預(yù)防性應(yīng)用左西孟旦對(duì)左心室功能障礙患者非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后早期心肌功能的影響

王保申，史堅(jiān)，張靜波，駱靜武，傅群峰，高叢

非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）是目前臨床治療嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的主要手術(shù)方式[1]，患者較易出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷，嚴(yán)重者預(yù)后不良，且其是低心排血量綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的主要危險(xiǎn)因素[2]。因此，降低OPCABG后早期患者心肌缺血再灌注損傷有利于改善心功能并減少心臟術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[3]。左西孟旦是一種鈣增敏劑，可與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合而增強(qiáng)肌絲對(duì)鈣的反應(yīng)性，延長(zhǎng)肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白重疊的持續(xù)時(shí)間，可在增加心肌收縮力的同時(shí)不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和心肌耗氧量[4-5]。左西孟旦的活性蛋白結(jié)合代謝物OR-1855或OR-1896具有良好的正性肌力作用，可通過(guò)抑制白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、細(xì)胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1）和E選擇素表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，從而阻斷上述因素引起的直接或間接心肌損傷[6-7]。其次，左西孟旦可通過(guò)改善氧化平衡而起到心肌保護(hù)作用[7-8]?，F(xiàn)已有研究證實(shí)左西孟旦對(duì)改善心臟術(shù)后患者低心排血量具有良好作用[9]，但預(yù)防性應(yīng)用左西孟旦對(duì)心臟術(shù)后早期患者是否具有一定的支持作用尚無(wú)定論?；诖耍狙芯恐荚谔接戭A(yù)防性應(yīng)用左西孟旦對(duì)左心室功能障礙患者OPCABG后早期心肌功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取保定市第一中心醫(yī)院2019年6月至2021年6月收治的行OPCABG的左心室功能障礙患者48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；術(shù)前運(yùn)動(dòng)-靜息門(mén)控心肌斷層顯像顯示左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腹膜透析或血液透析治療史者；（2）惡性腫瘤者；（3）拒絕參與本研究者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組16例和試驗(yàn)組32例。兩組患者年齡、男性占比、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率及有手術(shù)史、吸煙史者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（批號(hào)：[2019]005），患者及家屬對(duì)本研究知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 患者在行OPCABG前，對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)治療，即予以口服強(qiáng)心、利尿劑治療。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于OPCABG前24 h靜脈滴注左西孟旦注射液（山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100043）0.1 μg·kg-1·min-1，于24 h內(nèi)完成，劑量≥0.05 μg·kg-1·min-1，可根據(jù)血壓調(diào)整劑量，如針對(duì)收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＜80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并伴有頭暈、乏力、視物模糊、心率（heart rate，HR）＞140次/min且至少持續(xù)10 min或心率較基線值增加＞25次/min中的1項(xiàng)及以上癥狀者可減量至 0.05 μg·kg-1·min-1，若仍不能耐受，則停藥[10]。

患者均進(jìn)行OPCABG，術(shù)中采用氣管插管全身麻醉，而后行左乳內(nèi)動(dòng)脈吻合于左前降支，其他血管病變則采用大隱靜脈Y型吻合或序貫吻合，盡量按前降支系統(tǒng)(中間支或?qū)侵?、回旋支系統(tǒng)(鈍緣支)、右冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)(后降支或左心室后支)的順序由近至遠(yuǎn)進(jìn)行吻合，針對(duì)遠(yuǎn)端吻合口盡量選擇在條件好、血流量大的靶血管上，吻合口需盡量避開(kāi)條件差的靶血管。所有遠(yuǎn)端吻合采用7-0 Prolene單根線縫合技術(shù)，吻合時(shí)局部使用0.9%氯化鈉溶液沖洗以暴露吻合口，其中側(cè)側(cè)吻合采用菱形吻合(移植血管的長(zhǎng)軸垂直于冠狀動(dòng)脈切口)，端側(cè)吻合則與靶血管長(zhǎng)軸平行。術(shù)后，患者均予以抗感染等常規(guī)處理。

