賀銘等[20]研究結(jié)果顯示，布托啡諾復(fù)合瑞芬太尼對纖維支氣管鏡麻醉術(shù)后患者鎮(zhèn)痛效果確切，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，證實(shí)了布托啡諾、瑞芬太尼聯(lián)合鎮(zhèn)痛的可行性。

綜上所述，瑞芬太尼聯(lián)合布托啡諾能有效提高機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，對呼吸動力學(xué)指標(biāo)的影響小，且未延長患者術(shù)后蘇醒時(shí)間。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，所得結(jié)論仍有待多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：嚴(yán)首春進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；郭俊進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。