1.3 觀察指標(biāo) （1）收集并比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后48 h生命體征〔體溫（temperature，T）、HR、SBP、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）〕、左心功能（LVEF）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔乳酸（lactic acid，Lac）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、中性粒細(xì)胞百分比（percentage of neutrophils，NEUT%）〕。（2）收集并比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后1、6、12、48 h心肌功能指標(biāo)，包括高敏肌鈣蛋白I（high sensitivity troponin I，hs-TNI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）。（3）記錄并比較兩組患者手術(shù)及預(yù)后情況，包括機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后1周LVEF、術(shù)后并發(fā)癥〔急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、心房顫動(dòng)、LCOS〕及7 d全因死亡率，其中AKI的診斷參考KDIGO標(biāo)準(zhǔn)[11]：48 h內(nèi)Scr水平≥0.3 μmol/L或是基礎(chǔ)值（術(shù)前1周Scr水平）的1.5倍以上。LCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：SBP下降程度是術(shù)前基礎(chǔ)值的20%以上，且持續(xù)2 h或以上；每小時(shí)尿量＜0.5 ml/kg，且持續(xù)2 h或以上；中心靜脈壓＞1.73 kPa，且持續(xù)2 h或以上；中心體溫與體表體溫差＞5 ℃，且持續(xù)2 h或以上，表現(xiàn)為四肢發(fā)涼；心臟指數(shù)＜2.5 ml/m2。出現(xiàn)上述2項(xiàng)及以上情況即可診斷為L(zhǎng)COS[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生命體征、左心功能及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者術(shù)前T、HR、SBP、DBP、LVEF、Lac、Scr、BUN、WBC、HGB、NEUT%及術(shù)后48 h T、HR、SBP、DBP、LVEF、Lac、Scr、BUN、HGB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者術(shù)后48 h WBC、NEUT%低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后48 h生命體征、左心功能及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of vital signs and left ventricular function，indexes of laboratory examination between the two groups before operation and 48 hours after operation

2.2 心肌功能指標(biāo) 試驗(yàn)組患者術(shù)后1、6 h hs-TnI、CKMB、BNP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者術(shù)前及術(shù)后12、48 h hs-TnI、CK-MB、BNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組患者術(shù)后1、6、12、48 h hs-TnI、CK-MB、BNP水平分別高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者術(shù)后6、12、48 h hs-TnI水平，術(shù)后1、6、12、48 h CK-MB水平，術(shù)后12、48 h BNP水平分別高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組患者術(shù)后6 h hs-TnI、CK-MB水平分別高于本組術(shù)后1 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者術(shù)后6、12 h hs-TnI水平，術(shù)后6 h CK-MB水平，術(shù)后12、48 h BNP水平分別高于本組術(shù)后1 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組患者術(shù)后48 h CK-MB水平低于本組術(shù)后6 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者術(shù)后48 h hs-TnI水平，術(shù)后12、48 h CK-MB水平分別低于本組術(shù)后6 h，術(shù)后12、48 h BNP水平分別高于本組術(shù)后6 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間段心肌功能指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of myocardial function indexes before operation and at different time points after operation between the two groups

2.3 手術(shù)及預(yù)后情況 試驗(yàn)組患者LCOS發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后1周LVEF及AKI發(fā)生率、心房顫動(dòng)發(fā)生率、7 d全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者手術(shù)及預(yù)后情況比較Table 4 Comparison of condition of operation and prognosis between the two groups

3 討論

研究表明，與其他正性肌力藥物相比，對(duì)低LVEF的患者輸注左西孟旦可更好地維持機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[10，13]，而確定心臟外科手術(shù)患者左西孟旦的輸注時(shí)間至關(guān)重要。左西孟旦可明顯改善左心室心搏作功指數(shù)（left ventricular stroke work index，LVSWI），降低全身血管阻力指數(shù)（systemic vascular resistance index，SVRI）[14]。左西孟旦可導(dǎo)致 SVRI降低，因此負(fù)荷劑量應(yīng)用左西孟旦即可能會(huì)引發(fā)低血壓，且手術(shù)過(guò)程中應(yīng)用的麻醉劑也可誘導(dǎo)外周血管擴(kuò)張，可進(jìn)一步增加低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故有學(xué)者建議針對(duì)失代償性心力衰竭患者不給予左西孟旦負(fù)荷劑量[15-16]。而本研究試驗(yàn)組患者術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用左西孟旦時(shí)并未按照說(shuō)明書(shū)給予負(fù)荷劑量，而是根據(jù)血壓進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者術(shù)中并未出現(xiàn)低血壓，證明患者對(duì)本研究的給藥方案耐受性良好。

心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、CK-MB是調(diào)節(jié)橫紋肌收縮的重要蛋白，其評(píng)估心肌細(xì)胞損傷的靈敏度和特異度均較高[17-18]。研究表明，體外循環(huán)期間機(jī)體cTnI水平與心肌組織pH值呈負(fù)相關(guān)，且與患者預(yù)后密切相關(guān)[19-20]。心肌組織pH值可準(zhǔn)確反映心肌缺血程度[21]，因此，術(shù)后cTnI水平可反映術(shù)中心肌缺血情況。既往研究表明，術(shù)前、術(shù)后BNP水平對(duì)心臟手術(shù)患者預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[22-24]，即術(shù)前高BNP水平是術(shù)后肌力支持、ICU住院時(shí)間和住院死亡率的預(yù)測(cè)因子，而術(shù)后BNP水平升高與患者1年死亡率相關(guān)[25]。BNP水平升高是低LVEF患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子[26]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者術(shù)后1、6、12、48 h hs-TnI、CK-MB、BNP水平分別高于本組術(shù)前；試驗(yàn)組患者術(shù)后6、12、48 h hs-TnI水平，術(shù)后1、6、12、48 h CK-MB水平，術(shù)后12、48 h BNP水平分別高于本組術(shù)前；提示心肌損傷主要發(fā)生于OPCABG后早期，分析OPCABG后患者h(yuǎn)s-TnI水平升高可能與心肌保護(hù)不足、手術(shù)牽拉損傷及再灌注損傷有關(guān)[25]，即術(shù)中心肌損傷越嚴(yán)重，hs-TnI水平越高。研究結(jié)果表明，成年心臟手術(shù)患者術(shù)后cTnI釋放水平與中短期全因死亡率存在相關(guān)性[26-27]。另有研究表明，血清cTnI、CK-MB水平與心肌受損程度呈正相關(guān)，且與左心室功能障礙密切相關(guān)[28]。因此，術(shù)后常規(guī)心肌酶的測(cè)定有助于評(píng)估機(jī)體心肌受損程度，進(jìn)而可為下一步治療方案的制定提供參考。本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患者術(shù)后1、6 h hs-TnI、CK-MB、BNP水平低于對(duì)照組，表明術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用左西孟旦可有效減輕左心室功能障礙患者術(shù)后早期心肌損傷，提示左西孟旦具有一定的心肌保護(hù)作用。此外，兩組患者術(shù)后12、48 h hs-TnI、CKMB、BNP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與手術(shù)所致心肌水腫處于消退狀態(tài)有關(guān)，但具體原因還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

既往研究表明，左西孟旦可通過(guò)降低IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM-1及E選擇素的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用[6]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者術(shù)后48 h WBC、NEUT%低于對(duì)照組，提示術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用左西孟旦可有效減輕左心室功能障礙患者術(shù)后炎性反應(yīng)。此外，試驗(yàn)組患者LCOS發(fā)生率低于對(duì)照組，分析原因?yàn)樾g(shù)前預(yù)防性應(yīng)用左西孟旦可有效改善心肌收縮能力，降低肺動(dòng)脈壓，使心臟柔軟，易于手術(shù)操作，進(jìn)而可降低LCOS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)高危心臟病患者進(jìn)行旁路移植術(shù)的研究證實(shí)，麻醉誘導(dǎo)后輸注左西孟旦有助于降低TnI水平并改善血流動(dòng)力學(xué)[29]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，與未應(yīng)用左西孟旦的主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)（intra-aortic balloon pump，IABP）患者相比，應(yīng)用左西孟旦的患者ICU住院時(shí)間較短，且機(jī)械循環(huán)支持率較低[29]。但本研究結(jié)果顯示，兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后1周LVEF及AKI發(fā)生率、心房顫動(dòng)發(fā)生率、7 d全因死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與OPCABG的手術(shù)部位、支架植入數(shù)目及吻合時(shí)間有關(guān)。

綜上所述，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用左西孟旦可有效減輕左心室功能障礙患者OPCABG后早期心肌損傷及炎性反應(yīng)，且可降低LCOS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為單中心的病例對(duì)照研究，納入樣本量較少，且未監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，今后還需擴(kuò)大樣本量、完善觀察指標(biāo)、納入LVEF為20%～30%的人群進(jìn)一步研究證實(shí)本結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王保申、史堅(jiān)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，修訂論文；王保申、張靜波進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；駱靜武、傅群峰、高叢進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；史堅(jiān)進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；王保申撰寫(xiě)論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。